Traiter la tuberculose avec le médicament hypolipidémiant atorvastatine au Nigeria (ATORvastatine dans la tuberculose pulmonaire) (ATORTUB)

INTRODUCTION La tuberculose est une maladie chronique responsable de la plupart des décès dus aux maladies infectieuses avec environ 10 millions de cas et près de 2 millions de décès dans le monde. 1 Malgré la disponibilité de thérapies contre la tuberculose, le fléau de la maladie ne s'est pas atténué, en particulier dans les pays en développement. La maladie est causée par une bactérie appelée Mycobacterium tuberculosis, un organisme intracellulaire non sporulant. La tuberculose existe sous deux formes ; infection primaire et secondaire. Alors que l'infection primaire passe la plupart du temps inaperçue et est généralement associée à des symptômes non spécifiques, les infections secondaires sont généralement associées à des symptômes et des signes profonds dans divers organes, en particulier dans les poumons. La majorité des personnes surmontent l'infection primaire, mais les bacilles tuberculeux peuvent rester dormants dans les macrophages.2 L'infection secondaire se produit à la suite d'une réactivation endogène ou d'une réinfection exogène. La tuberculose pulmonaire est responsable de plus de 85 % des cas.

Le VTT infecte et survit aux humains en échappant aux différents systèmes de défense immunitaire.3 L'organisme accumule et utilise une quantité abondante de lipides et de cholestérol pour sa paroi cellulaire et comme source de carbone pour la synthèse des facteurs de virulence. 4 Mycobacterium tuberculosis utilise également le cholestérol comme véhicule pour pénétrer dans les macrophages, inhiber la phagocytose et inhiber la croissance et le développement des phagocytes.5 Ceux-ci altèrent considérablement les propriétés et les activités hydrolytiques et antimicrobiennes des phagocytes.5,6 La thérapie actuelle est aussi ancienne que la maladie elle-même; est de longue durée, il est donc associé à une mauvaise observance. Cela contribue à des rechutes fréquentes et à l'émergence d'une forme résistante de la maladie. L'intervalle moyen entre un épisode de tuberculose et un autre varie de 6 à 18 mois après la fin du traitement. Malgré la guérison clinique, environ la moitié des patients ont des lésions pulmonaires permanentes. Au Nigeria, la tuberculose est un facteur de risque majeur pour la maladie pulmonaire obstructive chronique, la fibrose/cicatrice pulmonaire et d'autres maladies. Il est clair que de nouveaux agents thérapeutiques innovants sont nécessaires pour lutter contre cette maladie à tête d'hydre. Afin de relever ces défis, un agent hypolipidémiant, l'atorvastatine, est réorienté.

L'utilisation des statines a été démontrée dans les maladies infectieuses et en particulier dans la tuberculose que d'autres organismes.7 Des études in vitro ont démontré que les statines pouvaient renforcer la réponse de l'hôte contre M. tuberculosis et inhiber l'activation des lymphocytes T induite par les antigènes de M. tuberculosis.8,9 Dans une autre étude, des macrophages murins dérivés de la moelle osseuse exposés à la simvastatine et infectés par M. tuberculosis ont montré une réduction significative de la croissance mycobactérienne, sans effets indésirables sur la viabilité cellulaire.10 Le traitement de la tuberculose dans un modèle animal avec des statines et des médicaments antituberculeux a montré que le traitement avec des médicaments antituberculeux plus la simvastatine réduisait le pourcentage de rechutes de 50 % par rapport au traitement avec uniquement des médicaments antituberculeux.11 Prises ensemble, toutes ces études sur des modèles animaux indiquent que les statines ont un effet antituberculeux, réduisent la charge bacillaire, raccourcissent la durée du traitement et diminuent le taux de rechute lorsqu'elles sont utilisées avec des médicaments antituberculeux de première ligne.

La plupart des preuves cliniques sur le rôle des statines dans la tuberculose provenaient d'études cas-témoins rétrospectives et nichées sur le continent asiatique.12,13 Dans une étude à Taïwan, les sujets diabétiques de plus de 65 ans traités avec des statines avaient un risque plus faible de développer une tuberculose active, avec un risque de 0,76 (IC à 95 %, 0,60-0,97). 12 L'utilisation chronique de statines (plus de 90 jours) était associée au risque le plus faible (RR 0,62 ; IC à 95 % 0,53-0,72) comme le montre une autre étude.13 Dans les limites des plans de ces études, le rôle positif et protecteur des statines dans la tuberculose chez l'homme a été démontré et a servi de base à d'autres études. Cette proposition vise à fournir des preuves solides dans une étude bien conçue, pour la réutilisation des statines pour traiter la tuberculose.

Si cela réussit, les enquêteurs prévoient une amélioration significative de la santé et du bien-être des patients. Les patients auront la possibilité d'être traités avec un régime efficace et sûr avec des effets secondaires minimaux, y compris les patients co-infectés par le VIH et la tuberculose, car les statines peuvent être co-administrées en toute sécurité avec des médicaments antirétroviraux. De plus, les chercheurs prévoient une réduction du taux de rechute, de la persistance et de la résistance à Mycobacterium tuberculosis. Actuellement, les patients souffrent encore de complications non infectieuses post-traitement qui limitent leur fonctionnalité. Les enquêteurs prévoient que ce traitement atténuera cela et conduira à une amélioration de la qualité de vie des patients et des survivants. Les coûts directs et indirects de la maladie peuvent être réorientés pour réorganiser le système de santé et d'autres potentiels économiques du monde en développement. Si cela s'avérait fructueux, il y aurait des progrès accélérés et significatifs vers la réalisation des objectifs de développement durable de l'Organisation mondiale de la santé et de l'élimination de la tuberculose. Dans l'ensemble, les enquêteurs prévoient un grand revirement dans la vie socio-économique des personnes et des pays du monde en développement où la tuberculose a provoqué une stagnation fâcheuse et inimaginable.

1.3 Conception de l'étude

Conception expérimentale/plan de recherche Les chercheurs proposent un essai ouvert randomisé de phase IIA/IIB pour évaluer l'innocuité, la tolérabilité, la pharmacocinétique (PK) et l'efficacité de l'atorvastatine chez des sujets atteints de tuberculose pulmonaire non compliquée, à frottis positif et sensible aux médicaments. Voir Figure I.

Les patients consentants et éligibles atteints de tuberculose active seront recrutés et randomisés pour recevoir soit 30/40 mg d'atorvastatine avec des médicaments antituberculeux standards pendant 2 mois, soit les médicaments antituberculeux standards seuls pendant 2 mois. La randomisation sera basée sur la règle Zelen 14 et suivra un ratio d'allocation prédéfini de 1:1

La phase IIA cherchera à déterminer l'innocuité et l'efficacité bactéricide précoce de l'atorvastatine en association avec un antituberculeux standard chez 40 patients. La phase IIB cherchera à déterminer l'innocuité et la conversion des cultures d'expectoration de l'atorvastatine en association avec un antituberculeux standard par rapport aux médicaments antituberculeux standard seuls après 2 mois chez un total de 150 patients. Figure I.

Les patients seront hospitalisés pour une administration supervisée de médicaments et évalués quotidiennement pour les signes vitaux et les effets indésirables, en particulier lors de la phase IIA. Un profilage semi-intensif des concentrations plasmatiques d'atorvastatine avec une chromatographie liquide à haute performance validée sera effectué après la première dose le jour 1 jusqu'à la dernière dose le jour 14. Les crachats seront recueillis pendant 16 heures pendant la nuit pendant deux nuits avant la prise du médicament, tous les jours du jour 1 au jour 4, et tous les deux jours jusqu'au jour 14 dans les deux cohortes. Les échantillons seront transportés et réfrigérés jusqu'à ce que l'unité de formation de colonies soit terminée. Une numération globulaire complète, des études de coagulation, la chimie du sérum, le profil lipidique, la créatinine phosphokinase, une analyse d'urine et des électrocardiogrammes (ECG) à 12 dérivations seront effectués avant la prise du médicament et à intervalles réguliers pendant et à 2 semaines. Les patients recrutés pour cette phase continueront dans le bras d'étude assigné et rejoindront la phase IIB.

Une analyse intermédiaire sera effectuée dans les deux groupes à la fin des 2 semaines avec un accent particulier sur le profil de sécurité, l'incidence et le nombre d'effets indésirables, l'activité bactéricide et un rapport préliminaire des taux sériques d'atorvastatine dans les deux groupes.

Pour la phase IIB, les patients seront randomisés comme indiqué précédemment dans l'un des deux groupes et seront étroitement surveillés. Les expectorations seront recueillies à 4, 6 et 8 semaines pour le frottis/GenXpert. Au bout de 8 semaines, les crachats seront collectés pendant la nuit pour une culture MTB en plus. Pendant cette période, le nombre et les types d'EI chez les participants seront également notés. À la fin, les patients quitteront l'étude pour continuer et terminer le traitement standard de chimiothérapie antituberculeuse. Pour déterminer les performances du test de la tuberculose sudoripare, les patients seront recrutés de manière prospective et les résultats du test seront comparés aux résultats des expectorations/GenXpert.

Toutes les investigations seront effectuées dans les laboratoires de l'OUA/OUATHC, Ile Ife. L'évaluation microbiologique, y compris la conversion UFC/culture, sera effectuée au Laboratoire des mycobactéries, OAU/OAUTHC, Ile Ife. Les dosages de médicaments seront effectués au centre collaborateur ; Birmingham Heartlands Hospital/Université de Birmingham, Royaume-Uni

Les patients ne seront pas contraints de s'inscrire à l'étude, mais ils seront autorisés à s'inscrire après avoir donné leur consentement écrit et éclairé. Cependant, ils seront encouragés à assister à tous les rendez-vous cliniques et de recherche. Cependant, afin d'assurer le respect du protocole de recherche, en particulier la période pendant laquelle ils doivent être évalués, ils recevront des frais de transport pour la période d'évaluation. Pendant les 2 premières semaines d'hospitalisation, tous les frais, y compris l'alimentation, seront à la charge de la recherche.

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2.0 OBJECTIFS DE L'ÉTUDE B. OBJECTIFS SPÉCIFIQUES, RÉSULTATS MESURABLES ATTENDUS ET LIVRABLES.

1.1.Objectifs spécifiques :

1. Déterminer le profil d'innocuité de l'atorvastatine en association avec des médicaments antituberculeux
2. Déterminer l'efficacité de l'atorvastatine dans le traitement des patients atteints de tuberculose, c'est-à-dire si l'atorvastatine a une activité bactéricide précoce et un effet sur la conversion des cultures d'expectoration
3. Déterminer la pharmacodynamie et la pharmacocinétique de l'atorvastatine en association avec des médicaments antituberculeux chez les patients atteints de tuberculose active

1.2. Principaux critères de jugement :

1. Efficacité du traitement par l'atorvastatine en association avec une chimiothérapie antituberculeuse standard, mesurée par :

   1. Conversion des expectorations à 2 mois mesurée par le nombre de patients avec une culture négative à 2 mois
   2. Délai de conversion des expectorations tel que mesuré par l'intervalle de temps jusqu'au premier résultat négatif d'expectoration avec microscopie de frottis d'expectoration / GenXpert Jusqu'à 2 mois
   3. Activité bactéricide précoce/Taux de réponse global associé au traitement par atorvastatine en association avec une chimiothérapie antituberculeuse standard. [ Délai : jusqu'à 2 semaines ) Mesuré en tant que taux de variation quotidien des unités de formation de colonies log10 de M. Tuberculosis dans les expectorations sur des supports solides [ Délai : jusqu'à 2 semaines )
2. Incidence des événements indésirables liés au traitement associés au traitement par atorvastatine en association avec une chimiothérapie antituberculeuse standard. L'incidence des EI sera mesurée par l'incidence des anomalies dans les tests de laboratoire clinique (chimie sérique, hématologie, analyse d'urine et coagulation), les examens physiques, les signes vitaux et les électrocardiogrammes.

1.3. Critère de jugement secondaire :

1. Taux plasmatique d'atorvastatine en association avec une chimiothérapie antituberculeuse standard Mesuré par pharmacocinétique : concentration plasmatique maximale (Cmax) d'atorvastatine
2. Activité bactéricide précoce mesurée par la variation des UFC pendant les jours 0 à 2 et 7 à 14

1.4. Mesure de résultat exploratoire :

1. Utilité diagnostique du test Sweat TB dans la détection de la tuberculose. Ceci est mesuré par la sensibilité, la spécificité, la VPP et le degré de concordance.