Tratamento da tuberculose com o medicamento hipolipemiante Atorvastatina na Nigéria (ATORvastatina na Tuberculose Pulmonar) (ATORTUB)

INTRODUÇÃO A tuberculose é a doença crônica responsável pela maioria das mortes por doenças infecciosas, com estimativa de 10 milhões de casos e cerca de 2 milhões de mortes no mundo. 1 Apesar da disponibilidade de terapia para TB, o flagelo da doença não diminuiu, especialmente nos países em desenvolvimento. A doença é causada por uma bactéria chamada Mycobacterium tuberculosis, um organismo intracelular não formador de esporos. A TB existe em duas formas; infecção primária e secundária. Enquanto a infecção primária na maioria das vezes passa despercebida e geralmente está associada a sintomas inespecíficos, as infecções secundárias geralmente estão associadas a sintomas e sinais profundos em vários órgãos, especialmente nos pulmões. A maioria das pessoas supera a infecção primária, mas o bacilo da tuberculose pode permanecer dormente nos macrófagos.2 A infecção secundária ocorre como resultado de reativação endógena ou reinfecção exógena. A tuberculose pulmonar é responsável por mais de 85% dos casos.

O MTB infecta e sobrevive aos seres humanos evitando os vários sistemas de defesa imunológica.3 O organismo acumula e utiliza uma quantidade abundante de lipídios e colesterol para sua parede celular e como fonte de carbono para síntese de fatores de virulência. 4 Mycobacterium tuberculosis também utiliza o colesterol como um veículo para entrar no macrófago, inibir a fagocitose e inibir o crescimento e desenvolvimento de fagócitos.5 Isso prejudica muito as propriedades e atividades hidrolíticas e antimicrobianas dos fagócitos.5,6 A terapia atual é tão antiga quanto a própria doença; é de longa duração, portanto, está associada a baixa adesão. Isso contribui para recaídas frequentes e surgimento de formas resistentes da doença. O intervalo médio entre um episódio de TB e outro varia de 6 a 18 meses após o término da terapia. Apesar da cura clínica, aproximadamente metade dos pacientes apresenta dano pulmonar permanente. Na Nigéria, a tuberculose é um importante fator de risco para Doença Pulmonar Obstrutiva Crônica, fibrose/cicatrização pulmonar e outras doenças. É claro que novos e inovadores agentes terapêuticos são necessários para combater esta doença de cabeça de hidra. Para enfrentar esses desafios, um agente redutor de lipídios, a atorvastatina, está sendo reaproveitado.

O uso de estatinas foi demonstrado em doenças infecciosas e especialmente na tuberculose do que em outros organismos.7 Estudos in vitro demonstraram que as estatinas podem fortalecer a resposta do hospedeiro contra M. tuberculosis e inibir a ativação de células T induzida por antígenos de M. tuberculosis.8,9 Em outro estudo, macrófagos derivados da medula óssea de murinos expostos à sinvastatina e infectados com M. tuberculosis mostraram uma redução significativa no crescimento micobacteriano, sem efeitos adversos na viabilidade celular.10 O tratamento da TB em modelo animal com estatinas e medicamentos anti-TB mostrou que o tratamento com medicamentos anti-TB mais sinvastatina reduziu a porcentagem de recaídas em 50% em comparação com o tratamento apenas com medicamentos anti-TB.11 Tomados em conjunto, todos esses estudos em modelo animal indicam que as estatinas têm efeito anti-TB, reduzem a carga bacilar, encurtam a duração da terapia e diminuem a taxa de recaída quando usadas com drogas anti-TB de primeira linha.

A maioria das evidências clínicas sobre o papel das estatinas na TB foram de estudos de caso-controle retrospectivos e aninhados do continente asiático.12,13 Em um estudo em Taiwan, indivíduos diabéticos com mais de 65 anos tratados com estatinas tiveram um risco menor de desenvolver tuberculose ativa, com um risco de 0,76 (95% CI, 0,60-0,97). 12 O uso crônico de estatinas (mais de 90 dias) foi associado ao menor risco (RR 0,62; IC 95% 0,53-0,72) como mostrado em outro estudo.13 Dentro dos limites dos desenhos desses estudos, o papel positivo e protetor das estatinas na TB em humanos foi demonstrado e forneceu base para estudos posteriores. Esta proposta busca fornecer evidências robustas em um estudo bem desenhado, para reaproveitar as estatinas para tratar a TB.

Se for bem sucedido, os investigadores antecipam uma melhoria significativa na saúde e bem-estar dos pacientes. Os pacientes terão a opção de serem tratados com um regime eficaz e seguro com efeitos colaterais mínimos, incluindo pacientes com coinfecção HIV/TB, pois as estatinas podem ser coadministradas com segurança com medicamentos antirretrovirais. Além disso, os investigadores antecipam uma redução na taxa de recaída, persistência e resistência ao Mycobacterium tuberculosis. Atualmente, os pacientes ainda apresentam complicações não infecciosas pós-tratamento que limitam sua funcionalidade. Os investigadores antecipam que este tratamento atenuará isso e levará a uma melhoria na qualidade de vida dos pacientes e sobreviventes. Os custos diretos e indiretos da doença podem ser recanalizados para renovar o sistema de saúde e outros potenciais econômicos do mundo em desenvolvimento. Se isso for bem-sucedido, haverá um progresso acelerado e significativo para alcançar os Objetivos de Desenvolvimento Sustentável da Organização Mundial da Saúde e Acabar com a Tuberculose. No geral, os investigadores antecipam uma grande reviravolta na vida sócio-econômica das pessoas e países do mundo em desenvolvimento, onde a tuberculose causou uma estagnação desagradável e inimaginável.

1.3 Desenho do Estudo

Projeto experimental/Plano de pesquisa Os investigadores propõem um estudo aberto randomizado de Fase IIA/IIB para avaliar a segurança, tolerabilidade, farmacocinética (PK) e eficácia da atorvastatina em indivíduos com tuberculose pulmonar não complicada, com esfregaço positivo e suscetível a medicamentos. Veja a Figura I.

Os pacientes consentidos e elegíveis com tuberculose ativa serão recrutados e randomizados para receber 30/40 mg de atorvastatina com medicamentos anti-TB padrão por 2 meses ou os medicamentos anti-TB padrão sozinhos por 2 meses. A randomização será baseada na regra 14 de Zelen e seguirá uma taxa de alocação predefinida de 1:1

A Fase IIA procurará determinar a segurança e eficácia bactericida precoce da atorvastatina em combinação com anti-TB padrão em 40 pacientes. A Fase IIB procurará determinar a segurança e a conversão da cultura de escarro de atorvastatina em combinação com anti-TB padrão em comparação com medicamentos anti-TB padrão sozinhos após 2 meses em um total de 150 pacientes. Figura I.

Os pacientes serão hospitalizados para administração supervisionada do medicamento e avaliados diariamente quanto aos sinais vitais e EAs de efeitos adversos, especialmente na fase IIA. O perfil semi-intensivo das concentrações plasmáticas de atorvastatina com uma cromatografia líquida de alta eficiência validada será conduzido após a primeira dose no dia 1 até a última dose no dia 14. O escarro será coletado por 16 horas durante a noite por duas noites antes da ingestão do medicamento, diariamente dos dias 1 a 4, e a cada dia alternado até o dia 14 em ambas as coortes. As amostras serão transportadas e refrigeradas até que a unidade formadora de colônias seja concluída. Hemograma completo, estudos de coagulação, química sérica, perfil lipídico, creatinina fosfoquinase, urinálise e eletrocardiogramas de 12 derivações (ECGs) serão realizados antes da ingestão do medicamento e em intervalos regulares durante e em 2 semanas. Os pacientes recrutados para esta fase continuarão no braço de estudo designado e ingressarão na fase IIB.

A análise interina será feita nos dois grupos no final das 2 semanas com ênfase particular no perfil de segurança, incidência e número de efeitos adversos, atividade bactericida e um relatório preliminar dos níveis séricos de atorvastatina em dois grupos.

Para a fase IIB, os pacientes serão randomizados conforme declarado anteriormente em qualquer um dos dois grupos e serão monitorados de perto. O escarro será coletado em 4, 6 e 8 semanas para esfregaço/GenXpert. Ao final de 8 semanas, o escarro será coletado durante a noite para cultura de MTB. Durante este período, também serão anotados o número e os tipos de EAs nos participantes. No final, os pacientes serão liberados do estudo para continuar e completar o curso de quimioterapia anti-tuberculose padrão. Para determinar o desempenho do teste Sweat TB, os pacientes serão inscritos prospectivamente e os resultados do teste serão comparados com o resultado do escarro/GenXpert.

Todas as investigações serão feitas nos laboratórios da OAU/OUATHC, Ile Ife. A avaliação microbiológica, incluindo CFU/conversão de cultura, será realizada no Laboratório de Micobactérias, OAU/OAUTHC, Ile Ife. Os testes de drogas serão feitos no centro colaborador; Birmingham Heartlands Hospital/Universidade de Birmingham, Reino Unido

Os pacientes não serão coagidos a se inscrever no estudo, mas serão autorizados a se inscrever após o consentimento completo por escrito e informado. No entanto, eles serão encorajados a comparecer a todas as consultas clínicas e de pesquisa. No entanto, para garantir a adesão ao protocolo de pesquisa, especialmente o período em que precisam ser avaliados, será fornecido vale-transporte para o período de avaliação. Nas primeiras 2 semanas de hospitalização, todas as taxas, incluindo alimentação, serão custeadas pela pesquisa.

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2.0 OBJETIVOS DO ESTUDO B. OBJETIVOS ESPECÍFICOS, RESULTADOS MENSURÁVEIS ESPERADOS E ENTREGAS.

1.1. Objetivos específicos:

1. Para determinar o perfil de segurança da atorvastatina em combinação com medicamentos anti-TB
2. Determinar a eficácia da atorvastatina no tratamento de pacientes com tuberculose, ou seja, se a atorvastatina tem atividade bactericida precoce e efeito na conversão da cultura de escarro
3. Determinar a farmacodinâmica e a farmacocinética da atorvastatina em combinação com medicamentos anti-TB em pacientes com TB ativa

1.2. Medidas de resultados primários:

1. Eficácia do tratamento com atorvastatina em combinação com quimioterapia anti-TB padrão medida por:

   1. Conversão de escarro aos 2 meses, medida pelo número de pacientes com cultura negativa aos 2 meses
   2. Tempo para conversão de escarro medido pelo intervalo de tempo até o primeiro resultado negativo de escarro com baciloscopia de escarro/GenXpert [ Prazo: até 2 meses
   3. Atividade Bactericida Precoce/Taxa de resposta geral associada ao tratamento com atorvastatina em combinação com quimioterapia anti-TB padrão. [Período de tempo: até 2 semanas) Medido como a taxa diária de variação em log10 unidades formadoras de colônias de M. Tuberculosis no escarro em meio sólido [Período de tempo: até 2 semanas]
2. Incidência de eventos adversos emergentes do tratamento associados ao tratamento com atorvastatina em combinação com quimioterapia anti-TB padrão. [ Prazo: até 2 meses ] A incidência de EAs será medida pela incidência de anormalidades em exames laboratoriais clínicos (química sérica, hematologia, exame de urina e coagulação), exames físicos, sinais vitais e eletrocardiogramas.

1.3. Medida de Resultado Secundário:

1. Nível plasmático de atorvastatina em combinação com quimioterapia anti-TB padrão [Prazo: até 2 meses] Medido por farmacocinética: Concentração plasmática máxima (Cmax) de atorvastatina
2. Atividade bactericida precoce medida pela alteração em CFU para os dias 0-2 e 7-14

1.4. Medida de resultado exploratório:

1. Utilidade diagnóstica do teste Sweat TB na detecção de tuberculose. Isso é medido pela sensibilidade, especificidade, VPP e grau de concordância.