Behandla tuberkulos med det lipidsänkande läkemedlet Atorvastatin i Nigeria (ATORvastatin vid lungtuberkulos) (ATORTUB)

INLEDNING Tuberkulos är en kronisk sjukdom som orsakar de flesta dödsfall från infektionssjukdomar med uppskattningsvis 10 miljoner fall och nära 2 miljoner dödsfall globalt. 1 Trots tillgången på terapi för tuberkulos har sjukdomens gissel inte avtagit, särskilt i utvecklingsländerna. Sjukdomen orsakas av en bakterie som kallas Mycobacterium tuberculosis, en icke-sporbildande intracellulär organism. TB finns i två former; primär och sekundär infektion. Medan primär infektion de flesta gånger går obemärkt förbi och vanligtvis förknippas med ospecifika symtom, är sekundära infektioner vanligtvis förknippade med djupa symtom och tecken i olika organ, särskilt i lungorna. Majoriteten av personer övervinner primär infektion men tuberkulebacillerna kan ligga vilande i makrofagerna.2 Sekundär infektion uppstår som ett resultat av antingen endogen reaktivering eller exogen återinfektion. Lung-TB är ansvarig för mer än 85% av fallen.

MTB infekterar och överlever människor genom att undvika de olika immunförsvarssystemen.3 Organismen ackumulerar och använder en riklig mängd lipider och kolesterol för sin cellvägg, och som en kolkälla för syntes av virulensfaktorer. 4 Mycobacterium tuberculosis använder också kolesterol som vehikel för att komma in i makrofager, hämma fagocytos och hämma tillväxt och utveckling av fagocyter.5 Dessa försämrar i hög grad de hydrolytiska och antimikrobiella egenskaperna och aktiviteterna hos fagocyter.5,6 Nuvarande terapi är lika gammal som själva sjukdomen; är av lång varaktighet, därför är det förknippat med dålig efterlevnad. Detta bidrar till frekventa återfall och uppkomsten av en resistent form av sjukdomen. Det genomsnittliga intervallet mellan en episod av TB och en annan sträcker sig från 6-18 månader efter avslutad behandling. Trots klinisk bot har ungefär hälften av patienterna bestående lungskador. I Nigeria är tuberkulos en stor riskfaktor för kronisk obstruktiv lungsjukdom, lungfibros/ärrbildning och andra sjukdomar. Det är tydligt att nya och innovativa terapeutiska medel behövs för att ta itu med denna hydraliserade sjukdom. För att möta dessa utmaningar, ett lipidsänkande medel, atorvastatin återanvänds.

Användning av statiner har visats vid infektionssjukdomar och särskilt vid tuberkulos än andra organismer.7 In vitro-studier har visat att statiner kan stärka värdens svar mot M. tuberculosis och hämma aktiveringen av T-celler inducerade av M. tuberculosis-antigener.8,9 I en annan studie visade murina benmärgshärledda makrofager som exponerades för simvastatin och var infekterade med M. tuberculosis en signifikant minskning av mykobakteriell tillväxt, utan negativa effekter på cellviabiliteten.10 Behandling av TB i djurmodell med statiner och anti-TB-läkemedel visade att behandling med anti-TB-läkemedel plus simvastatin minskade andelen återfall med 50 % jämfört med behandling med enbart anti-TB-läkemedel.11 Sammantaget indikerar alla dessa studier i djurmodeller att statiner har en anti-TB-effekt, minskar bacillär belastning, förkortar behandlingstiden och minskar återfallsfrekvensen när de används med förstahands anti-TB-läkemedel.

De flesta av de kliniska bevisen om statiners roll vid TB kom från retrospektiva och kapslade fallkontrollstudier från den asiatiska kontinenten.12,13 I en studie i Taiwan hade diabetiker äldre än 65 behandlade med statiner en lägre risk att utveckla aktiv tuberkulos, med en risk på 0,76 (95 % KI, 0,60-0,97). 12 Kronisk användning av statiner (mer än 90 dagar) var associerad med den lägsta risken (RR 0,62; 95 % KI 0,53-0,72) som framgår av en annan studie.13 Inom gränserna för utformningen av dessa studier, visades den positiva och skyddande rollen av statiner i TB hos människor och har gett underlag för ytterligare studier. Detta förslag syftar till att tillhandahålla robusta bevis i en väldesignad studie för att återanvända statiner för att behandla tuberkulos.

Om detta är framgångsrikt, förväntar utredarna en betydande förbättring av hälsa och välbefinnande för patienter. Patienter kommer att ha möjlighet att behandlas med en effektiv och säker regim med minimala biverkningar inklusive patienter med HIV/TB samtidig infektion, eftersom statiner kan administreras säkert tillsammans med antiretrovirala läkemedel. Dessutom förutser utredarna en minskning av återfallsfrekvens, persistens och resistens mot Mycobacterium tuberculosis. För närvarande upplever patienter fortfarande icke-infektiösa komplikationer efter behandlingen som begränsar deras funktionalitet. Utredarna förväntar sig att denna behandling kommer att mildra detta och leda till förbättring av livskvaliteten för patienter och överlevande. Både direkta och indirekta kostnader för sjukdomen kan omkanaliseras för att förnya hälsosystemet och andra ekonomiska potentialer i utvecklingsvärlden. Om detta visar sig vara framgångsrikt skulle det bli snabbare och betydande framsteg för att uppnå Världshälsoorganisationen och sluta TB-målen för hållbar utveckling. Sammantaget förutser utredarna en stor vändning i det socioekonomiska livet för människor och länder i utvecklingsvärlden där tuberkulos har orsakat ofattbar och ofattbar stagnation.

1.3 Studiedesign

Experimentell design/forskningsplan Utredarna föreslår en randomiserad öppen fas IIA/IIB studie för att utvärdera säkerheten, tolerabiliteten, farmakokinetiken (PK) och effekten av atorvastatin hos patienter med okomplicerad, utstrykspositiv, läkemedelskänslig lungtuberkulos. Se figur I.

Godkända och kvalificerade patienter med aktiv tuberkulos kommer att rekryteras och randomiseras för att få antingen 30/40 mg atorvastatin med standardläkemedel mot tuberkulos i 2 månader eller enbart standardläkemedel mot tuberkulos i två månader. Randomisering kommer att baseras på Zelen-regel 14 och följa ett fördefinierat tilldelningsförhållande på 1:1

Fas IIA kommer att försöka fastställa säkerheten och den tidiga bakteriedödande effekten av atorvastatin i kombination med standard anti-TB hos 40 patienter. Fas IIB, kommer att försöka fastställa säkerhet och omvandling av sputumkultur av atorvastatin i kombination med standard anti-TB jämfört med standard anti-TB-läkemedel enbart efter 2 månader hos totalt 150 patienter. Figur I.

Patienterna kommer att läggas in på sjukhus för övervakad läkemedelsadministrering och dagligen utvärderas med avseende på vitala tecken och biverkningar, särskilt i fas IIA. Semiintensiv profilering av plasmakoncentrationer av atorvastatin med en validerad högpresterande vätskekromatografi kommer att utföras efter den första dosen dag 1 till sista dosen dag 14. Sputum kommer att samlas in i 16 timmar över natten i två nätter före intag av läkemedel, dagligen från dag 1 till 4, och varannan dag fram till dag 14 i båda kohorterna. Prover kommer att transporteras och kylas tills den kolonibildande enheten är klar. Fullständigt blodvärde, koagulationsstudier, serumkemi, lipidprofil, kreatininfosfokinas, urinanalys och elektrokardiogram med 12 avledningar (EKG) kommer att utföras före intag av läkemedel och med jämna mellanrum under och efter 2 veckor. Patienter som rekryteras för denna fas kommer att fortsätta i den tilldelade studiegruppen och gå med i fas IIB.

Interimsanalys kommer att göras i de två grupperna i slutet av de två veckorna med särskild tonvikt på säkerhetsprofil, incidens och antal biverkningar, bakteriedödande aktivitet och en preliminär rapport om serumnivåer av atorvastatin i två grupper.

För fas IIB kommer patienter att randomiseras som tidigare nämnts i någon av de två grupperna och kommer att övervakas noggrant. Sputum kommer att samlas in vid 4, 6 och 8 veckor för utstryk/GenXpert. I slutet av 8 veckor kommer sputum att samlas in över natten för MTB-odling. Under denna period kommer även antal och typer av AE hos deltagarna att noteras. I slutet kommer patienter att skrivas ut från studien för att fortsätta och slutföra kursen med standardkemoterapi mot tuberkulos. För att bestämma prestandan för svett-TB-testet kommer patienter att prospektivt registreras och resultaten från testet jämföras med sputum/GenXpert-resultat.

Alla undersökningar kommer att göras vid laboratorier vid OAU/OUATHC, Ile Ife. Mikrobiologisk bedömning inklusive CFU/kulturomvandling kommer att göras vid Mycobacterial Laboratory, OAU/OAUTHC, Ile Ife. Läkemedelsanalyser kommer att göras vid det samarbetande centret; Birmingham Heartlands Hospital/University of Birmingham, Storbritannien

Patienter kommer inte att tvingas att anmäla sig till studien men de kommer att tillåtas att anmäla sig efter fullständigt skriftligt och informerat samtycke. De kommer dock att uppmuntras att närvara vid alla klinik- och forskningsbesök. Men för att säkerställa att forskningsprotokollet följs, särskilt den period de behöver bedömas, kommer de att få transportbiljett under utvärderingsperioden. Under de första 2 veckorna av hospilisering kommer all avgift inklusive utfodring att bäras av forskningen.

.

2.0 STUDIEMÅL B. SÄRSKILDA MÅL, FÖRVÄNTADE MÄTBARA RESULTAT OCH LEVERANS.

1.1.Särskilda mål:

1. För att bestämma säkerhetsprofilen för atorvastatin i kombination med läkemedel mot tuberkulos
2. Bestäm effektiviteten av atorvastatin vid behandling av patienter med tuberkulos, d.v.s. om atorvastatin har tidig bakteriedödande aktivitet och effekt på omvandling av sputumkultur
3. Att bestämma farmakodynamiken och farmakokinetiken för atorvastatin i kombination med läkemedel mot tuberkulos hos patienter med aktiv tuberkulos

1.2. Primära resultatmått:

1. Effekten av atorvastatinbehandling i kombination med standardkemoterapi mot tuberkulos mätt med:

   1. Sputumomvandling efter 2 månader mätt som antalet patienter med negativ odling efter 2 månader
   2. Tid till sputumomvandling mätt med tidsintervallet till det första sputumnegativa resultatet med sputumsmearmikroskopi/GenXpert [ Tidsram: upp till 2 månader
   3. Tidig bakteriedödande aktivitet/Total svarsfrekvens i samband med atorvastatinbehandling i kombination med standardkemoterapi mot tuberkulos. [ Tidsram: upp till 2 veckor ) Mätt som den dagliga förändringstakten i log10 kolonibildande enheter av M. Tuberculosis i sputum på fasta medier [ Tidsram: upp till 2 veckor )
2. Incidensen av behandlingsuppkomna biverkningar associerade med atorvastatinbehandling i kombination med standard kemoterapi mot tuberkulos. [ Tidsram: upp till 2 månader ] Incidensen av AE kommer att mätas genom förekomsten av abnormiteter i kliniska laboratorietester (serumkemi, hematologi, urinanalys och koagulation), fysiska undersökningar, vitala tecken och elektrokardiogram.

1.3. Sekundärt resultatmått:

1. Plasmanivå av atorvastatin i kombination med standard kemoterapi mot tuberkulos [ Tidsram: upp till 2 månader ] Uppmätt med farmakokinetik: Maximal plasmakoncentration (Cmax) av atorvastatin
2. Tidig bakteriedödande aktivitet mätt genom förändring i CFU för dag 0-2 och 7-14

1.4. Undersökande resultatmått:

1. Diagnostisk användbarhet av svett TB-test för att upptäcka tuberkulos. Detta mäts genom sensitivitet, specificitet, PPV och graden av överensstämmelse.