在尼日利亚用降脂药阿托伐他汀治疗结核病（ATORvastatin in Pulmonary TUBerculosis） (ATORTUB)

引言 结核病是一种慢性疾病，导致大多数传染病死亡，全球估计有 1000 万例病例和近 200 万例死亡。 1 尽管有结核病治疗方法，但这种疾病的祸害并未减轻，尤其是在发展中国家。 这种疾病是由一种叫做结核分枝杆菌的细菌引起的，这是一种不形成孢子的细胞内生物。 结核病有两种形式；原发感染和继发感染。 虽然原发感染大多数情况下不被注意并且通常与非特异性症状相关，但继发感染通常与各种器官（尤其是肺部）的严重症状和体征相关。 大多数人克服了原发性感染，但结核杆菌可能在巨噬细胞中处于休眠状态。 2 继发感染是内源性再激活或外源性再感染的结果。 肺结核占 85% 以上的病例。

MTB 通过逃避各种免疫防御系统感染人类并存活下来。 3 生物体为其细胞壁积累和利用大量的脂质和胆固醇，并作为碳源用于合成毒力因子。 4 结核分枝杆菌还利用胆固醇作为载体进入巨噬细胞，抑制吞噬作用，抑制吞噬细胞的生长发育。 5 这些极大地损害了吞噬细胞的水解和抗菌特性和活性。 5,6 目前的治疗与疾病本身一样古老。持续时间长，因此依从性差。 这有助于频繁复发和出现耐药形式的疾病。 一次结核病发作与另一次结核病发作之间的平均间隔为治疗完成后 6-18 个月。 尽管临床治愈，但大约一半的患者有永久性肺损伤。 在尼日利亚，结核病是慢性阻塞性肺病、肺纤维化/肺疤痕和其他疾病的主要危险因素。 很明显，需要新的和创新的治疗药物来解决这种头晕的疾病。 为了应对这些挑战，降脂剂阿托伐他汀正在被重新利用。

与其他生物体相比，他汀类药物在传染病尤其是结核病中的使用已得到证实。 7 体外研究表明，他汀类药物可以增强宿主对结核分枝杆菌的反应并抑制结核分枝杆菌抗原诱导的 T 细胞活化。 8,9 在另一项研究中，暴露于辛伐他汀并感染结核分枝杆菌的小鼠骨髓源性巨噬细胞显示分枝杆菌生长显着减少，而对细胞活力没有不利影响。 10 用他汀类药物和抗结核药物治疗动物模型的结核病表明，与仅使用抗结核药物治疗相比，使用抗结核药物联合辛伐他汀治疗可使复发率降低 50%。 11 综上所述，所有这些动物模型研究表明，他汀类药物与一线抗结核药物联用时，具有抗结核作用，可降低细菌负荷，缩短疗程，降低复发率。

大多数关于他汀类药物在结核病中作用的临床证据来自亚洲大陆的回顾性和巢式病例对照研究。 12,13 在台湾的一项研究中，接受他汀类药物治疗的 65 岁以上糖尿病患者患活动性结核病的风险较低，风险为 0.76（95% CI，0.60-0.97）。 12 长期使用他汀类药物（超过 90 天）与最低风险相关（RR 0.62；95% CI 0.53-0.72） 如另一项研究所示。 13 在这些研究的设计范围内，他汀类药物在人类结核病中的积极和保护作用得到证实，并为进一步研究提供了基础。 该提案旨在为重新利用他汀类药物治疗结核病的精心设计的研究提供强有力的证据。

如果成功，研究人员预计患者的健康和福祉将得到显着改善。 由于他汀类药物可以与抗逆转录病毒药物安全地共同给药，因此患者可以选择接受有效且安全且副作用最小的治疗方案，包括合并感染 HIV/TB 的患者。 此外，研究人员预计会降低复发率、持久性和对结核分枝杆菌的耐药性。 目前，患者仍然会经历限制其功能的治疗后非感染性并发症。 研究人员预计这种治疗将减轻这种情况并改善患者和幸存者的生活质量。 这种疾病的直接和间接成本都可以重新分配，以改造发展中国家的卫生系统和其他经济潜力。 如果这被证明是成功的，那么将在实现世界卫生组织和终结结核病可持续发展目标方面取得加速和重大进展。 总体而言，研究人员预计结核病已导致不幸和难以想象的停滞的发展中国家人民和国家的社会经济生活将出现重大转变。

1.3 研究设计

实验设计/研究计划 研究人员提出一项 IIA/IIB 期随机开放标签试验，以评估阿托伐他汀在无并发症、涂阳、药物敏感肺结核受试者中的安全性、耐受性、药代动力学 (PK) 和疗效。 见图一。

同意并符合条件的活动性结核病患者将被招募并随机接受 30/40 毫克阿托伐他汀和标准抗结核药物治疗 2 个月或单独接受标准抗结核药物治疗 2 个月。 随机化将基于 Zelen 规则 14 并遵循 1:1 的预定义分配比率

IIA 期将在 40 名患者中寻求确定阿托伐他汀联合标准抗结核药物的安全性和早期杀菌效果。 IIB 期，将在总共 150 名患者中寻求确定阿托伐他汀联合标准抗结核药物与单独使用标准抗结核药物相比的安全性和痰培养转化率。 图一。

患者将住院接受监督药物管理，并每天评估生命体征和不良反应 AE，尤其是在 IIA 期。 在第 1 天第一次给药后到第 14 天最后一次给药后，将使用经过验证的高效液相色谱法对血浆阿托伐他汀浓度进行半强化分析。 在药物摄入前两晚，从第 1 天到第 4 天每天收集痰 16 小时，在两个队列中每隔一天收集一次痰，直到第 14 天。 样品将被运输和冷藏，直到菌落形成单元完成。 全血细胞计数、凝血研究、血清化学、脂质谱、肌酐磷酸激酶、尿液分析和 12 导联心电图 (ECG) 将在药物摄入前进行，并在药物摄入期间和 2 周内定期进行。 为这一阶段招募的患者将继续在指定的研究组中并加入 IIB 阶段。

将在 2 周结束时对两组进行中期分析，特别强调安全性概况、不良反应的发生率和数量、杀菌活性以及两组阿托伐他汀血清水平的初步报告。

对于 IIB 期，患者将如前所述随机分配到两组中的任何一组，并将受到密切监测。 将在第 4、6 和 8 周收集痰液进行涂片/GenXpert。 8周结束时，隔夜收集痰液，另外进行MTB培养。 在此期间，还将记录参与者中 AE 的数量和类型。 最后，患者将从研究中出院，继续并完成标准的抗结核化疗疗程。 为确定 Sweat TB 测试的性能，将前瞻性地招募患者并将测试结果与痰液/GenXpert 结果进行比较。

所有调查都将在 Ile Ife 的 OAU/OUATHC 实验室进行。 包括 CFU/培养转化在内的微生物学评估将在 Ile Ife 的 OAU/OAUTHC 分枝杆菌实验室进行。 药物化验将在合作中心进行；英国伯明翰中心地带医院/伯明翰大学

不会强迫患者参加研究，但他们将在完全书面和知情同意后被允许参加。 然而，他们将被鼓励参加所有的诊所和研究预约。 然而，为了确保遵守研究协议，尤其是他们需要评估的时期，他们将获得评估期间的交通费。 对于住院治疗的最初 2 周，所有费用（包括伙食费）均由研究机构承担。

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2.0 研究目标 B. 具体目标、预期的可衡量结果和可交付成果。

1.1.具体目标：

1. 确定阿托伐他汀联合抗结核药物的安全性
2. 确定阿托伐他汀治疗结核病患者的疗效，即阿托伐他汀是否具有早期杀菌活性和对痰培养转化的影响
3. 确定阿托伐他汀联合抗结核药物在活动性结核病患者中的药效学和药代动力学

1.2.主要结果指标：

1. 阿托伐他汀联合标准抗结核化疗的疗效通过以下指标衡量：

   1. 2 个月时的痰转化，以 2 个月时培养阴性的患者人数衡量
   2. 通过痰涂片显微镜检查/GenXpert 第一次痰阴性结果的时间间隔测量的痰转化时间[时间范围：长达 2 个月
   3. 与阿托伐他汀治疗联合标准抗结核化疗相关的早期杀菌活性/总体反应率。 [时间范围：最多 2 周）以固体培养基上痰液中结核分枝杆菌的 log10 菌落形成单位的每日变化率衡量[时间范围：最多 2 周）
2. 与阿托伐他汀治疗联合标准抗结核化疗相关的治疗紧急不良事件的发生率。 [时间范围：最多 2 个月] AE 的发生率将通过临床实验室检查（血清化学、血液学、尿液分析和凝血）、身体检查、生命体征和心电图的异常发生率来衡量。

1.3. 次要结果测量：

1. 阿托伐他汀联合标准抗结核化疗的血浆水平 [时间范围：最多 2 个月] 通过药代动力学测量：阿托伐他汀的最大血浆浓度 (Cmax)
2. 通过第 0-2 天和第 7-14 天的 CFU 变化测量的早期杀菌活性

1.4. 探索性结果测量：

1. 汗结核试验在结核病检测中的诊断效用。 这是通过灵敏度、特异性、PPV 和一致性程度来衡量的。