나이지리아의 지질강하제 아토르바스타틴으로 결핵 치료(폐결핵증의 ATORvastatin) (ATORTUB)

서론 결핵은 전 세계적으로 약 1000만 건의 감염병 사망과 200만 명에 가까운 사망에 책임이 있는 만성 질환입니다. 1 결핵에 대한 치료법이 있음에도 불구하고 특히 개발도상국에서 질병의 재앙은 줄어들지 않았습니다. 이 질병은 비포자 형성 세포내 유기체인 Mycobacterium tuberculosis라는 박테리아에 의해 발생합니다. 결핵은 두 가지 형태로 존재합니다. 1차 및 2차 감염. 1차 감염은 대부분 눈에 띄지 않고 일반적으로 비특이적 증상과 관련되지만, 2차 감염은 일반적으로 다양한 장기, 특히 폐에서 심오한 증상 및 징후와 관련됩니다. 대부분의 사람들은 1차 감염을 극복하지만 결핵균은 대식세포에 잠복해 있을 수 있습니다.2 이차 감염은 내인성 재활성화 또는 외인성 재감염의 결과로 발생합니다. 폐결핵은 사례의 85% 이상을 담당합니다.

MTB는 다양한 면역 방어 시스템을 회피하여 인간을 감염시키고 생존합니다.3 유기체는 세포벽에 풍부한 양의 지질과 콜레스테롤을 축적하고 활용하며 독성 인자 합성을 위한 탄소원으로 사용합니다. 4 Mycobacterium tuberculosis는 또한 콜레스테롤을 대식세포로 들어가 식균 작용을 억제하고 식세포의 성장과 발달을 억제하는 수단으로 사용합니다.5 이는 식세포의 가수분해 및 항균 특성과 활동을 크게 손상시킵니다.5,6 현재 치료법은 질병 자체만큼이나 오래되었습니다. 기간이 길기 때문에 규정 준수가 좋지 않습니다. 이것은 빈번한 재발과 질병의 저항성 형태의 출현에 기여합니다. 결핵의 한 에피소드와 다른 범위의 평균 간격은 치료 완료 후 6-18개월입니다. 임상 치료에도 불구하고 환자의 약 절반이 영구적인 폐 손상을 입습니다. 나이지리아에서 결핵은 만성 폐쇄성 폐질환, 폐 섬유증/흉터 및 기타 질병의 주요 위험 요소입니다. 이 수두 질환을 해결하기 위해서는 새롭고 혁신적인 치료제가 필요하다는 것은 분명합니다. 이러한 문제를 해결하기 위해 지질 저하제인 아토르바스타틴이 용도 변경되고 있습니다.

스타틴의 사용은 전염병, 특히 다른 유기체보다 결핵에서 입증되었습니다.7 체외 연구에서 스타틴이 M. tuberculosis에 대한 숙주 반응을 강화하고 M. tuberculosis 항원에 의해 유도된 T 세포의 활성화를 억제할 수 있음이 입증되었습니다.8,9 또 다른 연구에서 심바스타틴에 노출되고 M. tuberculosis에 감염된 쥐의 골수 유래 대식세포는 세포 생존력에 악영향을 미치지 않으면서 마이코박테리아 성장이 크게 감소한 것으로 나타났습니다.10 스타틴과 항결핵제를 사용한 동물 모델의 결핵 치료에서 항결핵제와 심바스타틴을 병용한 치료는 항결핵제만 사용한 치료에 비해 재발률을 50%까지 감소시켰습니다.11 종합하면, 동물 모델에서의 이러한 모든 연구는 스타틴이 항결핵 효과가 있고, 세균 부하를 줄이고, 치료 기간을 단축하고, 1차 항결핵 약물과 함께 사용할 때 재발률을 감소시킨다는 것을 나타냅니다.

TB에서 스타틴의 역할에 대한 대부분의 임상적 증거는 아시아 대륙의 후향적 및 내포 사례 대조군 연구에서 나온 것입니다.12,13 대만의 한 연구에서 스타틴으로 치료받은 65세 이상의 당뇨병 환자는 활동성 결핵 발병 위험이 0.76(95% CI, 0.60-0.97)으로 낮았습니다. 12 만성 스타틴 사용(90일 이상)이 가장 낮은 위험과 관련이 있었습니다(RR 0.62; 95% CI 0.53-0.72). 다른 연구에서 볼 수 있듯이.13 이러한 연구 설계의 한계 내에서 사람의 결핵에서 스타틴의 긍정적이고 보호적인 역할이 입증되었으며 추가 연구를 위한 기초를 제공했습니다. 이 제안은 스타틴을 결핵 치료에 용도 변경하기 위해 잘 설계된 연구에서 강력한 증거를 제공하고자 합니다.

이것이 성공하면 조사관은 환자의 건강과 웰빙이 크게 개선될 것으로 예상합니다. 항레트로바이러스 약물과 스타틴을 안전하게 병용할 수 있기 때문에 환자는 HIV/결핵 동시 감염 환자를 포함하여 최소한의 부작용으로 효과적이고 안전한 요법으로 치료를 받을 수 있습니다. 또한 연구자들은 재발률, 지속성 및 Mycobacterium tuberculosis에 대한 내성이 감소할 것으로 예상합니다. 현재 환자들은 여전히 ​​기능을 제한하는 치료 후 비감염성 합병증을 경험하고 있습니다. 연구자들은 이 치료법이 이를 완화하고 환자와 생존자의 삶의 질 향상으로 이어질 것으로 기대하고 있습니다. 질병의 직간접 비용은 개발도상국의 의료 시스템 및 기타 경제적 잠재력을 개선하기 위해 재조정될 수 있습니다. 이것이 성공적이라면 세계보건기구(WHO)와 결핵 퇴치 지속 가능한 개발 목표를 달성하는 데 가속화되고 상당한 진전이 있을 것입니다. 조사자들은 전반적으로 결핵이 상상할 수 없는 침체를 초래한 개발도상국 사람들과 국가의 사회경제적 삶이 크게 전환될 것으로 예상합니다.

1.3 연구 설계

실험 설계/연구 계획 연구자들은 복잡하지 않은 도말 양성, 약물 감수성 폐결핵 환자를 대상으로 아토르바스타틴의 안전성, 내약성, 약동학(PK) 및 효능을 평가하기 위한 Phase IIA/IIB 무작위 공개 라벨 시험을 제안합니다. 그림 I을 참조하십시오.

동의하고 적격한 활동성 결핵 환자를 모집하고 2개월 동안 표준 항결핵제와 함께 아토르바스타틴 30/40mg을 받거나 2개월 동안 표준 항결핵제만 받도록 무작위 배정됩니다. 무작위 배정은 Zelen 규칙 14를 기반으로 하며 1:1의 사전 정의된 할당 비율을 따릅니다.

IIA상에서는 40명의 환자를 대상으로 표준 항결핵과 병용한 아토르바스타틴의 안전성과 조기 살균 효능을 확인하고자 합니다. IIB 단계에서는 총 150명의 환자에서 2개월 후 표준 항결핵 약물 단독과 비교하여 표준 항결핵과 병용한 아토르바스타틴의 가래 배양 전환율 및 안전성을 결정하고자 합니다. 그림 I.

환자는 감독하에 약물 투여를 위해 입원하고 특히 IIA상에서 활력 징후 및 부작용 AE에 대해 매일 평가할 것입니다. 검증된 고성능 액체 크로마토그래피를 사용한 혈장 아토르바스타틴 농도의 세미 인텐시브 프로파일링은 1일의 첫 번째 투여 후부터 14일의 마지막 투여까지 수행됩니다. 두 코호트에서 약물 복용 전 2일 밤 동안 1일부터 4일까지 매일, 그리고 14일까지 격일로 16시간 동안 가래를 채취합니다. 콜로니 형성 장치가 완료될 때까지 샘플을 운송 및 냉장 보관합니다. 전체 혈구 수, 응고 연구, 혈청 화학, 지질 프로필, 크레아티닌 포스포키나아제, 소변 검사 및 12-리드 심전도(ECG)는 약물 섭취 전과 2주 동안 및 2주에 일정한 간격으로 수행됩니다. 이 단계를 위해 모집된 환자는 할당된 연구 부문에서 계속되고 IIB 단계에 합류합니다.

중간 분석은 2주 말에 안전성 프로필, 부작용 발생률 및 수, 살균 활동 및 두 그룹의 아토르바스타틴 혈청 수준에 대한 예비 보고서에 특히 중점을 두고 두 그룹에서 수행됩니다.

IIB 단계의 경우 환자는 이전에 언급한 대로 두 그룹 중 하나로 무작위 배정되며 면밀히 모니터링됩니다. 스미어/GenXpert를 위해 4, 6, 8주차에 가래를 채취합니다. 8주 말에 추가로 MTB 배양을 위해 가래를 밤새 수집합니다. 이 기간 동안 참가자의 AE 수와 유형도 기록됩니다. 마지막에 환자는 표준 항결핵 화학 요법을 계속하고 완료하기 위해 연구에서 제외됩니다. 땀 TB 테스트의 성능을 확인하기 위해 환자를 전향적으로 등록하고 테스트 결과를 객담/GenXpert 결과와 비교합니다.

모든 조사는 Ile Ife의 OAU/OUATHC에 있는 실험실에서 수행됩니다. CFU/배양 변환을 포함한 미생물 평가는 Mycobacterial Laboratory, OAU/OAUTHC, Ile Ife에서 수행됩니다. 약물 분석은 협력 센터에서 수행됩니다. 버밍엄 하트랜즈 병원/버밍엄 대학교, 영국

환자는 연구에 등록하도록 강요받지 않지만 완전한 서면 및 사전 동의 후에 등록이 허용됩니다. 그러나 그들은 모든 임상 및 연구 약속에 참석하도록 권장됩니다. 단, 연구계획서 준수, 특히 평가 대상 기간 준수를 위해 평가 기간 동안의 교통비를 지급한다. 입원 초기 2주 동안 수유를 포함한 모든 비용은 연구에서 부담합니다.

.

2.0 연구 목표 B. 특정 목표, 예상되는 측정 가능한 결과 및 산출물.

1.1.구체적인 목표:

1. 항결핵제와 병용한 아토르바스타틴의 안전성 프로파일을 결정하기 위해
2. 결핵 환자 치료에서 아토르바스타틴의 효능 결정, 즉 아토르바스타틴이 초기 살균 활성을 갖고 가래 배양 전환에 영향을 미치는지 여부
3. 활동성 결핵 환자에서 항결핵 약물과 병용한 아토르바스타틴의 약력학 및 약동학을 결정하기 위해

1.2. 주요 결과 측정:

1. 표준 항결핵 화학요법과 병용한 아토르바스타틴 치료의 효능:

   1. 2개월째 배양 음성인 환자 수로 측정한 2개월째 객담 전환율
   2. 객담 도말 현미경/GenXpert를 사용한 첫 객담 음성 결과까지의 시간 간격으로 측정한 객담 전환까지의 시간 [ 시간 프레임: 최대 2개월
   3. 조기 살균 활동/표준 항결핵 화학요법과 병용한 아토르바스타틴 치료와 관련된 전체 반응률. [ 기간: 최대 2주 ) 고체 배지에서 M. Tuberculosis의 log10 Colony Forming Units 일일 변화율로 측정 [ 기간: 최대 2주 )
2. 표준 항결핵 화학요법과 병용한 아토르바스타틴 치료와 관련된 치료 관련 부작용 발생률. [ 시간 프레임: 최대 2개월 ] AE의 발생률은 임상 실험실 테스트(혈청 화학, 혈액학, 소변 검사 및 응고), 신체 검사, 바이탈 사인 및 심전도에서 이상 발생률로 측정됩니다.

1.3. 2차 결과 측정:

1. 표준 항결핵 화학요법과 조합된 아토르바스타틴의 혈장 농도 [ 기간: 최대 2개월 ] 약동학으로 측정: 아토르바스타틴의 최대 혈장 농도(Cmax)
2. 0-2일 및 7-14일 동안 CFU의 변화에 ​​의해 측정된 초기 살균 활성

1.4. 탐색 결과 측정:

1. 결핵진단에서 땀결핵검사의 진단적 유용성. 이것은 민감도, 특이도, PPV 및 일치 정도에 의해 측정됩니다.