Behandling av tuberkulose med det lipidsenkende stoffet Atorvastatin i Nigeria (ATORvastatin ved lungetuberkulose) (ATORTUB)

INNLEDNING Tuberkulose er en kronisk sykdom som er ansvarlig for de fleste dødsfall fra infeksjonssykdommer med anslagsvis 10 millioner tilfeller og nær 2 millioner dødsfall globalt. 1 Til tross for tilgjengeligheten av terapi for tuberkulose, har ikke sykdommens svøpe avtatt, spesielt i utviklingslandene. Sykdommen er forårsaket av en bakterie kalt Mycobacterium tuberculosis, en ikke-sporedannende intracellulær organisme. TB finnes i to former; primær og sekundær infeksjon. Mens primærinfeksjon de fleste ganger går ubemerket hen og vanligvis er assosiert med uspesifikke symptomer, er sekundære infeksjoner vanligvis assosiert med dype symptomer og tegn i ulike organer, spesielt i lungene. Flertallet av personer overvinner primærinfeksjon, men tuberkulebasillene kan ligge i dvale i makrofagene.2 Sekundær infeksjon oppstår som et resultat av enten endogen reaktivering eller eksogen re-infeksjon. Lunge-TB er ansvarlig for mer enn 85 % av tilfellene.

MTB infiserer og overlever mennesker ved å unngå de ulike immunforsvarssystemene.3 Organismen akkumulerer og bruker en rikelig mengde lipider og kolesterol for celleveggen, og som en kilde til karbon for syntese av virulensfaktorer. 4 Mycobacterium tuberculosis bruker også kolesterol som en bærer for å gå inn i makrofager, hemme fagocytose og hemme vekst og utvikling av fagocytter.5 Disse svekker i stor grad de hydrolytiske og antimikrobielle egenskapene og aktivitetene til fagocytter.5,6 Nåværende terapi er like gammel som selve sykdommen; er av lang varighet, og er derfor assosiert med dårlig etterlevelse. Dette bidrar til hyppige tilbakefall og fremveksten av resistent form av sykdommen. Gjennomsnittlig intervall mellom en episode med TB og en annen varierer fra 6-18 måneder etter fullført behandling. Til tross for klinisk helbredelse har omtrent halvparten av pasientene permanent lungeskade. I Nigeria er TB en viktig risikofaktor for kronisk obstruktiv lungesykdom, lungefibrose/arrdannelse og andre sykdommer. Det er klart at nye og innovative terapeutiske midler er nødvendig for å takle denne hydraliserte sykdommen. For å takle disse utfordringene, blir et lipidsenkende middel, atorvastatin, gjenbrukt.

Bruk av statiner er påvist ved infeksjonssykdommer og spesielt ved tuberkulose enn andre organismer.7 In vitro-studier har vist at statiner kan styrke vertsresponsen mot M. tuberculosis og hemme aktiveringen av T-celler indusert av M. tuberculosis-antigener.8,9 I en annen studie viste murine benmargsavledede makrofager som ble eksponert for simvastatin og var infisert med M. tuberculosis, en signifikant reduksjon i mykobakteriell vekst, uten negative effekter på cellelevedyktighet.10 Behandling av TB i dyremodell med statiner og anti-TB legemidler viste at behandling med anti-TB legemidler pluss simvastatin reduserte prosentandelen av tilbakefall med 50 % sammenlignet med behandling med kun anti-TB legemidler.11 Samlet indikerer alle disse studiene i dyremodeller at statiner har anti-TB-effekt, reduserer basillær belastning, forkorter behandlingens varighet og reduserer tilbakefallsfrekvensen når de brukes sammen med førstelinje-anti-TB-medisiner.

Det meste av det kliniske beviset på rollen til statiner i tuberkulose var fra retrospektive og nestede kasuskontrollstudier fra det asiatiske kontinentet.12,13 I en studie i Taiwan hadde diabetikere eldre enn 65 år behandlet med statiner en lavere risiko for å utvikle aktiv tuberkulose, med en risiko på 0,76 (95 % KI, 0,60-0,97). 12 Kronisk bruk av statiner (mer enn 90 dager) var assosiert med lavest risiko (RR 0,62; 95 % KI 0,53-0,72) som vist i en annen studie.13 Innenfor rammene av utformingen av disse studiene ble den positive og beskyttende rollen til statiner i tuberkulose hos mennesker demonstrert og har gitt grunnlag for videre studier. Dette forslaget søker å gi robust bevis i en godt designet studie, for gjenbruk av statiner for å behandle tuberkulose.

Hvis dette lykkes, forventer etterforskerne en betydelig forbedring i helse og velvære for pasienter. Pasienter vil ha muligheten til å bli behandlet med et effektivt og trygt regime med minimale bivirkninger inkludert pasienter med HIV/TB samtidig infeksjon, da statiner kan administreres trygt sammen med antiretrovirale legemidler. I tillegg forventer etterforskerne en reduksjon i tilbakefallsfrekvens, utholdenhet og resistens mot Mycobacterium tuberculosis. For tiden opplever pasienter fortsatt ikke-infeksiøse komplikasjoner etter behandling som begrenser deres funksjonalitet. Etterforskerne forventer at denne behandlingen vil dempe dette og føre til forbedring av livskvaliteten til pasienter og overlevende. Både direkte og indirekte kostnader ved sykdommen kan rekanaliseres for å fornye helsesystemet og andre økonomiske potensialer i utviklingsland. Hvis dette viser seg vellykket, vil det være en akselerert og betydelig fremgang for å nå Verdens helseorganisasjon og avslutte TB-målene for bærekraftig utvikling. Totalt sett forventer etterforskerne en stor vending i det sosioøkonomiske livet til mennesker og land i utviklingsland hvor tuberkulose har forårsaket uheldig og ufattelig stagnasjon.

1.3 Studiedesign

Eksperimentell design/forskningsplan Etterforskerne foreslår en fase IIA/IIB randomisert åpen studie for å evaluere sikkerheten, tolerabiliteten, farmakokinetikken (PK) og effekten av atorvastatin hos personer med ukomplisert, utstryk-positiv, medikamentfølsom lungetuberkulose. Se figur I.

Godkjente og kvalifiserte pasienter med aktiv tuberkulose vil bli rekruttert og randomisert til å motta enten 30/40 mg atorvastatin med standard anti-TB legemidler i 2 måneder eller standard anti-TB legemidler alene i 2 måneder. Randomisering vil være basert på Zelen-regel 14 og følge et forhåndsdefinert allokeringsforhold på 1:1

Fase IIA vil søke å bestemme sikkerheten og den tidlige bakteriedrepende effekten av atorvastatin i kombinasjon med standard anti-TB hos 40 pasienter. Fase IIB, vil søke å bestemme sikkerhet og sputumkulturkonvertering av atorvastatin i kombinasjon med standard anti-TB sammenlignet med standard anti-TB legemidler alene etter 2 måneder hos totalt 150 pasienter. Figur I.

Pasienter vil bli innlagt på sykehus for overvåket legemiddeladministrasjon og daglig vurdert for vitale tegn og bivirkninger, spesielt i fase IIA. Semiintensiv profilering av plasma atorvastatinkonsentrasjoner med en validert høyytelses væskekromatografi vil bli utført etter den første dosen på dag 1 til den siste dosen på dag 14. Sputum vil bli samlet i 16 timer over natten i to netter før legemiddelinntak, daglig fra dag 1 til 4, og hver alternativ dag til dag 14 i begge kohorter. Prøver vil bli transportert og nedkjølt til kolonidannende enhet er ferdig. Full blodtelling, koagulasjonsstudier, serumkjemi, lipidprofil, kreatininfosfokinase, urinanalyse og 12-avlednings elektrokardiogrammer (EKG) vil bli utført før legemiddelinntak og med jevne mellomrom i løpet av og etter 2 uker. Pasienter som rekrutteres til denne fasen vil fortsette i den tildelte studiearmen og bli med i fase IIB.

Midlertidig analyse vil bli gjort i de to gruppene på slutten av 2 uker med særlig vekt på sikkerhetsprofil, forekomst og antall bivirkninger, bakteriedrepende aktivitet og en foreløpig rapport om serumnivåer av atorvastatin i to grupper.

For fase IIB vil pasienter som tidligere angitt randomiseres i en av de to gruppene og vil bli overvåket nøye. Sputum vil bli samlet inn ved 4, 6 og 8 uker for smear/GenXpert. Etter 8 uker vil sputum samles over natten for MTB-kultur i tillegg. I løpet av denne perioden vil også antall og typer AE hos deltakerne bli notert. På slutten vil pasientene bli utskrevet fra studien for å fortsette og fullføre kurset med standard anti-tuberkulose kjemoterapi. For å bestemme ytelsen til svette-TB-testen, vil pasienter bli prospektivt registrert og resultatene fra testen sammenlignet med sputum/GenXpert-resultat.

Alle undersøkelser vil bli gjort ved laboratorier ved OAU/OUATHC, Ile Ife. Mikrobiologisk vurdering inkludert CFU/kulturkonvertering vil bli gjort ved Mycobacterial Laboratory, OAU/OAUTHC, Ile Ife. Legemiddelanalyser vil bli gjort ved samarbeidssenteret; Birmingham Heartlands Hospital/University of Birmingham, Storbritannia

Pasienter vil ikke bli tvunget til å melde seg på studien, men de vil få lov til å melde seg på etter fullstendig skriftlig og informert samtykke. Imidlertid vil de bli oppfordret til å delta på alle klinikk- og forskningsavtaler. Men for å sikre overholdelse av forskningsprotokollen, spesielt den perioden de trenger for å bli vurdert, vil de få transportpris for evalueringsperioden. For de første 2 ukene med hospilisering vil alle avgifter inkludert fôring dekkes av forskningen.

.

2.0 STUDIEMÅL B. SPESIFIKKE MÅL, FORVENTEDE MÅLBARE RESULTAT OG LEVERANSER.

1.1. Spesifikke mål:

1. For å bestemme sikkerhetsprofilen til atorvastatin i kombinasjon med anti-TB legemidler
2. Bestem effekten av atorvastatin ved behandling av pasienter med tuberkulose, dvs. hvis atorvastatin har tidlig bakteriedrepende aktivitet og effekt på sputumkulturkonvertering
3. For å bestemme farmakodynamikken og farmakokinetikken til atorvastatin i kombinasjon med anti-TB legemidler hos pasienter med aktiv TB

1.2. Primære resultatmål:

1. Effekten av atorvastatinbehandling i kombinasjon med standard anti-TB kjemoterapi målt ved:

   1. Sputumkonvertering etter 2 måneder målt ved antall pasienter med negativ kultur etter 2 måneder
   2. Tid til sputumkonvertering målt ved tidsintervallet til det første sputumnegative resultatet med sputumsmear-mikroskopi/GenXpert [ Tidsramme: opptil 2 måneder
   3. Tidlig bakteriedrepende aktivitet/Total responsrate assosiert med atorvastatinbehandling i kombinasjon med standard anti-TB kjemoterapi. [ Tidsramme: opptil 2 uker ) Målt som den daglige endringshastigheten i log10 kolonidannende enheter av M. Tuberculosis in Sputum på faste medier [ Tidsramme: opptil 2 uker )
2. Forekomst av behandlingsfremkomne bivirkninger assosiert med atorvastatinbehandling i kombinasjon med standard anti-TB kjemoterapi. [ Tidsramme: opptil 2 måneder ] Forekomsten av AE vil måles ved forekomsten av abnormiteter i kliniske laboratorietester (serumkjemi, hematologi, urinanalyse og koagulasjon), fysiske undersøkelser, vitale tegn og elektrokardiogrammer.

1.3. Sekundært resultatmål:

1. Plasmanivå av atorvastatin i kombinasjon med standard anti-TB kjemoterapi [Tidsramme: opptil 2 måneder] Målt ved farmakokinetikk: Maksimal plasmakonsentrasjon (Cmax) av atorvastatin
2. Tidlig bakteriedrepende aktivitet målt ved endring i CFU for dag 0-2 og 7-14

1.4. Undersøkende resultatmål:

1. Diagnostisk nytte av svette TB-test for å oppdage tuberkulose. Dette er målt ved sensitivitet, spesifisitet, PPV og grad av samsvar.