Trattamento della tubercolosi con il farmaco ipolipemizzante Atorvastatina in Nigeria (ATORvastatina nella TUBercolosi polmonare) (ATORTUB)

INTRODUZIONE La tubercolosi è una malattia cronica responsabile della maggior parte dei decessi per malattie infettive con una stima di 10 milioni di casi e quasi 2 milioni di morti a livello globale. 1 Nonostante la disponibilità di terapia per la tubercolosi, il flagello della malattia non è diminuito soprattutto nei paesi in via di sviluppo. La malattia è causata da un batterio chiamato Mycobacterium tuberculosis, un organismo intracellulare non sporigeno. La tubercolosi esiste in due forme; infezione primaria e secondaria. Mentre l'infezione primaria la maggior parte delle volte passa inosservata e di solito è associata a sintomi non specifici, le infezioni secondarie sono solitamente associate a sintomi e segni profondi in vari organi, specialmente nei polmoni. La maggior parte delle persone supera l'infezione primaria, ma i bacilli tubercolari possono rimanere dormienti nei macrofagi.2 L'infezione secondaria si verifica come risultato di una riattivazione endogena o di una reinfezione esogena. La tubercolosi polmonare è responsabile di oltre l'85% dei casi.

L'MTB infetta e sopravvive all'uomo eludendo i vari sistemi di difesa immunitaria.3 L'organismo accumula e utilizza un'abbondante quantità di lipidi e colesterolo per la sua parete cellulare e come fonte di carbonio per la sintesi dei fattori di virulenza. 4 Mycobacterium tuberculosis utilizza anche il colesterolo come veicolo per entrare nei macrofagi, inibire la fagocitosi e inibire la crescita e lo sviluppo dei fagociti.5 Ciò compromette notevolmente le proprietà e le attività idrolitiche e antimicrobiche dei fagociti.5,6 La terapia attuale è vecchia quanto la malattia stessa; è di lunga durata, quindi è associato a scarsa compliance. Ciò contribuisce a frequenti ricadute e comparsa di forme resistenti della malattia. L'intervallo medio tra un episodio di tubercolosi e l'altro varia da 6 a 18 mesi dopo il completamento della terapia. Nonostante la cura clinica, circa la metà dei pazienti ha un danno polmonare permanente. In Nigeria, la tubercolosi è un importante fattore di rischio per la broncopneumopatia cronica ostruttiva, la fibrosi/cicatrizzazione polmonare e altre malattie. È chiaro che sono necessari agenti terapeutici nuovi e innovativi per affrontare questa malattia dalla testa d'idra. Per affrontare queste sfide, si sta riproponendo un agente ipolipemizzante, l'atorvastatina.

L'uso delle statine è stato dimostrato nelle malattie infettive e soprattutto nella tubercolosi rispetto ad altri organismi.7 Studi in vitro hanno dimostrato che le statine potrebbero rafforzare la risposta dell'ospite contro M. tuberculosis e inibire l'attivazione delle cellule T indotte dagli antigeni di M. tuberculosis.8,9 In un altro studio, i macrofagi murini derivati ​​dal midollo osseo esposti alla simvastatina e infettati da M. tuberculosis hanno mostrato una significativa riduzione della crescita micobatterica, senza effetti negativi sulla vitalità cellulare.10 Il trattamento della tubercolosi nel modello animale con statine e farmaci antitubercolari ha dimostrato che il trattamento con farmaci antitubercolosi più simvastatina ha ridotto la percentuale di recidive del 50% rispetto al trattamento con soli farmaci antitubercolosi.11 Presi insieme, tutti questi studi sul modello animale indicano che le statine hanno un effetto anti-TBC, riducono il carico bacillare, accorciano la durata della terapia e diminuiscono il tasso di recidiva se utilizzate con farmaci anti-TBC di prima linea.

La maggior parte delle evidenze cliniche sul ruolo delle statine nella tubercolosi provenivano da studi caso-controllo retrospettivi e nidificati nel continente asiatico.12,13 In uno studio a Taiwan, i soggetti diabetici di età superiore ai 65 anni trattati con statine avevano un rischio inferiore di sviluppare tubercolosi attiva, con un rischio di 0,76 (95% CI, 0,60-0,97). 12 L'uso cronico di statine (più di 90 giorni) è stato associato al rischio più basso (RR 0,62; 95% CI 0,53-0,72) come mostrato in un altro studio.13 Entro i limiti dei disegni di questi studi, il ruolo positivo e protettivo delle statine nella tubercolosi nell'uomo è stato dimostrato e ha fornito la base per ulteriori studi. Questa proposta cerca di fornire prove solide in uno studio ben progettato, per riutilizzare le statine per il trattamento della tubercolosi.

Se questo avrà successo, i ricercatori prevedono un significativo miglioramento della salute e del benessere dei pazienti. I pazienti avranno la possibilità di essere trattati con un regime efficace e sicuro con effetti collaterali minimi, inclusi i pazienti con co-infezione da HIV/TBC, poiché le statine possono essere co-somministrate in modo sicuro con i farmaci antiretrovirali. Inoltre, i ricercatori prevedono una riduzione del tasso di recidiva, della persistenza e della resistenza al Mycobacterium tuberculosis. Attualmente, i pazienti presentano ancora complicazioni non infettive post trattamento che ne limitano la funzionalità. Gli investigatori prevedono che questo trattamento mitigherà contro questo e porterà a un miglioramento della qualità della vita dei pazienti e dei sopravvissuti. Sia i costi diretti che quelli indiretti della malattia possono essere reincanalati per rinnovare il sistema sanitario e altri potenziali economici del mondo in via di sviluppo. In caso di successo, ci sarebbe un progresso accelerato e significativo verso il raggiungimento degli obiettivi di sviluppo sostenibile dell'Organizzazione mondiale della sanità e della fine della tubercolosi. Nel complesso, gli investigatori prevedono un grande cambiamento nella vita socio-economica delle persone e dei paesi del mondo in via di sviluppo in cui la tubercolosi ha causato una stagnazione spiacevole e inimmaginabile.

1.3 Disegno dello studio

Disegno sperimentale/Piano di ricerca Gli investigatori propongono uno studio randomizzato in aperto di fase IIA/IIB per valutare la sicurezza, la tollerabilità, la farmacocinetica (PK) e l'efficacia di atorvastatina in soggetti con tubercolosi polmonare non complicata, positiva allo striscio e sensibile ai farmaci. Vedere la figura I.

Saranno reclutati pazienti idonei e idonei con tubercolosi attiva e saranno randomizzati a ricevere 30/40 mg di atorvastatina con farmaci anti-TBC standard per 2 mesi o i soli farmaci anti-TBC standard per 2 mesi. La randomizzazione si baserà sulla regola 14 di Zelen e seguirà un rapporto di allocazione predefinito di 1:1

La fase IIA cercherà di determinare la sicurezza e l'efficacia battericida precoce dell'atorvastatina in combinazione con anti-TBC standard in 40 pazienti. La fase IIB cercherà di determinare la sicurezza e la conversione della coltura dell'espettorato di atorvastatina in combinazione con farmaci anti-TBC standard rispetto ai soli farmaci anti-TBC standard dopo 2 mesi su un totale di 150 pazienti. Figura I.

I pazienti saranno ricoverati in ospedale per la somministrazione supervisionata del farmaco e valutati quotidianamente per i segni vitali e gli effetti avversi degli eventi avversi, specialmente nella fase IIA. La profilazione semi intensiva delle concentrazioni plasmatiche di atorvastatina con una cromatografia liquida ad alte prestazioni convalidata sarà condotta dopo la prima dose il giorno 1 fino all'ultima dose il giorno 14. L'espettorato verrà raccolto per 16 ore durante la notte per due notti prima dell'assunzione del farmaco, ogni giorno dal giorno 1 al giorno 4 e ogni giorno alternativo fino al giorno 14 in entrambe le coorti. I campioni saranno trasportati e refrigerati fino al completamento dell'unità di formazione delle colonie. Verranno eseguiti emocromo completo, studi di coagulazione, chimica del siero, profilo lipidico, creatinina fosfochinasi, analisi delle urine ed elettrocardiogrammi a 12 derivazioni (ECG) prima dell'assunzione del farmaco ea intervalli regolari durante e dopo 2 settimane. I pazienti reclutati per questa fase continueranno nel braccio di studio assegnato e si uniranno alla fase IIB.

L'analisi ad interim sarà effettuata nei due gruppi alla fine delle 2 settimane con particolare enfasi sul profilo di sicurezza, incidenza e numero di effetti avversi, attività battericida e un rapporto preliminare dei livelli sierici di atorvastatina in due gruppi.

Per la fase IIB, i pazienti saranno randomizzati come precedentemente indicato in uno qualsiasi dei due gruppi e saranno monitorati attentamente. L'espettorato verrà raccolto a 4, 6 e 8 settimane per striscio/GenXpert. Alla fine delle 8 settimane, l'espettorato verrà raccolto durante la notte in aggiunta per la cultura MTB. Durante questo periodo verranno annotati anche il numero e il tipo di eventi avversi nei partecipanti. Al termine, i pazienti verranno dimessi dallo studio per continuare e completare il ciclo di chemioterapia antitubercolare standard. Per determinare le prestazioni del test Sweat TB, i pazienti verranno arruolati in modo prospettico e i risultati del test verranno confrontati con il risultato dell'espettorato/GenXpert.

Tutte le indagini saranno condotte presso i laboratori dell'OAU/OUATHC, Ile Ife. La valutazione microbiologica, inclusa la conversione di CFU/coltura, sarà effettuata presso il Mycobacterial Laboratory, OAU/OAUTHC, Ile Ife. I test antidroga verranno eseguiti presso il centro collaboratore; Birmingham Heartlands Hospital/Università di Birmingham, Regno Unito

I pazienti non saranno costretti ad arruolarsi nello studio ma potranno arruolarsi dopo il pieno consenso scritto e informato. Tuttavia saranno incoraggiati a partecipare a tutti gli appuntamenti clinici e di ricerca. Tuttavia, al fine di garantire l'aderenza al protocollo di ricerca, in particolare per il periodo in cui devono essere valutati, verrà fornita loro una tariffa di trasporto per il periodo di valutazione. Per le prime 2 settimane di ricovero in ospedale, tutte le spese, compresa l'alimentazione, saranno a carico della ricerca.

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2.0 OBIETTIVI DI STUDIO B. OBIETTIVI SPECIFICI, RISULTATI ATTESI MISURABILI E RISULTATI DA CONSEGNA.

1.1.Obiettivi specifici:

1. Per determinare il profilo di sicurezza di atorvastatina in combinazione con farmaci anti-TBC
2. Determinare l'efficacia di atorvastatina nel trattamento di pazienti affetti da tubercolosi, ovvero se atorvastatina ha attività battericida precoce ed effetto sulla conversione della coltura dell'espettorato
3. Per determinare la farmacodinamica e la farmacocinetica di atorvastatina in combinazione con farmaci anti-TB in pazienti con TB attiva

1.2. Misure di esito primarie:

1. Efficacia del trattamento con atorvastatina in combinazione con la chemioterapia anti-TBC standard misurata mediante:

   1. Conversione dell'espettorato a 2 mesi misurata dal numero di pazienti con coltura negativa a 2 mesi
   2. Tempo di conversione dell'espettorato misurato dall'intervallo di tempo al primo risultato negativo dell'espettorato con microscopia dello striscio dell'espettorato/GenXpert Fino a 2 mesi
   3. Attività battericida precoce/Tasso di risposta globale associato al trattamento con atorvastatina in combinazione con la chemioterapia anti-TBC standard. [ Lasso di tempo: fino a 2 settimane ) Misurato come tasso di variazione giornaliero in log10 Unità formanti colonie di M. Tuberculosis nell'espettorato su supporti solidi [ Lasso di tempo: fino a 2 settimane )
2. Incidenza di eventi avversi emergenti dal trattamento associati al trattamento con atorvastatina in combinazione con chemioterapia antitubercolare standard. [Lasso di tempo: fino a 2 mesi] L'incidenza di eventi avversi sarà misurata dall'incidenza di anomalie nei test clinici di laboratorio (chimica del siero, ematologia, analisi delle urine e coagulazione), esami fisici, segni vitali ed elettrocardiogrammi.

1.3. Misura del risultato secondario:

1. Livello plasmatico di atorvastatina in combinazione con chemioterapia standard anti tubercolosi Fino a 2 mesi Misurato dalla farmacocinetica: concentrazione plasmatica massima (Cmax) di atorvastatina
2. Attività battericida precoce misurata dal cambiamento in CFU per i giorni 0-2 e 7-14

1.4. Misura del risultato esplorativo:

1. Utilità diagnostica del test Sweat TB nel rilevamento della tubercolosi. Questo è misurato da sensibilità, specificità, PPV e grado di concordanza.