Behandlung von Tuberkulose mit dem lipidsenkenden Medikament Atorvastatin in Nigeria (ATORvastatin bei Lungentuberkulose) (ATORTUB)

EINFÜHRUNG Tuberkulose ist eine chronische Krankheit, die für die meisten Todesfälle durch Infektionskrankheiten mit geschätzten 10 Millionen Fällen und fast 2 Millionen Todesfällen weltweit verantwortlich ist. 1 Trotz der Verfügbarkeit von Therapien für TB hat die Geißel der Krankheit nicht nachgelassen, insbesondere in den Entwicklungsländern. Die Krankheit wird durch ein Bakterium namens Mycobacterium tuberculosis verursacht, ein intrazellulärer Organismus, der keine Sporen bildet. TB existiert in zwei Formen; Primär- und Sekundärinfektion. Während Primärinfektionen meistens unbemerkt bleiben und meist mit unspezifischen Symptomen einhergehen, sind Sekundärinfektionen meist mit tiefgreifenden Symptomen und Anzeichen in verschiedenen Organen, insbesondere in der Lunge, verbunden. Die Mehrheit der Personen übersteht die Primärinfektion, aber die Tuberkelbazillen können in den Makrophagen schlummern.2 Eine Sekundärinfektion tritt entweder als Ergebnis einer endogenen Reaktivierung oder einer exogenen Reinfektion auf. Lungentuberkulose ist für mehr als 85 % der Fälle verantwortlich.

MTB infizieren und überleben Menschen, indem sie die verschiedenen Immunabwehrsysteme umgehen.3 Der Organismus sammelt und verwendet eine reichliche Menge an Lipiden und Cholesterin für seine Zellwand und als Kohlenstoffquelle für die Synthese von Virulenzfaktoren. 4 Mycobacterium tuberculosis verwendet auch Cholesterin als Vehikel, um in Makrophagen einzudringen, die Phagozytose zu hemmen und das Wachstum und die Entwicklung von Phagozyten zu hemmen.5 Diese beeinträchtigen die hydrolytischen und antimikrobiellen Eigenschaften und Aktivitäten von Phagozyten erheblich.5,6 Die aktuelle Therapie ist so alt wie die Krankheit selbst; ist von langer Dauer und daher mit einer schlechten Compliance verbunden. Dies trägt zu häufigen Rückfällen und dem Auftreten einer resistenten Form der Krankheit bei. Das durchschnittliche Intervall zwischen einer TB-Episode und einer anderen reicht von 6 bis 18 Monaten nach Abschluss der Therapie. Trotz klinischer Heilung hat etwa die Hälfte der Patienten bleibende Lungenschäden. In Nigeria ist TB ein Hauptrisikofaktor für chronisch obstruktive Lungenerkrankung, Lungenfibrose/-vernarbung und andere Krankheiten. Es ist klar, dass neue und innovative Therapeutika benötigt werden, um diese hydrierte Krankheit zu bekämpfen. Um diesen Herausforderungen zu begegnen, wird ein lipidsenkender Wirkstoff, Atorvastatin, umfunktioniert.

Die Verwendung von Statinen wurde bei Infektionskrankheiten und insbesondere bei Tuberkulose als bei anderen Organismen nachgewiesen.7 In-vitro-Studien haben gezeigt, dass Statine die Wirtsantwort gegen M. tuberculosis verstärken und die durch M. tuberculosis-Antigene induzierte Aktivierung von T-Zellen hemmen können.8,9 In einer anderen Studie zeigten aus dem Knochenmark der Maus stammende Makrophagen, die Simvastatin ausgesetzt und mit M. tuberculosis infiziert wurden, eine signifikante Verringerung des Mykobakterienwachstums, ohne nachteilige Auswirkungen auf die Lebensfähigkeit der Zellen.10 Die Behandlung von TB im Tiermodell mit Statinen und Anti-TB-Medikamenten zeigte, dass die Behandlung mit Anti-TB-Medikamenten plus Simvastatin den Prozentsatz der Schübe um 50 % reduzierte, verglichen mit der Behandlung nur mit Anti-TB-Medikamenten.11 Zusammengenommen weisen alle diese Studien im Tiermodell darauf hin, dass Statine eine Anti-TB-Wirkung haben, die Bazillenlast reduzieren, die Therapiedauer verkürzen und die Rückfallrate verringern, wenn sie mit Anti-TB-Medikamenten der ersten Wahl verwendet werden.

Die meisten klinischen Beweise zur Rolle von Statinen bei Tuberkulose stammten aus retrospektiven und verschachtelten Fall-Kontroll-Studien aus dem asiatischen Kontinent.12,13 In einer Studie in Taiwan hatten Diabetiker über 65, die mit Statinen behandelt wurden, ein geringeres Risiko, eine aktive Tuberkulose zu entwickeln, mit einem Risiko von 0,76 (95 % KI, 0,60–0,97). 12 Die chronische Anwendung von Statinen (mehr als 90 Tage) war mit dem geringsten Risiko verbunden (RR 0,62; 95 % KI 0,53-0,72) wie in einer anderen Studie gezeigt.13 Innerhalb der Grenzen des Designs dieser Studien wurde die positive und protektive Rolle von Statinen bei Tuberkulose beim Menschen nachgewiesen und bildete die Grundlage für weitere Studien. Dieser Vorschlag zielt darauf ab, in einer gut konzipierten Studie belastbare Beweise für die Wiederverwendung von Statinen zur Behandlung von TB zu liefern.

Gelingt dies, erwarten die Forscher eine deutliche Verbesserung der Gesundheit und des Wohlbefindens der Patienten. Die Patienten haben die Möglichkeit, mit einem wirksamen und sicheren Regime mit minimalen Nebenwirkungen behandelt zu werden, einschließlich Patienten mit HIV/TB-Koinfektion, da Statine sicher zusammen mit antiretroviralen Medikamenten verabreicht werden können. Darüber hinaus erwarten die Forscher eine Verringerung der Rückfallrate, Persistenz und Resistenz gegen Mycobacterium tuberculosis. Derzeit erleiden Patienten nach der Behandlung noch nicht-infektiöse Komplikationen, die ihre Funktionalität einschränken. Die Forscher gehen davon aus, dass diese Behandlung dem entgegenwirken und zu einer Verbesserung der Lebensqualität von Patienten und Überlebenden führen wird. Sowohl die direkten als auch die indirekten Kosten der Krankheit können umgeleitet werden, um das Gesundheitssystem und andere wirtschaftliche Potenziale der Entwicklungsländer zu verbessern. Sollte sich dies als erfolgreich erweisen, würde es einen beschleunigten und signifikanten Fortschritt geben, um die Ziele der Weltgesundheitsorganisation und der End-TB-Ziele für nachhaltige Entwicklung zu erreichen. Insgesamt erwarten die Ermittler eine große Wende im sozioökonomischen Leben der Menschen und Länder der Entwicklungsländer, in denen TB eine unvorstellbare und unvorstellbare Stagnation verursacht hat.

1.3 Studiendesign

Experimentelles Design/Forschungsplan Die Forscher schlagen eine randomisierte Open-Label-Studie der Phase IIA/IIB vor, um die Sicherheit, Verträglichkeit, Pharmakokinetik (PK) und Wirksamkeit von Atorvastatin bei Patienten mit unkomplizierter, im Abstrich positiver, arzneimittelempfindlicher Lungentuberkulose zu bewerten. Siehe Abbildung I.

Eingewilligte und geeignete Patienten mit aktiver Tuberkulose werden rekrutiert und randomisiert, um entweder 30/40 mg Atorvastatin mit Standard-Anti-TB-Medikamenten für 2 Monate oder die Standard-Anti-TB-Medikamente allein für 2 Monate zu erhalten. Die Randomisierung basiert auf der Zelen-Regel 14 und folgt einem vordefinierten Verteilungsverhältnis von 1:1

In Phase IIA soll die Sicherheit und frühe bakterizide Wirksamkeit von Atorvastatin in Kombination mit Standard-Anti-TB bei 40 Patienten bestimmt werden. In Phase IIB sollen die Sicherheit und die Sputumkulturkonvertierung von Atorvastatin in Kombination mit Standard-Anti-TB-Medikamenten im Vergleich zu Standard-Anti-TB-Medikamenten allein nach 2 Monaten bei insgesamt 150 Patienten bestimmt werden. Abbildung I.

Die Patienten werden zur überwachten Arzneimittelverabreichung ins Krankenhaus eingeliefert und täglich auf Vitalfunktionen und unerwünschte Nebenwirkungen untersucht, insbesondere in Phase IIA. Nach der ersten Dosis an Tag 1 bis zur letzten Dosis an Tag 14 wird eine halbintensive Profilerstellung der Atorvastatin-Plasmakonzentrationen mit einer validierten Hochleistungsflüssigkeitschromatographie durchgeführt. Sputum wird für 16 Stunden über Nacht für zwei Nächte vor der Arzneimitteleinnahme gesammelt, täglich von Tag 1 bis 4 und jeden zweiten Tag bis Tag 14 in beiden Kohorten. Die Proben werden transportiert und gekühlt, bis die koloniebildende Einheit fertig ist. Vollblutbild, Gerinnungsstudien, Serumchemie, Lipidprofil, Kreatininphosphokinase, Urinanalyse und 12-Kanal-Elektrokardiogramme (EKGs) werden vor der Einnahme des Arzneimittels und in regelmäßigen Abständen während und nach 2 Wochen durchgeführt. Patienten, die für diese Phase rekrutiert werden, bleiben im zugewiesenen Studienarm und treten der Phase IIB bei.

Am Ende der 2 Wochen wird in den beiden Gruppen eine Zwischenanalyse mit besonderem Schwerpunkt auf dem Sicherheitsprofil, der Häufigkeit und Anzahl von Nebenwirkungen, der bakteriziden Aktivität und einem vorläufigen Bericht über die Serumspiegel von Atorvastatin in zwei Gruppen durchgeführt.

Für die Phase IIB werden die Patienten wie zuvor angegeben in eine der beiden Gruppen randomisiert und engmaschig überwacht. Sputum wird nach 4, 6 und 8 Wochen für den Abstrich/GenXpert gesammelt. Am Ende der 8 Wochen wird zusätzlich über Nacht Sputum für die MTB-Kultur gesammelt. Während dieses Zeitraums werden auch Anzahl und Art der UEs bei den Teilnehmern notiert. Am Ende werden die Patienten aus der Studie entlassen, um den Verlauf der Standard-Anti-Tuberkulose-Chemotherapie fortzusetzen und abzuschließen. Um die Leistung des Schweiß-TB-Tests zu bestimmen, werden Patienten prospektiv aufgenommen und die Testergebnisse mit dem Sputum/GenXpert-Ergebnis verglichen.

Alle Untersuchungen werden in den Labors von OAU/OUATHC, Ile Ife, durchgeführt. Die mikrobiologische Bewertung einschließlich CFU/Kulturumwandlung erfolgt im Mycobacterial Laboratory, OAU/OAUTHC, Ile Ife. Drogentests werden im kooperierenden Zentrum durchgeführt; Birmingham Heartlands Hospital/Universität Birmingham, Vereinigtes Königreich

Die Patienten werden nicht gezwungen, sich an der Studie anzumelden, aber sie dürfen sich nach vollständiger schriftlicher und informierter Zustimmung anmelden. Sie werden jedoch ermutigt, an allen Klinik- und Forschungsterminen teilzunehmen. Um jedoch die Einhaltung des Forschungsprotokolls, insbesondere des für die Bewertung erforderlichen Zeitraums, sicherzustellen, werden ihnen für den Zeitraum der Bewertung Transportkosten zur Verfügung gestellt. Für die ersten 2 Wochen des Krankenhausaufenthalts werden alle Gebühren einschließlich der Fütterung von der Forschung getragen.

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2.0 STUDIENZIELE B. SPEZIFISCHE ZIELE, ERWARTETE MESSLICHE ERGEBNISSE UND LEISTUNGEN.

1.1.Spezifische Ziele:

1. Bestimmung des Sicherheitsprofils von Atorvastatin in Kombination mit Anti-TB-Medikamenten
2. Bestimmen Sie die Wirksamkeit von Atorvastatin bei der Behandlung von Patienten mit Tuberkulose, d. h. ob Atorvastatin eine frühe bakterizide Aktivität und Wirkung auf die Konversion der Sputumkultur hat
3. Bestimmung der Pharmakodynamik und Pharmakokinetik von Atorvastatin in Kombination mit Anti-TB-Medikamenten bei Patienten mit aktiver TB

1.2. Primäre Ergebnismaße:

1. Wirksamkeit der Behandlung mit Atorvastatin in Kombination mit einer Standard-Anti-TB-Chemotherapie, gemessen an:

   1. Sputumkonversion nach 2 Monaten, gemessen anhand der Anzahl der Patienten mit einer negativen Kultur nach 2 Monaten
   2. Zeit bis zur Sputumumwandlung, gemessen anhand des Zeitintervalls bis zum ersten negativen Sputum-Ergebnis mit Sputum-Abstrich-Mikroskopie/GenXpert [Zeitrahmen: bis zu 2 Monate
   3. Frühzeitige bakterizide Aktivität/Gesamtansprechrate im Zusammenhang mit einer Behandlung mit Atorvastatin in Kombination mit einer Standard-Anti-TB-Chemotherapie. [Zeitrahmen: bis zu 2 Wochen] Gemessen als tägliche Änderungsrate in log10 koloniebildenden Einheiten von M. Tuberculosis in Sputum auf festen Medien [Zeitrahmen: bis zu 2 Wochen]
2. Inzidenz behandlungsbedingter unerwünschter Ereignisse im Zusammenhang mit der Behandlung mit Atorvastatin in Kombination mit einer Standard-Anti-TB-Chemotherapie. [ Zeitrahmen: bis zu 2 Monate ] Die Inzidenz von UE wird anhand der Inzidenz von Anomalien in klinischen Labortests (Serumchemie, Hämatologie, Urinanalyse und Gerinnung), körperlichen Untersuchungen, Vitalfunktionen und Elektrokardiogrammen gemessen.

1.3. Sekundäre Ergebnismessung:

1. Plasmaspiegel von Atorvastatin in Kombination mit Standard-Anti-TB-Chemotherapie Bis zu 2 Monate Gemessen durch Pharmakokinetik: Maximale Plasmakonzentration (Cmax) von Atorvastatin
2. Frühe bakterizide Aktivität, gemessen durch Veränderung der CFU an den Tagen 0–2 und 7–14

1.4. Exploratives Ergebnismaß:

1. Diagnostischer Nutzen des Schweiß-TB-Tests beim Nachweis von Tuberkulose. Dies wird anhand von Sensitivität, Spezifität, PPV und Grad der Übereinstimmung gemessen.