Tuberculose behandelen met het lipidenverlagende medicijn atorvastatine in Nigeria (ATORvastatine bij longtuberculose) (ATORTUB)

INLEIDING Tuberculose is een chronische ziekte die verantwoordelijk is voor de meeste sterfgevallen als gevolg van infectieziekten, met naar schatting 10 miljoen gevallen en bijna 2 miljoen doden wereldwijd. 1 Ondanks de beschikbaarheid van therapieën voor tbc, is de plaag van de ziekte vooral in de ontwikkelingslanden niet afgenomen. De ziekte wordt veroorzaakt door een bacterie genaamd Mycobacterium tuberculosis, een niet-sporenvormend intracellulair organisme. Tbc bestaat in twee vormen; primaire en secundaire infectie. Hoewel primaire infectie meestal onopgemerkt blijft en meestal gepaard gaat met niet-specifieke symptomen, worden secundaire infecties meestal geassocieerd met ernstige symptomen en tekenen in verschillende organen, vooral in de longen. De meerderheid van de mensen overwint de primaire infectie, maar de tuberculosebacillen kunnen sluimerend in de macrofagen liggen.2 Secundaire infectie treedt op als gevolg van endogene reactivering of exogene herinfectie. Longtuberculose is verantwoordelijk voor meer dan 85% van de gevallen.

MTB infecteert en overleeft mensen door de verschillende immuunafweersystemen te omzeilen.3 Het organisme accumuleert en gebruikt een overvloedige hoeveelheid lipiden en cholesterol voor zijn celwand en als koolstofbron voor de synthese van virulentiefactoren. 4 Mycobacterium tuberculosis gebruikt ook cholesterol als vehikel om macrofagen binnen te gaan, fagocytose te remmen en groei en ontwikkeling van fagocyten te remmen.5 Deze tasten de hydrolytische en antimicrobiële eigenschappen en activiteiten van fagocyten aanzienlijk aan.5,6 De huidige therapie is zo oud als de ziekte zelf; is van lange duur, vandaar dat het wordt geassocieerd met slechte therapietrouw. Dit draagt ​​bij aan frequente recidieven en het ontstaan ​​van een resistente vorm van de ziekte. Het gemiddelde interval tussen een episode van tuberculose en een andere varieert van 6 tot 18 maanden na voltooiing van de therapie. Ondanks klinische genezing heeft ongeveer de helft van de patiënten blijvende longschade. In Nigeria is tbc een belangrijke risicofactor voor chronische obstructieve longziekte, longfibrose/littekens en andere ziekten. Het is duidelijk dat nieuwe en innovatieve therapeutische middelen nodig zijn om deze hydraheaded disease aan te pakken. Om deze uitdagingen het hoofd te bieden, wordt een lipidenverlagend middel, atorvastatine, hergebruikt.

Het gebruik van statines is aangetoond bij infectieziekten en vooral bij tuberculose dan bij andere organismen.7 In-vitro-onderzoeken hebben aangetoond dat statines de reactie van de gastheer tegen M. tuberculosis kunnen versterken en de activering van T-cellen geïnduceerd door M. tuberculosis-antigenen kunnen remmen.8,9 In een ander onderzoek vertoonden uit beenmerg afgeleide macrofagen van muizen die werden blootgesteld aan simvastatine en geïnfecteerd waren met M. tuberculosis, een significante vermindering van de mycobacteriële groei, zonder nadelige effecten op de levensvatbaarheid van de cellen.10 Behandeling van tbc in diermodel met statines en anti-tbc-medicijnen toonde aan dat behandeling met anti-tbc-medicijnen plus simvastatine het percentage recidieven met 50% verminderde in vergelijking met behandeling met alleen anti-tbc-medicijnen.11 Alles bij elkaar genomen, geven al deze onderzoeken in diermodellen aan dat statines een anti-tbc-effect hebben, de bacillaire belasting verminderen, de duur van de therapie verkorten en het terugvalpercentage verminderen bij gebruik met eerstelijns anti-tbc-medicijnen.

Het meeste klinische bewijs over de rol van statines bij tuberculose was afkomstig van retrospectieve en geneste case-controlstudies van het Aziatische continent.12,13 In één onderzoek in Taiwan hadden diabetespatiënten ouder dan 65 jaar die werden behandeld met statines een lager risico op het ontwikkelen van actieve tuberculose, met een risico van 0,76 (95% BI, 0,60-0,97). 12 Chronisch gebruik van statines (langer dan 90 dagen) was geassocieerd met het laagste risico (RR 0,62; 95% CI 0,53-0,72) zoals blijkt uit een andere studie.13 Binnen de grenzen van de opzet van deze studies werd de positieve en beschermende rol van statines bij tbc bij mensen aangetoond en dit heeft de basis gelegd voor verdere studies. Dit voorstel probeert in een goed opgezette studie robuust bewijs te leveren voor het hergebruik van statines voor de behandeling van tuberculose.

Als dit lukt, verwachten de onderzoekers een aanzienlijke verbetering van de gezondheid en het welzijn van patiënten. Patiënten zullen de mogelijkheid hebben om behandeld te worden met een effectief en veilig regime met minimale bijwerkingen, inclusief patiënten met een gelijktijdige infectie met hiv/tbc, aangezien statines veilig samen met antiretrovirale geneesmiddelen kunnen worden toegediend. Bovendien verwachten de onderzoekers een vermindering van het aantal terugvallen, de persistentie en de resistentie tegen Mycobacterium tuberculosis. Momenteel ervaren patiënten na de behandeling nog steeds niet-infectieuze complicaties die hun functionaliteit beperken. De onderzoekers verwachten dat deze behandeling dit zal verminderen en zal leiden tot een verbetering van de kwaliteit van leven van patiënten en overlevenden. Zowel directe als indirecte kosten van de ziekte kunnen worden omgeleid om het gezondheidssysteem en andere economische mogelijkheden van de ontwikkelingslanden te vernieuwen. Als dit succesvol blijkt, zou er een versnelde en aanzienlijke vooruitgang zijn bij het bereiken van de doelstellingen van de Wereldgezondheidsorganisatie en een einde aan tbc. Over het algemeen verwachten de onderzoekers een grote ommekeer in het sociaal-economische leven van mensen en landen in de ontwikkelingslanden waar tbc een ongewenste en onvoorstelbare stagnatie heeft veroorzaakt.

1.3 Studieontwerp

Experimentele opzet/Onderzoeksplan De onderzoekers stellen een Fase IIA/IIB gerandomiseerde open-label studie voor om de veiligheid, verdraagbaarheid, farmacokinetiek (PK) en werkzaamheid van atorvastatine te evalueren bij proefpersonen met ongecompliceerde, uitstrijk-positieve, geneesmiddelgevoelige longtuberculose. Zie figuur I.

Toegestane en in aanmerking komende patiënten met actieve tuberculose zullen worden geworven en gerandomiseerd om ofwel 30/40 mg atorvastatine met standaard anti-tbc-geneesmiddelen gedurende 2 maanden of alleen de standaard anti-tbc-medicijnen gedurende 2 maanden te krijgen. Randomisatie is gebaseerd op Zelen-regel 14 en volgt een vooraf gedefinieerde toewijzingsverhouding van 1:1

Fase IIA zal trachten de veiligheid en vroege bacteriedodende werkzaamheid van atorvastatine in combinatie met standaard anti-TB bij 40 patiënten te bepalen. Fase IIB zal na 2 maanden bij in totaal 150 patiënten de veiligheid en de sputumkweekconversie van atorvastatine in combinatie met standaard antitbc-medicijnen in vergelijking met alleen standaard antitbc-geneesmiddelen bepalen. Figuur I.

Patiënten worden in het ziekenhuis opgenomen voor medicijntoediening onder toezicht en worden dagelijks beoordeeld op vitale functies en bijwerkingen, vooral in fase IIA. Semi-intensieve profilering van plasmaconcentraties van atorvastatine met een gevalideerde hogedrukvloeistofchromatografie zal worden uitgevoerd na de eerste dosis op dag 1 tot en met de laatste dosis op dag 14. Sputum wordt gedurende 16 uur 's nachts verzameld gedurende twee nachten vóór de inname van het geneesmiddel, dagelijks van dag 1 tot 4, en elke andere dag tot dag 14 in beide cohorten. Monsters worden vervoerd en gekoeld totdat de kolonievormende eenheid klaar is. Volledig bloedbeeld, stollingsonderzoeken, serumchemie, lipidenprofiel, creatininefosfokinase, urineonderzoek en 12-afleidingen elektrocardiogrammen (ECG's) zullen worden uitgevoerd voorafgaand aan de inname van het geneesmiddel en met regelmatige tussenpozen gedurende en na 2 weken. Patiënten die voor deze fase worden aangeworven, gaan door in de toegewezen onderzoeksarm en sluiten zich aan bij fase IIB.

Tussentijdse analyse zal worden uitgevoerd in de twee groepen aan het einde van de 2 weken met bijzondere nadruk op veiligheidsprofiel, incidentie en aantal bijwerkingen, bacteriedodende activiteit en een voorlopig rapport van serumspiegels van atorvastatine in twee groepen.

Voor de fase IIB zullen patiënten, zoals eerder vermeld, gerandomiseerd worden in een van de twee groepen en nauwlettend gevolgd worden. Sputum wordt na 4, 6 en 8 weken afgenomen voor uitstrijkje/GenXpert. Aan het einde van 8 weken wordt bovendien 's nachts sputum verzameld voor MTB-cultuur. Gedurende deze periode worden ook het aantal en de soorten AE's bij de deelnemers genoteerd. Aan het einde zullen patiënten uit het onderzoek worden ontslagen om de standaard chemotherapie tegen tuberculose voort te zetten en te voltooien. Om de prestaties van de Sweat TB-test te bepalen, worden patiënten prospectief ingeschreven en worden de resultaten van de test vergeleken met het sputum/GenXpert-resultaat.

Alle onderzoeken worden uitgevoerd in laboratoria van OAU/OUATHC, Ile Ife. Microbiologische beoordeling inclusief CFU/kweekconversie zal worden uitgevoerd in het Mycobacterial Laboratory, OAU/OAUTHC, Ile Ife. Drugstesten zullen worden gedaan in het samenwerkende centrum; Birmingham Heartlands Hospital/Universiteit van Birmingham, VK

Patiënten worden niet gedwongen om deel te nemen aan de studie, maar ze mogen zich wel inschrijven na volledige schriftelijke en geïnformeerde toestemming. Ze zullen echter worden aangemoedigd om alle kliniek- en onderzoeksafspraken bij te wonen. Om er echter voor te zorgen dat het onderzoeksprotocol wordt nageleefd, met name de periode dat ze moeten worden beoordeeld, krijgen ze transportkosten voor de evaluatieperiode. Voor de eerste 2 weken van de hospilisatie zijn alle kosten inclusief voeding voor rekening van het onderzoek.

.

2.0 STUDIEDOELSTELLINGEN B. SPECIFIEKE DOELSTELLINGEN, VERWACHTE MEETBARE UITKOMSTEN EN DELIVERABLES.

1.1.Specifieke doelstellingen:

1. Om het veiligheidsprofiel van atorvastatine in combinatie met medicijnen tegen tuberculose te bepalen
2. Bepaal de werkzaamheid van atorvastatine bij de behandeling van patiënten met tuberculose, d.w.z. of atorvastatine een vroege bacteriedodende werking heeft en effect heeft op de sputumkweekconversie
3. Om de farmacodynamiek en farmacokinetiek van atorvastatine in combinatie met antituberculosemiddelen bij patiënten met actieve tuberculose te bepalen

1.2. Primaire uitkomstmaten:

1. Werkzaamheid van behandeling met atorvastatine in combinatie met standaard chemotherapie tegen tuberculose zoals gemeten door:

   1. Sputumconversie na 2 maanden gemeten aan de hand van het aantal patiënten met een negatieve kweek na 2 maanden
   2. Tijd tot sputumconversie zoals gemeten door het tijdsinterval tot het eerste sputumnegatieve resultaat met sputumuitstrijkmicroscopie/GenXpert [Tijdsbestek: tot 2 maanden
   3. Vroege bactericide activiteit/totaal responspercentage geassocieerd met behandeling met atorvastatine in combinatie met standaard anti-tbc-chemotherapie. [ Tijdsbestek: tot 2 weken ) Gemeten als de dagelijkse veranderingssnelheid in log10 kolonievormende eenheden van M. Tuberculosis in sputum op vaste media [ Tijdsbestek: tot 2 weken )
2. Incidentie van tijdens de behandeling optredende bijwerkingen geassocieerd met behandeling met atorvastatine in combinatie met standaard anti-tbc-chemotherapie. [Tijdsbestek: tot 2 maanden] De incidentie van bijwerkingen wordt gemeten aan de hand van de incidentie van afwijkingen in klinische laboratoriumtests (serumchemie, hematologie, urineonderzoek en coagulatie), lichamelijk onderzoek, vitale functies en elektrocardiogrammen.

1.3. Secundaire uitkomstmaat:

1. Plasmaspiegel van atorvastatine in combinatie met standaard anti-tbc-chemotherapie [Tijdsbestek: tot 2 maanden] Gemeten door farmacokinetiek: maximale plasmaconcentratie (Cmax) van atorvastatine
2. Vroege bacteriedodende activiteit zoals gemeten door verandering in CFU voor dagen 0-2 en 7-14

1.4. Verkennende uitkomstmaat:

1. Diagnostisch nut van Sweat TB-test bij het opsporen van tuberculose. Dit wordt gemeten aan de hand van sensitiviteit, specificiteit, PPV en mate van overeenstemming.