Leczenie gruźlicy lekiem obniżającym poziom lipidów atorwastatyną w Nigerii (ATORwastatyna w gruźlicy płuc) (ATORTUB)

WPROWADZENIE Gruźlica jest chorobą przewlekłą odpowiedzialną za większość zgonów z powodu chorób zakaźnych, z szacunkową liczbą 10 milionów przypadków i blisko 2 milionami zgonów na całym świecie. 1 Pomimo dostępności terapii gruźlicy plaga tej choroby nie osłabła, zwłaszcza w krajach rozwijających się. Chorobę wywołuje bakteria zwana Mycobacterium tuberculosis, nietworzący przetrwalników organizm wewnątrzkomórkowy. Gruźlica występuje w dwóch postaciach; infekcja pierwotna i wtórna. Podczas gdy pierwotna infekcja w większości przypadków pozostaje niezauważona i zwykle wiąże się z niespecyficznymi objawami, wtórne infekcje są zwykle związane z głębokimi objawami i oznakami w różnych narządach, zwłaszcza w płucach. Większość osób pokonuje infekcję pierwotną, ale prątki gruźlicy mogą pozostawać uśpione w makrofagach.2 Infekcja wtórna występuje w wyniku reaktywacji endogennej lub ponownej infekcji egzogennej. Gruźlica płuc jest odpowiedzialna za ponad 85% przypadków.

MTB infekują i przeżywają ludzi, unikając różnych systemów obrony immunologicznej.3 Organizm gromadzi i wykorzystuje obfite ilości lipidów i cholesterolu do budowy ściany komórkowej oraz jako źródło węgla do syntezy czynników wirulencji. 4 Mycobacterium tuberculosis również wykorzystuje cholesterol jako nośnik do wnikania do makrofagów, hamowania fagocytozy oraz hamowania wzrostu i rozwoju fagocytów.5 To znacznie upośledza hydrolityczne i przeciwbakteryjne właściwości i aktywność fagocytów.5,6 Obecna terapia jest tak stara jak sama choroba; jest długotrwały, stąd wiąże się ze słabą podatnością. Przyczynia się to do częstych nawrotów i powstawania opornych postaci choroby. Średni odstęp między jednym epizodem gruźlicy a kolejnym wynosi od 6 do 18 miesięcy po zakończeniu terapii. Pomimo klinicznego wyleczenia około połowa pacjentów ma trwałe uszkodzenie płuc. W Nigerii gruźlica jest głównym czynnikiem ryzyka przewlekłej obturacyjnej choroby płuc, zwłóknienia/bliznowacenia płuc i innych chorób. Oczywiste jest, że potrzebne są nowe i innowacyjne środki terapeutyczne do walki z tą chorobą. Aby sprostać tym wyzwaniom, zmienia się przeznaczenie środka obniżającego poziom lipidów, atorwastatyny.

Wykazano zastosowanie statyn w chorobach zakaźnych, a zwłaszcza w gruźlicy niż w przypadku innych organizmów.7 Badania in vitro wykazały, że statyny mogą wzmacniać odpowiedź gospodarza na M. tuberculosis i hamować aktywację limfocytów T indukowaną przez antygeny M. tuberculosis.8,9 W innym badaniu makrofagi pochodzące ze szpiku kostnego myszy, które były narażone na symwastatynę i zostały zakażone M. tuberculosis, wykazały znaczne zmniejszenie wzrostu prątków, bez negatywnego wpływu na żywotność komórek.10 Leczenie gruźlicy na modelu zwierzęcym za pomocą statyn i leków przeciwgruźliczych wykazało, że leczenie lekami przeciwgruźliczymi i symwastatyną zmniejszyło odsetek nawrotów o 50% w porównaniu z leczeniem wyłącznie lekami przeciwgruźliczymi.11 Podsumowując, wszystkie te badania na modelu zwierzęcym wskazują, że statyny mają działanie przeciwgruźlicze, zmniejszają liczbę prątków, skracają czas trwania terapii i zmniejszają częstość nawrotów, gdy są stosowane z lekami pierwszego rzutu przeciw gruźlicy.

Większość dowodów klinicznych dotyczących roli statyn w leczeniu gruźlicy pochodziła z retrospektywnych i zagnieżdżonych badań kliniczno-kontrolnych z kontynentu azjatyckiego.12,13 W jednym badaniu na Tajwanie osoby z cukrzycą w wieku powyżej 65 lat leczone statynami miały mniejsze ryzyko rozwoju czynnej gruźlicy, z ryzykiem 0,76 (95% CI, 0,60-0,97). 12 Przewlekłe stosowanie statyn (ponad 90 dni) wiązało się z najniższym ryzykiem (RR 0,62; 95% CI 0,53-0,72) jak pokazano w innym badaniu.13 W ramach projektów tych badań wykazano pozytywną i ochronną rolę statyn w gruźlicy u ludzi, co dało podstawę do dalszych badań. Ta propozycja ma na celu dostarczenie solidnych dowodów w dobrze zaprojektowanym badaniu na zmianę przeznaczenia statyn do leczenia gruźlicy.

Jeśli to się powiedzie, badacze przewidują znaczną poprawę zdrowia i samopoczucia pacjentów. Pacjenci będą mieli możliwość leczenia za pomocą skutecznego i bezpiecznego schematu leczenia z minimalnymi skutkami ubocznymi, w tym pacjentów ze współistniejącym zakażeniem HIV i gruźlicą, ponieważ statyny można bezpiecznie podawać jednocześnie z lekami przeciwretrowirusowymi. Ponadto badacze przewidują zmniejszenie częstości nawrotów, uporczywości i oporności na Mycobacterium tuberculosis. Obecnie pacjenci nadal doświadczają powikłań pooperacyjnych o charakterze niezakaźnym, które ograniczają ich funkcjonalność. Badacze przewidują, że to leczenie złagodzi ten stan i doprowadzi do poprawy jakości życia pacjentów i osób, które przeżyły. Zarówno bezpośrednie, jak i pośrednie koszty choroby można przekierować, aby zreorganizować system opieki zdrowotnej i inne potencjały gospodarcze krajów rozwijających się. Jeśli to się powiedzie, nastąpi przyspieszony i znaczący postęp w osiąganiu celów Światowej Organizacji Zdrowia i Celów Zrównoważonego Rozwoju Wyeliminowania Gruźlicy. Ogólnie badacze przewidują wielki zwrot w życiu społeczno-ekonomicznym ludzi i krajów rozwijającego się świata, w których gruźlica spowodowała nieoczekiwaną i niewyobrażalną stagnację.

1.3 Projekt badania

Projekt eksperymentu/plan badań Badacze proponują otwarte, randomizowane badanie fazy IIA/IIB w celu oceny bezpieczeństwa, tolerancji, farmakokinetyki (PK) i skuteczności atorwastatyny u osób z niepowikłaną gruźlicą płuc, z dodatnim wynikiem rozmazu, lekooporną. Patrz rysunek I.

Pacjenci z aktywną gruźlicą, którzy wyrażą na to zgodę i zostaną zakwalifikowani, zostaną zrekrutowani i losowo przydzieleni do otrzymywania 30/40 mg atorwastatyny ze standardowymi lekami przeciwgruźliczymi przez 2 miesiące lub samymi standardowymi lekami przeciwgruźliczymi przez 2 miesiące. Randomizacja będzie oparta na regule Zelen 14 i zgodna z wcześniej zdefiniowanym współczynnikiem alokacji 1:1

Faza IIA będzie miała na celu określenie bezpieczeństwa i wczesnej skuteczności bakteriobójczej atorwastatyny w połączeniu ze standardowymi lekami przeciwgruźliczymi u 40 pacjentów. Faza IIB będzie miała na celu określenie bezpieczeństwa i konwersji posiewu plwociny atorwastatyny w połączeniu ze standardowymi lekami przeciwgruźliczymi w porównaniu ze standardowymi lekami przeciwgruźliczymi po 2 miesiącach u łącznie 150 pacjentów. Rysunek I.

Pacjenci będą hospitalizowani w celu nadzorowanego podawania leków i codziennie oceniani pod kątem objawów życiowych i niepożądanych działań niepożądanych, zwłaszcza w fazie IIA. Półintensywne profilowanie stężeń atorwastatyny w osoczu za pomocą zwalidowanej wysokosprawnej chromatografii cieczowej zostanie przeprowadzone od pierwszej dawki w dniu 1 do ostatniej dawki w dniu 14. Plwocina będzie pobierana przez 16 godzin przez noc przez dwie noce przed przyjęciem leku, codziennie od dnia 1 do 4 i co drugi dzień do dnia 14 w obu kohortach. Próbki zostaną przetransportowane i schłodzone do czasu zakończenia pracy jednostki tworzącej kolonie. Pełna morfologia krwi, badania układu krzepnięcia, chemia surowicy, profil lipidowy, fosfokinaza kreatyniny, analiza moczu i 12-odprowadzeniowe elektrokardiogramy (EKG) będą wykonywane przed przyjęciem leku oraz w regularnych odstępach czasu w trakcie i po 2 tygodniach. Pacjenci zrekrutowani do tej fazy będą kontynuować udział w przydzielonej grupie badawczej i dołączą do fazy IIB.

Analiza pośrednia zostanie przeprowadzona w obu grupach pod koniec 2 tygodni ze szczególnym naciskiem na profil bezpieczeństwa, częstość występowania i liczbę działań niepożądanych, działanie bakteriobójcze oraz wstępny raport poziomu atorwastatyny w surowicy w dwóch grupach.

W przypadku fazy IIB pacjenci zostaną losowo przydzieleni, jak stwierdzono wcześniej, do dowolnej z dwóch grup i będą ściśle monitorowani. Plwocina zostanie pobrana w 4, 6 i 8 tygodniu do wymazu/GenXpert. Pod koniec 8 tygodnia zostanie dodatkowo pobrana plwocina w ciągu nocy na posiew MTB. W tym okresie odnotowana zostanie również liczba i rodzaje zdarzeń niepożądanych u uczestników. Na koniec pacjenci zostaną wypisani z badania w celu kontynuacji i pełnego cyklu standardowej chemioterapii przeciwgruźliczej. Aby określić skuteczność testu Sweat TB, pacjenci zostaną włączeni prospektywnie, a wyniki testu zostaną porównane z wynikami plwociny/GenXpert.

Wszystkie badania zostaną przeprowadzone w laboratoriach OAU/OUATHC, Ile Ife. Ocena mikrobiologiczna, w tym konwersja CFU/kultury, zostanie przeprowadzona w Mycobacterial Laboratory, OAU/OAUTHC, Ile Ife. Testy na obecność narkotyków zostaną wykonane we współpracującym ośrodku; Szpital Birmingham Heartlands/Uniwersytet w Birmingham, Wielka Brytania

Pacjenci nie będą zmuszani do włączenia się do badania, ale będą dopuszczeni do włączenia po uzyskaniu pełnej pisemnej i świadomej zgody. Będą jednak zachęcani do udziału we wszystkich wizytach w klinice i badaniach. Jednak w celu zapewnienia przestrzegania protokołu badań, w szczególności okresu, w którym mają być oceniane, zostaną im zapewnione opłaty za przejazd na okres oceny. Przez pierwsze 2 tygodnie hospitalizacji wszystkie opłaty, w tym wyżywienie, pokrywane są przez badaczy.

.

2.0 CELE BADANIA B. SZCZEGÓLNE CELE, OCZEKIWANE WYMIAROWE REZULTATY I REALIZACJE.

1.1.Cele szczegółowe:

1. Określenie profilu bezpieczeństwa atorwastatyny w skojarzeniu z lekami przeciwgruźliczymi
2. Określenie skuteczności atorwastatyny w leczeniu chorych na gruźlicę, tj. czy atorwastatyna ma wczesne działanie bakteriobójcze i wpływa na konwersję posiewu plwociny
3. Określenie farmakodynamiki i farmakokinetyki atorwastatyny w skojarzeniu z lekami przeciwgruźliczymi u pacjentów z czynną gruźlicą

1.2. Podstawowe miary wyniku:

1. Skuteczność leczenia atorwastatyną w skojarzeniu ze standardową chemioterapią przeciwgruźliczą mierzoną za pomocą:

   1. Konwersja plwociny po 2 miesiącach mierzona liczbą pacjentów z ujemnym posiewem po 2 miesiącach
   2. Czas do konwersji plwociny mierzony jako odstęp czasowy do pierwszego negatywnego wyniku plwociny za pomocą mikroskopii rozmazu plwociny/GenXpert [ Ramy czasowe: do 2 miesięcy
   3. Wczesna aktywność bakteriobójcza/ogólny odsetek odpowiedzi związany z leczeniem atorwastatyną w skojarzeniu ze standardową chemioterapią przeciwgruźliczą. [ Ramy czasowe: do 2 tygodni ) Mierzone jako dzienna szybkość zmian w log10 jednostkach tworzących kolonie prątków gruźlicy w plwocinie na podłożu stałym [ Ramy czasowe : do 2 tygodni )
2. Częstość występowania zdarzeń niepożądanych związanych z leczeniem atorwastatyną w skojarzeniu ze standardową chemioterapią przeciwgruźliczą. [ Ramy czasowe: do 2 miesięcy ] Częstość występowania zdarzeń niepożądanych będzie mierzona na podstawie częstości występowania nieprawidłowości w klinicznych badaniach laboratoryjnych (chemia surowicy, hematologia, analiza moczu i krzepnięcie), badaniach fizykalnych, parametrach życiowych i elektrokardiogramach.

1.3. Miara wyniku drugorzędnego:

1. Stężenie atorwastatyny w osoczu w skojarzeniu ze standardową chemioterapią przeciwgruźliczą [Przedział czasowy: do 2 miesięcy] Mierzone na podstawie farmakokinetyki: maksymalne stężenie atorwastatyny w osoczu (Cmax)
2. Wczesna aktywność bakteriobójcza mierzona jako zmiana CFU w dniach 0-2 i 7-14

1.4. Eksploracyjna miara wyniku:

1. Przydatność diagnostyczna testu gruźlicy potowej w wykrywaniu gruźlicy. Jest to mierzone czułością, specyficznością, PPV i stopniem zgodności.