ナイジェリアにおける脂質低下薬アトルバスタチンによる結核の治療（肺結核におけるアトルバスタチン） (ATORTUB)

はじめに 結核は、感染症によるほとんどの死亡の原因となる慢性疾患であり、世界で推定 1000 万の症例と 200 万人近くの死亡があります。 1 結核の治療法が利用できるようになったにもかかわらず、この病気の惨劇は、特に発展途上国では衰えていません。 この病気は、胞子を形成しない細胞内生物である結核菌と呼ばれる細菌によって引き起こされます。 結核には 2 つの形態があります。一次感染と二次感染。 一次感染はほとんどの場合気付かれず、通常は非特異的な症状に関連していますが、二次感染は通常、さまざまな臓器、特に肺の深刻な症状と徴候に関連しています。 大多数の人は一次感染を克服しますが、結核菌はマクロファージで休眠している可能性があります.2 二次感染は、内因性の再活性化または外因性の再感染の結果として発生します。 肺結核は、症例の 85% 以上を占めています。

MTB は、さまざまな免疫防御システムを回避することによって、人間に感染し、生き残ります.3 この生物は、その細胞壁のために、また毒性因子の合成のための炭素源として、豊富な量の脂質とコレステロールを蓄積して利用します。 4 結核菌はまた、マクロファージに入り、食作用を阻害し、食細胞の成長と発達を阻害するためのビヒクルとしてコレステロールを利用します.5 これらは、食細胞の加水分解および抗菌特性と活性を大きく損ないます.5,6 現在の治療法は、病気そのものと同じくらい古いものです。持続時間が長いため、コンプライアンスが不十分です。 これは、頻繁な再発および耐性型の疾患の出現に寄与します。 結核の 1 つのエピソードと別のエピソードの間の平均間隔は、治療完了後 6 ～ 18 か月です。 臨床的治癒にもかかわらず、患者の約半数は恒久的な肺損傷を負っています。 ナイジェリアでは、結核は慢性閉塞性肺疾患、肺線維症/肺瘢痕およびその他の疾患の主要な危険因子です。 この水頭症に取り組むには、新しく革新的な治療薬が必要であることは明らかです。 これらの課題に対処するために、脂質低下剤であるアトルバスタチンが転用されています。

スタチンの使用は、他の生物よりも感染症、特に結核で実証されています.7 in vitro 研究では、スタチンが結核菌に対する宿主の応答を強化し、結核菌抗原によって誘導される T 細胞の活性化を阻害できることが実証されています.8,9 別の研究では、シンバスタチンにさらされ、結核菌に感染したマウス骨髄由来マクロファージは、細胞生存率に悪影響を与えることなく、マイコバクテリアの増殖の有意な減少を示しました.10 スタチンと抗結核薬による動物モデルでの結核の治療では、抗結核薬とシンバスタチンによる治療は、抗結核薬のみによる治療と比較して、再発の割合が 50% 減少することが示されました.11 まとめると、動物モデルでのこれらすべての研究は、第一選択の抗結核薬と併用した場合、スタチンが抗結核効果を持ち、細菌負荷を軽減し、治療期間を短縮し、再発率を低下させることを示しています.

結核におけるスタチンの役割に関する臨床的証拠のほとんどは、アジア大陸からのレトロスペクティブおよびネストされたケースコントロール研究からのものでした.12,13 台湾のある研究では、スタチンで治療された 65 歳以上の糖尿病患者は活動性結核を発症するリスクが低く、リスクは 0.76 (95% CI、0.60-0.97) でした。 12 スタチンの慢性使用 (90 日以上) は、最も低いリスクと関連していた (RR 0.62; 95% CI 0.53-0.72) 別の研究で示されているように.13 これらの研究のデザインの範囲内で、ヒトの結核におけるスタチンの積極的かつ保護的な役割が実証され、さらなる研究の基礎が提供されました。 この提案は、結核を治療するためにスタチンを転用するための、適切に設計された研究で確固たる証拠を提供しようとしています。

これが成功すれば、研究者は患者の健康と福祉が大幅に改善されると予想しています。 スタチンは抗レトロウイルス薬と安全に併用投与できるため、HIV/結核の重複感染患者を含め、患者は効果的で安全なレジメンで治療を受けることができ、副作用が最小限に抑えられます。 さらに、研究者らは、結核菌に対する再発率、持続性、および耐性の低下を予測しています。 現在、患者はまだ治療後の機能を制限する非感染性合併症を経験しています。 研究者は、この治療がこれを軽減し、患者と生存者の生活の質の改善につながると予想しています. 病気の直接的および間接的なコストは、発展途上国の医療システムやその他の経済的可能性を刷新するために再利用できます。 これが成功すれば、世界保健機関と結核撲滅の持続可能な開発目標の達成に向けた重要な進歩が加速されるでしょう。 全体として、研究者は、結核が想像を絶するような想像を絶する停滞を引き起こしている発展途上国の人々や国々の社会経済生活に大きな好転が見られると予想しています。

1.3 研究デザイン

実験計画/研究計画 研究者らは、合併症のない塗抹陽性の薬剤感受性肺結核の被験者におけるアトルバスタチンの安全性、忍容性、薬物動態 (PK)、および有効性を評価するために、フェーズ IIA/IIB 無作為化非盲検試験を提案しています。 図 I を参照してください。

活動性結核を有する同意済みで適格な患者が募集され、無作為に 30/40mg のアトルバスタチンと標準抗結核薬を 2 か月間投与するか、標準抗結核薬のみを 2 か月間投与します。 無作為化は Zelen ルール 14 に基づいており、事前に定義された 1:1 の割り当て比率に従います。

第IIA相では、アトルバスタチンと標準的な抗結核薬を組み合わせた40人の患者の安全性と早期殺菌効果を決定しようとします。 フェーズ IIB では、合計 150 人の患者で 2 か月後に、標準的な抗結核薬単独と比較した、標準的な抗結核薬と組み合わせたアトルバスタチンの安全性と喀痰培養の変換を決定しようとします。 図 I.

患者は監督下での薬物投与のために入院し、特にフェーズIIAでバイタルサインと副作用AEについて毎日評価されます。 検証済みの高速液体クロマトグラフィーを使用した血漿アトルバスタチン濃度の半集中プロファイリングは、1日目の最初の投与後から14日目の最後の投与まで行われます。 両方のコホートで、薬物摂取前の 2 晩、1 日目から 4 日目までは毎日、14 日目までは隔日で 16 時間、一晩中喀痰を採取します。 コロニー形成ユニットが完了するまで、サンプルは輸送され、冷蔵されます。 全血球計算、凝固研究、血清化学、脂質プロファイル、クレアチニンホスホキナーゼ、尿検査、および 12 誘導心電図 (ECG) は、薬物摂取前および 2 週間中および 2 週間後に定期的に実施されます。 このフェーズで募集された患者は、割り当てられた研究アームで継続し、フェーズ IIB に参加します。

中間分析は、安全性プロファイル、副作用の発生率と数、殺菌活性、および2つのグループのアトルバスタチンの血清レベルの予備報告に特に重点を置いて、2週間の終わりに2つのグループで行われます。

第IIB相では、患者は前述のように2つのグループのいずれかに無作為に割り付けられ、綿密に監視されます。 喀痰は、塗抹標本/GenXpertのために4、6、および8週間で収集されます。 8週間の終わりに、さらにMTB培養のために一晩痰を採取します。 この期間中、参加者のAEの数と種類も記録されます。 最後に、患者は研究から退院し、標準的な抗結核化学療法を継続して完了します。 汗結核検査の性能を判断するために、患者を前向きに登録し、検査の結果を喀痰/GenXpert の結果と比較します。

すべての調査は、Ile Ife の OAU/OUATHC の研究所で行われます。 CFU/培養変換を含む微生物学的評価は、マイコバクテリア研究所、OAU/OAUTHC、Ile Ife で行われます。 薬物アッセイは協力センターで行われます。バーミンガム ハートランズ病院/バーミンガム大学、英国

患者は研究への登録を強制されることはありませんが、完全な書面によるインフォームドコンセントの後、登録が許可されます。 ただし、すべての診療所および研究の予定に出席することが奨励されます。 ただし、研究プロトコル、特に評価が必要な期間を確実に遵守するために、評価期間中の交通費が提供されます。 入院の最初の 2 週間は、食事代を含むすべての料金が研究によって負担されます。

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2.0 研究の目的 B. 具体的な目的、期待される測定可能な結果および成果物。

1.1. 具体的な目的:

1. 抗結核薬と組み合わせたアトルバスタチンの安全性プロファイルを決定する
2. 結核患者の治療におけるアトルバスタチンの有効性を決定します。つまり、アトルバスタチンに早期の殺菌活性があり、喀痰培養の変換に影響があるかどうか
3. 活動性結核患者における抗結核薬と組み合わせたアトルバスタチンの薬力学および薬物動態を決定する

1.2.一次結果の測定:

1. 以下によって測定される、標準的な抗結核化学療法と組み合わせたアトルバスタチン治療の有効性:

   1. 2 か月の時点で培養が陰性の患者の数によって測定される 2 か月の喀痰の変換
   2. 喀痰塗抹顕微鏡検査/GenXpertを使用した最初の喀痰陰性結果までの時間間隔によって測定される喀痰変換までの時間[時間枠: 最大2か月
   3. 標準的な抗結核化学療法と組み合わせたアトルバスタチン治療に関連する早期殺菌活性/全体的な反応率。 [時間枠: 最大 2 週間] 固体培地上の喀痰中の結核菌の log10 コロニー形成単位の 1 日あたりの変化率として測定 [時間枠: 最大 2 週間]
2. 標準的な抗結核化学療法と組み合わせたアトルバスタチン治療に関連する治療に伴う有害事象の発生率。 [期間: 最大 2 か月] AE の発生率は、臨床検査 (血清化学、血液学、尿検査、および凝固)、身体検査、バイタルサイン、および心電図における異常の発生率によって測定されます。

1.3。 副次評価項目 :

1. 標準的な抗結核化学療法と組み合わせたアトルバスタチンの血漿中濃度 薬物動態による測定：アトルバスタチンの最大血漿濃度（Cmax）
2. 0 ～ 2 日目および 7 ～ 14 日目の CFU の変化によって測定される初期の殺菌活性

1.4。 探索的結果測定:

1. 結核の検出における発汗結核検査の診断的有用性。 これは、感度、特異度、PPV、および一致度によって測定されます。