A tuberkulózis kezelése lipidcsökkentő gyógyszerrel, az atorvastatinnal Nigériában (ATORvastatin tüdőtuberkulózisban) (ATORTUB)

BEVEZETÉS A tuberkulózis egy krónikus betegség, amely a legtöbb fertőző betegség okozta halálesetért felelős, becslések szerint 10 millió eset és közel 2 millió haláleset világszerte. 1 Annak ellenére, hogy rendelkezésre áll a tbc terápiája, a betegség csapása nem enyhült, különösen a fejlődő országokban. A betegséget a Mycobacterium tuberculosis nevű baktérium okozza, amely egy nem spóraképző intracelluláris szervezet. A TB kétféle formában létezik; elsődleges és másodlagos fertőzés. Míg az elsődleges fertőzés legtöbbször észrevétlen marad, és általában nem specifikus tünetekkel jár, a másodlagos fertőzések általában súlyos tünetekkel és jelekkel járnak együtt különböző szervekben, különösen a tüdőben. Az emberek többsége túljut az elsődleges fertőzésen, de a tuberkulózisbacilusok szunnyadhatnak a makrofágokban. A másodlagos fertőzés endogén reaktiváció vagy exogén újrafertőzés eredményeként következik be. Az esetek több mint 85%-áért a tüdő-tbc a felelős.

Az MTB megfertőzi és túléli az embereket azáltal, hogy kikerüli a különböző immunvédelmi rendszereket.3 A szervezet nagy mennyiségű lipidet és koleszterint halmoz fel és hasznosít sejtfalához, valamint szénforrásként a virulencia faktorok szintéziséhez. 4 A Mycobacterium tuberculosis a koleszterint is felhasználja hordozóként a makrofágok bejutásához, gátolja a fagocitózist, valamint gátolja a fagociták növekedését és fejlődését. Ezek nagymértékben rontják a fagociták hidrolitikus és antimikrobiális tulajdonságait és aktivitását.5,6 A jelenlegi terápia egyidős a betegséggel; hosszú ideig tart, ezért rossz megfeleléssel jár. Ez hozzájárul a betegség gyakori visszaeséséhez és rezisztens formáinak megjelenéséhez. A tuberkulózis egyik epizódja és egy másik epizód közötti átlagos intervallum a terápia befejezése után 6-18 hónapig terjed. A klinikai gyógymód ellenére a betegek körülbelül felének maradandó tüdőkárosodása van. Nigériában a tuberkulózis a krónikus obstruktív tüdőbetegség, a tüdőfibrózis/hegesedés és más betegségek fő kockázati tényezője. Egyértelmű, hogy új és innovatív terápiás szerekre van szükség ennek a vízhiányos betegségnek a leküzdéséhez. E kihívások kezelése érdekében egy lipidcsökkentő szert, az atorvasztatint újrahasznosítják.

A sztatinok alkalmazását fertőző betegségekben és különösen tuberkulózisban bizonyították, mint más szervezetekben.7 In vitro vizsgálatok kimutatták, hogy a sztatinok erősíthetik a gazdaszervezet M. tuberculosis elleni válaszreakcióját, és gátolhatják az M. tuberculosis antigének által indukált T-sejtek aktiválódását.8,9 Egy másik vizsgálatban az egér csontvelőből származó makrofágok, amelyeket szimvasztatinnal kezeltek és M. tuberculosis-szal fertőztek, a mikobaktériumok növekedésének jelentős csökkenését mutatták, a sejtek életképességére gyakorolt ​​káros hatás nélkül. A tbc sztatinokkal és tbc-ellenes gyógyszerekkel végzett állatmodellben történő kezelése azt mutatta, hogy a tbc-ellenes gyógyszerekkel és szimvasztatinnal végzett kezelés 50%-kal csökkentette a visszaesések százalékos arányát a kizárólag TB-ellenes gyógyszerekkel végzett kezeléshez képest.11 Összességében ezek az állatmodellben végzett vizsgálatok azt mutatják, hogy a sztatinok anti-TB hatást fejtenek ki, csökkentik a bacilláris terhelést, lerövidítik a terápia időtartamát és csökkentik a relapszusok arányát, ha első vonalbeli anti-TB gyógyszerekkel alkalmazzák.

A sztatinok tbc-ben betöltött szerepére vonatkozó klinikai bizonyítékok többsége ázsiai kontinensről származó retrospektív és egymásba ágyazott eset-kontroll vizsgálatokból származik.12,13 Egy tajvani vizsgálatban a 65 évnél idősebb, sztatinokkal kezelt diabéteszes alanyoknál alacsonyabb volt az aktív tuberkulózis kialakulásának kockázata, 0,76-os kockázattal (95% CI, 0,60-0,97). 12 A sztatinok krónikus (90 napnál hosszabb) használata a legalacsonyabb kockázattal járt (RR 0,62; 95% CI 0,53-0,72) amint azt egy másik tanulmány mutatja.13 E vizsgálatok terveinek keretein belül kimutatták a sztatinok pozitív és protektív szerepét a tbc-ben emberekben, és ez alapot adott további vizsgálatokhoz. Ez a javaslat szilárd bizonyítékot kíván nyújtani egy jól megtervezett tanulmányban a statinok TB kezelésére való újrahasznosítására.

Ha ez sikeres lesz, a vizsgálók jelentős javulást várnak a betegek egészségében és jólétében. A betegeknek lehetőségük lesz hatékony és biztonságos kezelésre, minimális mellékhatásokkal, beleértve a HIV/TB társfertőzésben szenvedő betegeket is, mivel a sztatinok biztonságosan adhatók együtt antiretrovirális gyógyszerekkel. Ezenkívül a kutatók a relapszusok arányának, a perzisztenciának és a Mycobacterium tuberculosis elleni rezisztenciának csökkenésére számítanak. Jelenleg a betegek még mindig tapasztalnak a kezelés utáni nem fertőző szövődményeket, amelyek korlátozzák működésüket. A kutatók arra számítanak, hogy ez a kezelés enyhíti ezt, és javítja a betegek és a túlélők életminőségét. A betegség közvetlen és közvetett költségei egyaránt átcsoportosíthatók a fejlődő világ egészségügyi rendszerének és egyéb gazdasági lehetőségeinek megújítására. Ha ez sikeresnek bizonyul, akkor felgyorsult és jelentős előrelépés történik az Egészségügyi Világszervezet és a TBC Fenntartható Fejlődési Céljainak elérése felé. Összességében a kutatók nagy fordulatra számítanak a fejlődő világ lakosságának és országainak társadalmi-gazdasági életében, ahol a tbc váratlan és elképzelhetetlen stagnálást okozott.

1.3 Tanulmánytervezés

Kísérleti terv/kutatási terv A kutatók IIA/IIB fázisú randomizált nyílt vizsgálatot javasolnak az atorvasztatin biztonságosságának, tolerálhatóságának, farmakokinetikájának (PK) és hatásosságának értékelésére szövődménymentes, kenet-pozitív, gyógyszerérzékeny tüdőtuberkulózisban szenvedő betegeknél. Lásd az I. ábrát.

Az aktív tuberkulózisban szenvedő, beleegyező és alkalmas betegeket toborozzák, és véletlenszerűen besorolják, hogy vagy 30/40 mg atorvasztatint kapjanak standard TB-ellenes gyógyszerekkel 2 hónapon keresztül, vagy standard TB-ellenes szereket önmagában 2 hónapig. A véletlenszerűsítés a 14. Zelen-szabályon fog alapulni, és egy előre meghatározott 1:1 elosztási arányt követ.

Az IIA fázis az atorvasztatin és a standard anti-tbc kombináció biztonságosságát és korai baktericid hatásosságát kívánja meghatározni 40 betegen. A IIB fázis az atorvasztatin és a standard anti-tbc-vel kombinált köpetkultúra-konverziójának biztonságát és a köpettenyészet konverzióját fogja meghatározni, összehasonlítva a standard anti-TB gyógyszerekkel önmagában 2 hónap elteltével, összesen 150 betegnél. I. ábra.

A betegeket felügyelt gyógyszeradagolás céljából kórházba szállítják, és naponta értékelik az életjeleket és a mellékhatásokat, különösen az IIA fázisban. Az atorvasztatin plazmakoncentrációinak félintenzív profilozása validált, nagy teljesítményű folyadékkromatográfiával történik az 1. napon az első adagtól a 14. napon az utolsó adagig. A köpetet 16 órán át, éjszakán át gyűjtik a gyógyszer bevétele előtt két éjszakán keresztül, naponta az 1. és 4. naptól, és minden másnap a 14. napig mindkét kohorszban. A mintákat a telepképző egység elkészültéig szállítjuk és hűtjük. Teljes vérkép, véralvadási vizsgálatok, szérum kémia, lipidprofil, kreatinin-foszfokináz, vizeletvizsgálat és 12 elvezetéses elektrokardiogram (EKG) kerül elvégzésre a gyógyszer bevétele előtt, valamint rendszeres időközönként 2 hét alatt és 2 hét után. Az ebbe a fázisba toborzott betegek a kijelölt vizsgálati karban folytatják, és csatlakoznak a IIB fázishoz.

A két csoportban időközi elemzést végeznek a 2 hét végén, különös hangsúlyt fektetve a biztonsági profilra, a mellékhatások előfordulására és számára, a baktericid hatásra, valamint az atorvasztatin szérumszintjének előzetes jelentésére két csoportban.

A IIB fázisban a betegeket a korábban leírtak szerint véletlenszerűen besorolják a két csoport bármelyikébe, és szorosan ellenőrizni fogják őket. A köpetet a 4., 6. és 8. héten gyűjtik kenethez/GenXpert-hez. A 8 hét végén köpetet is gyűjtenek egy éjszakán át MTB tenyésztéshez. Ebben az időszakban a résztvevők AE-inek száma és típusai is feljegyzésre kerülnek. A végén a betegeket elbocsátják a vizsgálatból, hogy folytassák és befejezzék a standard tuberkulózis elleni kemoterápiát. A Sweat TB teszt teljesítményének meghatározásához a betegeket prospektívan bevonják, és a teszt eredményeit összehasonlítják a köpet/GenXpert eredménnyel.

Minden vizsgálatot az OAU/OUATHC, Ile Ife laboratóriumaiban végeznek. A mikrobiológiai értékelést, beleértve a CFU/tenyészet konverziót is, a Mycobacterial Laboratory, OAU/OAUTHC, Ile Ife végzi. A gyógyszervizsgálatokat az együttműködő központban végzik el; Birmingham Heartlands Hospital/University of Birmingham, Egyesült Királyság

A betegeket nem kényszerítik arra, hogy részt vegyenek a vizsgálatban, de teljes írásos és tájékozott beleegyezésük után regisztrálhatnak. Azonban arra ösztönzik őket, hogy vegyenek részt minden klinikán és kutatási találkozón. Azonban a kutatási protokoll betartásának biztosítása érdekében, különösen az értékelési időszakra vonatkozóan, az értékelés időszakára szállítási díjat biztosítanak számukra. A hospilizáció kezdeti 2 hetében minden díjat, beleértve az etetést is, a kutatás fedezi.

.

2.0 VIZSGÁLATI CÉLKITŰZÉSEK B. KONKRÉT CÉLKITŰZÉSEK, VÁRHATÓ MÉRHETŐ EREDMÉNYEK ÉS TELJESÍTMÉNYEK.

1.1. Konkrét célok:

1. Az atorvasztatin biztonságossági profiljának meghatározása tuberkulózis elleni gyógyszerekkel kombinálva
2. Határozza meg az atorvasztatin hatékonyságát a tuberkulózisban szenvedő betegek kezelésében, azaz ha az atorvasztatin korai baktericid hatással rendelkezik, és hatással van-e a köpettenyészet átalakulására
3. Az atorvasztatin farmakodinámiájának és farmakokinetikájának meghatározása anti-TB gyógyszerekkel kombinálva aktív tbc-ben szenvedő betegeknél

1.2. Elsődleges eredménymérések:

1. Az atorvasztatin-kezelés hatékonysága standard anti-TB kemoterápiával kombinálva, a mérések szerint:

   1. Köpet konverzió 2 hónap után, a 2 hónap után negatív tenyészetben szenvedő betegek számával mérve
   2. A köpet konverzióig eltelt idő az első köpet negatív eredményig mért időintervallumban, köpetkenet mikroszkóppal/GenXpert [ Időkeret: legfeljebb 2 hónap
   3. Korai baktericid aktivitás / A standard anti-TB kemoterápiával kombinált atorvasztatin-kezeléshez kapcsolódó általános válaszarány. [ Időkeret: legfeljebb 2 hét ) Napi változási sebességként mérve log10-ben, az M. Tuberculosis telepképző egységei köpetben szilárd táptalajon [ Időkeret: legfeljebb 2 hét )
2. A kezelés során felmerülő nemkívánatos események előfordulása az atorvasztatin-kezeléssel kombinálva standard anti-TB kemoterápiával. [ Időkeret: legfeljebb 2 hónap ] A mellékhatások előfordulását a klinikai laboratóriumi vizsgálatok (szérumkémia, hematológia, vizeletvizsgálat és véralvadás), fizikális vizsgálatok, életjelek és elektrokardiogramok eltéréseinek gyakorisága alapján mérik.

1.3. Másodlagos eredmény mértéke:

1. Az atorvasztatin plazmaszintje standard anti-TB kemoterápiával kombinálva [ Időkeret: legfeljebb 2 hónap ] Farmakokinetika alapján mérve: Az atorvasztatin maximális plazmakoncentrációja (Cmax)
2. Korai baktericid aktivitás a CFU változásával mérve a 0-2. és 7-14. napon

1.4. Feltárási eredmény mértéke:

1. A Sweat TB teszt diagnosztikai hasznossága a tuberkulózis kimutatásában. Ezt az érzékenység, a specificitás, a PPV és az egyetértés mértéke méri.