Tratamiento de la tuberculosis con el fármaco hipolipemiante atorvastatina en Nigeria (ATORvastatina en la tuberculosis pulmonar) (ATORTUB)

INTRODUCCIÓN La tuberculosis es una enfermedad crónica responsable de la mayoría de las muertes por enfermedades infecciosas con un estimado de 10 millones de casos y cerca de 2 millones de muertes en todo el mundo. 1 A pesar de la disponibilidad de terapia para la TB, el flagelo de la enfermedad no ha disminuido, especialmente en los países en desarrollo. La enfermedad es causada por una bacteria llamada Mycobacterium tuberculosis, un organismo intracelular que no forma esporas. La TB existe en dos formas; infección primaria y secundaria. Mientras que la infección primaria la mayoría de las veces pasa desapercibida y generalmente se asocia con síntomas inespecíficos, las infecciones secundarias generalmente se asocian con síntomas y signos profundos en varios órganos, especialmente en los pulmones. La mayoría de las personas superan la infección primaria, pero los bacilos tuberculosos pueden permanecer latentes en los macrófagos.2 La infección secundaria se produce como resultado de una reactivación endógena o una reinfección exógena. La tuberculosis pulmonar es responsable de más del 85% de los casos.

MTB infecta y sobrevive a los humanos al evadir los diversos sistemas de defensa inmune.3 El organismo acumula y utiliza una cantidad abundante de lípidos y colesterol para su pared celular y como fuente de carbono para la síntesis de factores de virulencia. 4 Mycobacterium tuberculosis también utiliza el colesterol como vehículo para ingresar a los macrófagos, inhibir la fagocitosis e inhibir el crecimiento y desarrollo de los fagocitos.5 Estos perjudican en gran medida las propiedades y actividades hidrolíticas y antimicrobianas de los fagocitos.5,6 La terapia actual es tan antigua como la enfermedad misma; es de larga duración, por lo que se asocia a un mal cumplimiento. Esto contribuye a las frecuentes recaídas y la aparición de formas resistentes de la enfermedad. El intervalo promedio entre un episodio de TB y otro oscila entre 6 y 18 meses después de completar la terapia. A pesar de la curación clínica, aproximadamente la mitad de los pacientes tienen daño pulmonar permanente. En Nigeria, la tuberculosis es un factor de riesgo importante para la enfermedad pulmonar obstructiva crónica, la fibrosis/cicatrización pulmonar y otras enfermedades. Está claro que se necesitan agentes terapéuticos nuevos e innovadores para abordar esta enfermedad de cabeza de hidra. Para hacer frente a estos desafíos, se está reutilizando un agente reductor de lípidos, la atorvastatina.

El uso de estatinas se ha demostrado en enfermedades infecciosas y especialmente en tuberculosis que en otros organismos.7 Estudios in vitro han demostrado que las estatinas podrían fortalecer la respuesta del huésped contra M. tuberculosis e inhibir la activación de las células T inducida por los antígenos de M. tuberculosis.8,9 En otro estudio, macrófagos derivados de médula ósea murina que fueron expuestos a simvastatina e infectados con M. tuberculosis, mostraron una reducción significativa en el crecimiento de micobacterias, sin efectos adversos sobre la viabilidad celular.10 El tratamiento de la TB en modelo animal con estatinas y antituberculosos mostró que el tratamiento con antituberculosos más simvastatina redujo el porcentaje de recaídas en un 50% en comparación con el tratamiento solo con antituberculosos11. En conjunto, todos estos estudios en modelos animales indican que las estatinas tienen un efecto antituberculoso, reducen la carga bacilar, acortan la duración de la terapia y disminuyen la tasa de recaídas cuando se usan con medicamentos antituberculosos de primera línea.

La mayor parte de la evidencia clínica sobre el papel de las estatinas en la TB provino de estudios de control de casos retrospectivos y anidados del continente asiático.12,13 En un estudio en Taiwán, los sujetos diabéticos mayores de 65 años tratados con estatinas tenían un menor riesgo de desarrollar tuberculosis activa, con un riesgo de 0,76 (IC 95 %, 0,60-0,97). 12 El uso crónico de estatinas (más de 90 días) se asoció con el riesgo más bajo (RR 0,62; IC 95% 0,53-0,72) como se muestra en otro estudio.13 Dentro de los límites de los diseños de estos estudios, se demostró el papel positivo y protector de las estatinas en la TB en humanos y proporcionó la base para estudios adicionales. Esta propuesta busca proporcionar evidencia sólida en un estudio bien diseñado, para reutilizar las estatinas para tratar la TB.

Si esto tiene éxito, los investigadores anticipan una mejora significativa en la salud y el bienestar de los pacientes. Los pacientes tendrán la opción de ser tratados con un régimen eficaz y seguro con efectos secundarios mínimos, incluidos los pacientes con coinfección por VIH/TB, ya que las estatinas se pueden administrar de manera segura junto con los medicamentos antirretrovirales. Además, los investigadores anticipan una reducción en la tasa de recaídas, la persistencia y la resistencia a Mycobacterium tuberculosis. Actualmente, los pacientes aún experimentan complicaciones no infecciosas posteriores al tratamiento que limitan su funcionalidad. Los investigadores anticipan que este tratamiento mitigará esto y conducirá a una mejora en la calidad de vida de los pacientes y sobrevivientes. Tanto los costos directos como los indirectos de la enfermedad pueden recanalizarse para modernizar el sistema de salud y otros potenciales económicos del mundo en desarrollo. Si esto resulta exitoso, habría un progreso acelerado y significativo para lograr los Objetivos de Desarrollo Sostenible de la Organización Mundial de la Salud y Terminar con la TB. En general, los investigadores anticipan un gran cambio en la vida socioeconómica de las personas y los países del mundo en desarrollo donde la TB ha causado un estancamiento inimaginable y adverso.

1.3 Diseño del estudio

Diseño experimental/plan de investigación Los investigadores proponen un ensayo abierto aleatorizado de Fase IIA/IIB para evaluar la seguridad, la tolerabilidad, la farmacocinética (PK) y la eficacia de atorvastatina en sujetos con tuberculosis pulmonar sensible a fármacos, con baciloscopía positiva y sin complicaciones. Ver Figura I.

Los pacientes con tuberculosis activa autorizados y elegibles serán reclutados y aleatorizados para recibir 30/40 mg de atorvastatina con medicamentos antituberculosos estándar durante 2 meses o los medicamentos antituberculosos estándar solos durante 2 meses. La aleatorización se basará en la regla 14 de Zelen y seguirá una proporción de asignación predefinida de 1:1

La Fase IIA buscará determinar la seguridad y eficacia bactericida temprana de atorvastatina en combinación con anti-TB estándar en 40 pacientes. La fase IIB buscará determinar la seguridad y la conversión del cultivo de esputo de atorvastatina en combinación con antituberculosos estándar en comparación con los medicamentos antituberculosos estándar solos después de 2 meses en un total de 150 pacientes. Figura I.

Los pacientes serán hospitalizados para la administración supervisada del fármaco y se evaluarán diariamente los signos vitales y los efectos adversos AA, especialmente en la fase IIA. Se realizará un perfil semiintensivo de las concentraciones de atorvastatina en plasma con una cromatografía líquida de alta resolución validada después de la primera dosis el día 1 hasta la última dosis el día 14. El esputo se recogerá durante 16 horas durante la noche durante dos noches antes de la ingesta del fármaco, diariamente desde los días 1 a 4, y cada día alterno hasta el día 14 en ambas cohortes. Las muestras serán transportadas y refrigeradas hasta que se complete la unidad de formación de colonias. Se realizará un hemograma completo, estudios de coagulación, química sérica, perfil de lípidos, creatinina fosfoquinasa, análisis de orina y electrocardiogramas (ECG) de 12 derivaciones antes de la toma del fármaco y a intervalos regulares durante ya las 2 semanas. Los pacientes reclutados para esta fase continuarán en el brazo de estudio asignado y se unirán a la fase IIB.

Se realizará un análisis intermedio en los dos grupos al final de las 2 semanas con especial énfasis en el perfil de seguridad, la incidencia y el número de efectos adversos, la actividad bactericida y un informe preliminar de los niveles séricos de atorvastatina en dos grupos.

Para la fase IIB, los pacientes serán aleatorizados como se indicó anteriormente en cualquiera de los dos grupos y serán monitoreados de cerca. El esputo se recolectará a las 4, 6 y 8 semanas para frotis/GenXpert. Al final de las 8 semanas, se recogerá esputo durante la noche para cultivo de MTB además. Durante este período, también se anotará el número y tipos de EA en los participantes. Al final, los pacientes serán dados de alta del estudio para continuar y completar el ciclo de quimioterapia estándar contra la tuberculosis. Para determinar el rendimiento de la prueba de TB del sudor, los pacientes se inscribirán prospectivamente y los resultados de la prueba se compararán con el resultado de esputo/GenXpert.

Todas las investigaciones se realizarán en los laboratorios de OAU/OUATHC, Ile Ife. La evaluación microbiológica, incluida la conversión de CFU/cultivo, se realizará en el Laboratorio de Micobacterias, OAU/OAUTHC, Ile Ife. Los ensayos de fármacos se realizarán en el centro colaborador; Hospital Heartlands de Birmingham/Universidad de Birmingham, Reino Unido

No se coaccionará a los pacientes para que se inscriban en el estudio, pero se les permitirá hacerlo después de obtener un consentimiento informado completo por escrito. Sin embargo, se les alentará a asistir a todas las citas clínicas y de investigación. Sin embargo, para garantizar el cumplimiento del protocolo de investigación, especialmente durante el período en que deben ser evaluados, se les proporcionará una tarifa de transporte para el período de evaluación. Durante las 2 semanas iniciales de hospitalización, todos los honorarios, incluida la alimentación, correrán a cargo de la investigación.

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2.0 OBJETIVOS DEL ESTUDIO B. PROPÓSITOS ESPECÍFICOS, RESULTADOS MEDIBLES ESPERADOS Y ENTREGABLES.

1.1.Objetivos específicos:

1. Determinar el perfil de seguridad de atorvastatina en combinación con fármacos antituberculosos
2. Determinar la eficacia de la atorvastatina en el tratamiento de pacientes con tuberculosis, es decir, si la atorvastatina tiene actividad bactericida temprana y efecto sobre la conversión del cultivo de esputo.
3. Determinar la farmacodinámica y la farmacocinética de atorvastatina en combinación con fármacos antituberculosos en pacientes con tuberculosis activa

1.2. Medidas de resultado primarias:

1. Eficacia del tratamiento con atorvastatina en combinación con quimioterapia antituberculosa estándar medida por:

   1. Conversión de esputo a los 2 meses medida por el número de pacientes con cultivo negativo a los 2 meses
   2. Tiempo de conversión de esputo medido por el intervalo de tiempo hasta el primer resultado negativo de esputo con microscopía de frotis de esputo/GenXpert [Marco de tiempo: hasta 2 meses
   3. Actividad bactericida temprana/tasa de respuesta general asociada con el tratamiento con atorvastatina en combinación con quimioterapia antituberculosa estándar. [Marco de tiempo: hasta 2 semanas] Medido como la tasa diaria de cambio en log10 unidades formadoras de colonias de M. tuberculosis en esputo en medios sólidos [Marco de tiempo: hasta 2 semanas]
2. Incidencia de eventos adversos emergentes del tratamiento asociados con el tratamiento con atorvastatina en combinación con quimioterapia antituberculosa estándar. [Marco de tiempo: hasta 2 meses] La incidencia de EA se medirá por la incidencia de anomalías en las pruebas de laboratorio clínico (química sérica, hematología, análisis de orina y coagulación), exámenes físicos, signos vitales y electrocardiogramas.

1.3. Medida de resultado secundaria:

1. Nivel plasmático de atorvastatina en combinación con quimioterapia antituberculosa estándar [Marco de tiempo: hasta 2 meses] Medido por farmacocinética: Concentración plasmática máxima (Cmax) de atorvastatina
2. Actividad bactericida temprana medida por el cambio en CFU para los días 0-2 y 7-14

1.4. Medida de resultado exploratoria:

1. Utilidad diagnóstica de la prueba de TB del sudor en la detección de tuberculosis. Esto se mide por la sensibilidad, la especificidad, el VPP y el grado de concordancia.