Tuberkuloosin hoito lipidejä alentavalla lääkkeellä atorvastatiinilla Nigeriassa (ATORvastatiini keuhkotuberkuloosissa) (ATORTUB)

JOHDANTO Tuberkuloosi on krooninen sairaus, joka aiheuttaa suurimman osan tartuntatautikuolemista. Tapauksia on arviolta 10 miljoonaa ja kuolemantapauksia lähes 2 miljoonaa maailmanlaajuisesti. 1 Tuberkuloosin hoidon saatavuudesta huolimatta taudin vitsaus ei ole laantunut etenkään kehitysmaissa. Taudin aiheuttaa Mycobacterium tuberculosis -niminen bakteeri, ei-itiöitä muodostava solunsisäinen organismi. Tuberkuloosi on olemassa kahdessa muodossa; primaarinen ja sekundaarinen infektio. Vaikka primaarinen infektio jää useimmiten huomaamatta ja siihen liittyy yleensä epäspesifisiä oireita, sekundaari-infektiot liittyvät yleensä syvällisiin oireisiin ja merkkeihin eri elimissä, erityisesti keuhkoissa. Suurin osa ihmisistä selviää primaarisesta infektiosta, mutta tuberkuloosibasillit voivat olla lepotilassa makrofageissa.2 Toissijainen infektio tapahtuu joko endogeenisen uudelleenaktivaation tai eksogeenisen uudelleeninfektion seurauksena. Keuhkotuberkuloosi on vastuussa yli 85 prosentista tapauksista.

MTB tartuttaa ihmisiä ja selviytyy niistä välttämällä erilaisia ​​immuunipuolustusjärjestelmiä.3 Organismi kerää ja hyödyntää runsaasti lipidejä ja kolesterolia soluseinämäänsä ja hiilen lähteenä virulenssitekijöiden synteesiin. 4 Mycobacterium tuberculosis käyttää myös kolesterolia kuljettimena päästäkseen makrofagiin, estää fagosytoosia ja estää fagosyyttien kasvua ja kehitystä. Nämä heikentävät suuresti fagosyyttien hydrolyyttisiä ja antimikrobisia ominaisuuksia ja aktiivisuutta.5,6 Nykyinen hoito on yhtä vanha kuin itse sairaus; on pitkäkestoinen, joten se liittyy huonoon noudattamiseen. Tämä edistää taudin toistuvia uusiutumista ja vastustuskykyisten muotojen ilmaantumista. Keskimääräinen aikaväli yhden ja toisen TB-jakson välillä vaihtelee 6-18 kuukauden välillä hoidon päättymisen jälkeen. Kliinisestä parantumisesta huolimatta noin puolella potilaista on pysyviä keuhkovaurioita. Nigeriassa tuberkuloosi on tärkeä kroonisen obstruktiivisen keuhkosairauden, keuhkofibroosin/arpeutumisen ja muiden sairauksien riskitekijä. On selvää, että tarvitaan uusia ja innovatiivisia terapeuttisia aineita tämän nestemäisen sairauden torjumiseksi. Näihin haasteisiin vastaamiseksi käytetään uudelleen lipidejä alentavaa ainetta, atorvastatiinia.

Statiinien käyttö on osoitettu tartuntataudeissa ja erityisesti tuberkuloosissa kuin muiden organismien hoidossa. In vitro -tutkimukset ovat osoittaneet, että statiinit voisivat vahvistaa isännän vastetta M. tuberculosisia vastaan ​​ja estää M. tuberculosis -antigeenien indusoimaa T-solujen aktivaatiota.8,9 Toisessa tutkimuksessa hiiren luuytimestä peräisin olevat makrofagit, jotka altistettiin simvastatiinille ja jotka olivat saaneet M. tuberculosis -tartunnan, osoittivat merkittävää mykobakteerikasvun vähenemistä ilman haitallisia vaikutuksia solujen elinkelpoisuuteen. Tuberkuloosin hoito eläinmallissa statiineilla ja tuberkuloosilääkkeillä osoitti, että hoito tuberkuloosilääkkeillä plus simvastatiinilla vähensi uusiutumisten prosenttiosuutta 50 % verrattuna hoitoon pelkillä tuberkuloosilääkkeillä.11 Kaikki nämä eläinmallissa tehdyt tutkimukset yhdessä osoittavat, että statiinit vaikuttavat tuberkuloosia estävästi, ne vähentävät bakteerikuormitusta, lyhentävät hoidon kestoa ja vähentävät uusiutumistiheyttä, kun niitä käytetään ensimmäisen linjan anti-TB-lääkkeiden kanssa.

Suurin osa kliinisistä todisteista statiinien roolista tuberkuloosissa oli retrospektiivisista ja sisäkkäisistä tapauskontrollitutkimuksista Aasian mantereesta.12,13 Yhdessä Taiwanissa tehdyssä tutkimuksessa yli 65-vuotiailla diabeetikoilla, joita hoidettiin statiineilla, oli pienempi riski sairastua aktiiviseen tuberkuloosiin, ja riski oli 0,76 (95 % CI, 0,60-0,97). 12 Statiinien pitkäaikaiseen käyttöön (yli 90 päivää) liittyi pienin riski (RR 0,62; 95 % CI 0,53-0,72) kuten toisessa tutkimuksessa osoitetaan.13 Näiden tutkimusten rajoissa statiinien positiivinen ja suojaava rooli tuberkuloosissa ihmisillä osoitettiin, ja se on tarjonnut perustan jatkotutkimuksille. Tällä ehdotuksella pyritään tarjoamaan vankkaa näyttöä hyvin suunnitellussa tutkimuksessa statiinien uudelleenkäytöstä tuberkuloosin hoitoon.

Jos tämä onnistuu, tutkijat odottavat potilaiden terveyden ja hyvinvoinnin merkittävää paranemista. Potilailla on mahdollisuus saada hoitoa tehokkaalla ja turvallisella hoito-ohjelmalla, jolla on minimaaliset sivuvaikutukset, mukaan lukien potilaat, joilla on samanaikaisesti HIV/TB-infektio, koska statiineja voidaan antaa turvallisesti yhdessä antiretroviraalisten lääkkeiden kanssa. Lisäksi tutkijat odottavat Mycobacterium tuberculosis -bakteerin uusiutumisen, pysyvyyden ja vastustuskyvyn vähenemistä. Tällä hetkellä potilaat kokevat edelleen hoidon jälkeisiä ei-tarttuvia komplikaatioita, jotka rajoittavat heidän toimintaansa. Tutkijat odottavat, että tämä hoito lieventää tätä ja parantaa potilaiden ja eloonjääneiden elämänlaatua. Sekä taudin välittömät että välilliset kustannukset voidaan kanavoida uudelleen terveydenhuoltojärjestelmän ja muiden kehitysmaiden taloudellisten mahdollisuuksien uudistamiseksi. Jos tämä osoittautuu onnistuneeksi, Maailman terveysjärjestön WHO:n ja tuberkuloosin lopettamisen kestävän kehityksen tavoitteiden saavuttamisessa tapahtuisi nopeutettua ja merkittävää edistystä. Kaiken kaikkiaan tutkijat odottavat suurta käännettä sellaisten kehitysmaiden ihmisten ja maiden sosioekonomisessa elämässä, joissa tuberkuloosi on aiheuttanut toivottoman ja käsittämättömän pysähtyneisyyden.

1.3 Tutkimuksen suunnittelu

Kokeellinen suunnittelu/tutkimussuunnitelma Tutkijat ehdottavat vaiheen IIA/IIB satunnaistettua avointa tutkimusta atorvastatiinin turvallisuuden, siedettävyyden, farmakokinetiikka (PK) ja tehon arvioimiseksi potilailla, joilla on komplisoitumaton, sivelypositiivinen, lääkkeille herkkä keuhkotuberkuloosi. Katso kuva I.

Aktiivista tuberkuloosia sairastavat potilaat rekrytoidaan ja satunnaistetaan saamaan joko 30/40 mg atorvastatiinia tavanomaisten tuberkuloosilääkkeiden kanssa 2 kuukauden ajan tai tavanomaisia ​​tuberkuloosilääkkeitä yksinään 2 kuukauden ajan. Satunnaistaminen perustuu Zelenin sääntöön 14 ja noudattaa ennalta määritettyä jakosuhdetta 1:1

Vaiheessa IIA pyritään määrittämään atorvastatiinin turvallisuus ja varhainen bakterisidinen teho yhdessä tavanomaisen anti-TB:n kanssa 40 potilaalla. Vaihe IIB pyrkii määrittämään atorvastatiinin turvallisuuden ja yskösviljelmän konversion yhdessä tavanomaisten anti-TB-lääkkeiden kanssa verrattuna pelkkään tavanomaisiin tuberkuloosilääkkeisiin 2 kuukauden jälkeen yhteensä 150 potilaalla. Kuva I.

Potilaat viedään sairaalaan valvottua lääkkeenantoa varten, ja potilaat arvioidaan päivittäin elintoimintojen ja haittavaikutusten varalta erityisesti vaiheessa IIA. Plasman atorvastatiinipitoisuuksien puoliintensiivinen profilointi validoidulla korkean suorituskyvyn nestekromatografialla suoritetaan ensimmäisen annoksen jälkeen 1. päivänä viimeiseen annokseen 14. päivänä. Ysköstä kerätään 16 tunnin ajan yön yli kahden yön ajan ennen lääkkeen ottamista, päivittäin päivinä 1–4 ja joka toinen päivä 14. päivään molemmissa kohortteissa. Näytteet kuljetetaan ja jäähdytetään, kunnes pesäkettä muodostava yksikkö on valmis. Täysi verenkuva, hyytymistutkimukset, seerumikemia, lipidiprofiili, kreatiniinifosfokinaasi, virtsaanalyysi ja 12-kytkentäiset EKG:t (EKG) suoritetaan ennen lääkkeen ottamista ja säännöllisin väliajoin 2 viikon aikana ja kahden viikon välein. Tähän vaiheeseen rekrytoidut potilaat jatkavat määrätyssä tutkimusryhmässä ja liittyvät vaiheeseen IIB.

Kahdessa ryhmässä tehdään välianalyysi kahden viikon lopussa painottaen erityisesti turvallisuusprofiilia, ilmaantuvuutta ja haittavaikutusten määrää, bakteereja tappavaa aktiivisuutta ja alustavaa raporttia seerumin atorvastatiinin tasoista kahdessa ryhmässä.

Vaiheessa IIB potilaat satunnaistetaan, kuten aiemmin mainittiin, mihin tahansa kahdesta ryhmästä ja heitä seurataan tarkasti. Yskös kerätään 4, 6 ja 8 viikon kohdalla sivelyä/GenXpert-tutkimusta varten. 8 viikon lopussa ysköstä kerätään lisäksi yön yli MTB-viljelyä varten. Tänä aikana myös osallistujien AE:iden lukumäärä ja tyypit merkitään muistiin. Lopussa potilaat kotiutetaan tutkimuksesta normaalin tuberkuloosin vastaisen kemoterapian jatkamiseksi ja suorittamiseksi. Sweat TB -testin tehokkuuden määrittämiseksi potilaat otetaan prospektiivisesti mukaan ja testin tuloksia verrataan yskös/GenXpert-tulokseen.

Kaikki tutkimukset tehdään OAU/OUATHC:n Ile Ifen laboratorioissa. Mikrobiologinen arviointi, mukaan lukien CFU/viljelymuunnos, tehdään Mycobacterial Laboratoryssa, OAU/OAUTHC, Ile Ife. Huumeiden määritykset tehdään yhteistyökeskuksessa; Birmingham Heartlands Hospital / Birminghamin yliopisto, Iso-Britannia

Potilaita ei pakoteta ilmoittautumaan tutkimukseen, mutta heidän sallitaan ilmoittautua täydellä kirjallisella ja tietoon perustuvalla suostumuksella. Heitä kuitenkin kannustetaan osallistumaan kaikkiin klinikka- ja tutkimustapaamisiin. Kuitenkin, jotta varmistetaan tutkimusprotokollan noudattaminen erityisesti sen ajan, jolloin niitä on arvioitava, heille tarjotaan kuljetusmaksu arviointijaksolta. Ensimmäisen 2 viikon sairaalahoidon kaikki maksut, ruokinta mukaan lukien, maksavat tutkimus.

.

2.0 TUTKIMUKSEN TAVOITTEET B. ERITYISET TAVOITTEET, ODOTETUT MITATTAVAT TULOKSET JA TUOTTEET.

1.1. Erityiset tavoitteet:

1. Atorvastatiinin turvallisuusprofiilin määrittäminen yhdessä tuberkuloosilääkkeiden kanssa
2. Selvitä atorvastatiinin teho tuberkuloosipotilaiden hoidossa, eli onko atorvastatiinilla varhaista bakteereja tappavaa vaikutusta ja vaikutusta yskösviljelmän konversioon
3. Määrittää atorvastatiinin farmakodynamiikka ja farmakokinetiikka yhdessä anti-TB-lääkkeiden kanssa potilailla, joilla on aktiivinen tuberkuloosi

1.2. Ensisijaiset tulosmittaukset:

1. Atorvastatiinihoidon tehokkuus yhdessä tavanomaisen tuberkuloosin vastaisen kemoterapian kanssa mitattuna:

   1. Ysköksen konversio 2 kuukauden kohdalla mitattuna niiden potilaiden lukumäärällä, joilla on negatiivinen viljelmä 2 kuukauden kohdalla
   2. Aika ysköksen muuttumiseen mitattuna aikavälillä ensimmäiseen yskösnegatiiviseen tulokseen yskössmear-mikroskoopilla/GenXpert [ Aikakehys: jopa 2 kuukautta
   3. Varhainen bakteereja tappava vaikutus / kokonaisvaste, joka liittyy atorvastatiinihoitoon yhdistettynä tavanomaiseen tuberkuloosin vastaiseen kemoterapiaan. [ Aikakehys: jopa 2 viikkoa ) Mitattu päivittäisenä muutosnopeudena log10:ssä M. Tuberculosisin pesäkkeitä muodostavissa yksiköissä ysköksessä kiinteässä elatusaineessa [ Aikakehys: jopa 2 viikkoa )
2. Hoidon aiheuttamien haittatapahtumien ilmaantuvuus, kun atorvastatiinihoitoa käytetään yhdessä tavanomaisen tuberkuloosin vastaisen kemoterapian kanssa. [ Aikakehys: enintään 2 kuukautta ] AE-tapausten ilmaantuvuus mitataan poikkeavuuksien ilmaantuvuuden perusteella kliinisissä laboratoriotesteissä (seerumikemia, hematologia, virtsan analyysi ja koagulaatio), fysikaalisissa tutkimuksissa, elintoiminnoissa ja EKG-tutkimuksissa.

1.3. Toissijainen tulosmittaus:

1. Plasman atorvastatiinin taso yhdistettynä tavanomaiseen tuberkuloosin vastaiseen kemoterapiaan [ Aikaväli: enintään 2 kuukautta ] Farmakokinetiikka mitattuna: atorvastatiinin plasman maksimipitoisuus (Cmax)
2. Varhainen bakterisidinen aktiivisuus mitattuna CFU:n muutoksella päivinä 0-2 ja 7-14

1.4. Tutkimustulosmitta:

1. Hiki-TB-testin diagnostinen hyöty tuberkuloosin havaitsemisessa. Tämä mitataan herkkyydellä, spesifisyydellä, PPV:llä ja sopivuusasteella.