- ICH GCP
- US Clinical Trials Registry
- Klinisk forsøg NCT04721795
Behandling af tuberkulose med det lipidsænkende lægemiddel Atorvastatin i Nigeria (ATORvastatin ved lungetuberkulose) (ATORTUB)
Genanvendelse af et lipidsænkende lægemiddel til behandling af tuberkulose: effektiviteten af statiner som adjuvans til behandling af lungetuberkulose i Nigeria
Studieoversigt
Status
Betingelser
Intervention / Behandling
Detaljeret beskrivelse
INDLEDNING Tuberkulose er en kronisk sygdom, der er ansvarlig for de fleste dødsfald som følge af infektionssygdomme med anslået 10 millioner tilfælde og tæt på 2 millioner dødsfald globalt. 1 På trods af tilgængeligheden af terapi for tuberkulose er sygdommens svøbe ikke aftaget, især i udviklingslandene. Sygdommen er forårsaget af en bakterie kaldet Mycobacterium tuberculosis, en ikke-sporedannende intracellulær organisme. TB findes i to former; primær og sekundær infektion. Mens primær infektion de fleste gange går ubemærket hen og normalt er forbundet med uspecifikke symptomer, er sekundære infektioner normalt forbundet med dybe symptomer og tegn i forskellige organer, især i lungerne. Flertallet af personer overvinder primær infektion, men tuberkulebacillerne kan ligge i dvale i makrofagerne.2 Sekundær infektion opstår som et resultat af enten endogen reaktivering eller eksogen re-infektion. Lunge-TB er ansvarlig for mere end 85% af tilfældene.
MTB inficerer og overlever mennesker ved at undgå de forskellige immunforsvarssystemer.3 Organismen akkumulerer og udnytter en rigelig mængde lipider og kolesterol til sin cellevæg og som en kulstofkilde til syntese af virulensfaktorer. 4 Mycobacterium tuberculosis bruger også kolesterol som et vehikel til at trænge ind i makrofager, hæmme fagocytose og hæmme vækst og udvikling af fagocytter.5 Disse forringer i høj grad fagocytternes hydrolytiske og antimikrobielle egenskaber og aktiviteter.5,6 Nuværende terapi er lige så gammel som sygdommen selv; er af lang varighed, og er derfor forbundet med dårlig compliance. Dette bidrager til hyppige tilbagefald og fremkomsten af resistente form af sygdommen. Gennemsnitligt interval mellem en episode af TB og en anden spænder fra 6-18 måneder efter afslutning af behandlingen. På trods af klinisk helbredelse har cirka halvdelen af patienterne permanent lungeskade. I Nigeria er TB en væsentlig risikofaktor for kronisk obstruktiv lungesygdom, lungefibrose/ardannelse og andre sygdomme. Det er tydeligt, at der er behov for nye og innovative terapeutiske midler for at tackle denne sygdom med hydrahoveder. For at imødegå disse udfordringer bliver et lipidsænkende middel, atorvastatin, genbrugt.
Brugen af statiner er påvist ved infektionssygdomme og især ved tuberkulose end andre organismer.7 In vitro undersøgelser har vist, at statiner kunne styrke værtsresponsen mod M. tuberculosis og hæmme aktiveringen af T-celler induceret af M. tuberculosis-antigener.8,9 I en anden undersøgelse viste murine knoglemarvs-afledte makrofager, der blev udsat for simvastatin og var inficeret med M. tuberculosis, en signifikant reduktion i mykobakteriel vækst uden negative virkninger på cellernes levedygtighed.10 Behandling af tuberkulose i dyremodel med statiner og medicin mod tuberkulose viste, at behandling med medicin mod tuberkulose plus simvastatin reducerede procentdelen af tilbagefald med 50 % sammenlignet med behandling med kun medicin mod tuberkulose.11 Tilsammen indikerer alle disse undersøgelser i dyremodeller, at statiner har anti-TB-effekt, reducerer bacillær belastning, forkorter behandlingens varighed og reducerer tilbagefaldsfrekvensen, når de bruges sammen med første-line anti-TB-lægemidler.
Det meste af den kliniske evidens om statiners rolle i TB var fra retrospektive og indlejrede case-kontrolstudier fra det asiatiske kontinent.12,13 I et studie i Taiwan havde diabetikere over 65 år behandlet med statiner en lavere risiko for at udvikle aktiv tuberkulose med en risiko på 0,76 (95 % CI, 0,60-0,97). 12 Kronisk brug af statiner (mere end 90 dage) var forbundet med den laveste risiko (RR 0,62; 95 % CI 0,53-0,72) som vist i en anden undersøgelse.13 Inden for rammerne af designet af disse undersøgelser blev statiners positive og beskyttende rolle i TB i mennesker påvist og har givet grundlag for yderligere undersøgelser. Dette forslag søger at give robust evidens i en veldesignet undersøgelse for genbrug af statiner til behandling af TB.
Hvis dette lykkes, forventer efterforskerne en væsentlig forbedring af patienternes sundhed og velvære. Patienter vil have mulighed for at blive behandlet med et effektivt og sikkert regime med minimale bivirkninger, herunder patienter med HIV/TB co-infektion, da statiner kan administreres sikkert sammen med antiretrovirale lægemidler. Derudover forventer efterforskerne en reduktion i tilbagefaldsfrekvens, persistens og resistens over for Mycobacterium tuberculosis. I øjeblikket oplever patienterne stadig ikke-infektiøse komplikationer efter behandlingen, som begrænser deres funktionalitet. Efterforskerne forventer, at denne behandling vil afbøde dette og føre til forbedring af livskvaliteten for patienter og overlevende. Både direkte og indirekte omkostninger ved sygdommen kan omkanaliseres til at forny sundhedssystemet og andre økonomiske potentialer i udviklingslandene. Hvis dette viser sig at lykkes, vil der være et fremskyndet og betydeligt fremskridt med hensyn til at nå Verdenssundhedsorganisationen og afslutte TB-målene for bæredygtig udvikling. Samlet set forventer efterforskerne en stor vending i det socioøkonomiske liv for mennesker og lande i udviklingslandene, hvor TB har forårsaget en ufattelig og ufattelig stagnation.
1.3 Studiedesign
Eksperimentelt design/forskningsplan Forskerne foreslår et fase IIA/IIB randomiseret åbent studie for at evaluere sikkerheden, tolerabiliteten, farmakokinetikken (PK) og effektiviteten af atorvastatin hos personer med ukompliceret, udstrygningspositiv, lægemiddelmodtagelig lungetuberkulose. Se figur I.
Godkendte og kvalificerede patienter med aktiv tuberkulose vil blive rekrutteret og randomiseret til at modtage enten 30/40 mg atorvastatin med standard anti-TB-lægemidler i 2 måneder eller standard-anti-TB-lægemidler alene i 2 måneder. Randomisering vil være baseret på Zelen-regel 14 og følge et foruddefineret allokeringsforhold på 1:1
Fase IIA vil søge at bestemme sikkerheden og den tidlige bakteriedræbende virkning af atorvastatin i kombination med standard anti-TB hos 40 patienter. Fase IIB, vil søge at bestemme sikkerhed og sputumkulturkonvertering af atorvastatin i kombination med standard anti-TB sammenlignet med standard anti-TB lægemidler alene efter 2 måneder hos i alt 150 patienter. Figur I.
Patienter vil blive indlagt til overvåget lægemiddeladministration og vurderet dagligt for vitale tegn og bivirkninger, især i fase IIA. Semi-intensiv profilering af plasma atorvastatinkoncentrationer med en valideret højtydende væskekromatografi vil blive udført efter den første dosis på dag 1 til den sidste dosis på dag 14. Sputum vil blive opsamlet i 16 timer natten over i to nætter før lægemiddelindtagelse, dagligt fra dag 1 til 4, og hver anden dag indtil dag 14 i begge kohorter. Prøver vil blive transporteret og nedkølet, indtil kolonidannende enhed er færdig. Fuld blodtælling, koagulationsundersøgelser, serumkemi, lipidprofil, kreatininfosfokinase, urinanalyse og 12-aflednings elektrokardiogrammer (EKG'er) vil blive udført før lægemiddelindtagelse og med regelmæssige intervaller i løbet af og efter 2 uger. Patienter rekrutteret til denne fase vil fortsætte i den tildelte undersøgelsesarm og slutte sig til fase IIB.
Midlertidige analyser vil blive udført i de to grupper i slutningen af de 2 uger med særlig vægt på sikkerhedsprofil, forekomst og antal af bivirkninger, bakteriedræbende aktivitet og en foreløbig rapport om serumniveauer af atorvastatin i to grupper.
For fase IIB vil patienter som tidligere nævnt blive randomiseret i en af de to grupper og vil blive monitoreret tæt. Sputum vil blive indsamlet ved 4, 6 og 8 uger til smear/GenXpert. I slutningen af 8 uger vil der blive opsamlet sputum natten over til MTB-dyrkning derudover. I denne periode vil antal og typer af AE'er hos deltagerne også blive noteret. Ved afslutningen vil patienterne blive udskrevet fra undersøgelsen for at fortsætte og fuldføre forløbet med standard anti-tuberkulose kemoterapi. For at bestemme udførelsen af Sweat TB-testen vil patienterne blive prospektivt indskrevet, og resultaterne fra testen sammenlignes med sputum/GenXpert-resultatet.
Alle undersøgelser vil blive udført på laboratorier ved OAU/OUATHC, Ile Ife. Mikrobiologisk vurdering inklusive CFU/kulturkonvertering vil blive udført på Mycobacterial Laboratory, OAU/OAUTHC, Ile Ife. Lægemiddelassays vil blive udført på det samarbejdende center; Birmingham Heartlands Hospital/University of Birmingham, Storbritannien
Patienter vil ikke blive tvunget til at tilmelde sig undersøgelsen, men de vil få lov til at tilmelde sig efter fuldt skriftligt og informeret samtykke. De vil dog blive opfordret til at deltage i alle klinik- og forskningsaftaler. Men for at sikre overholdelse af forskningsprotokollen, især den periode, de skal vurderes, vil de blive forsynet med transporttakst for evalueringsperioden. For de første 2 ugers hospitalsindlæggelse vil alle gebyrer inklusive fodring blive afholdt af forskningen.
.
2.0 UNDERSØGELSESMÅL B. SPECIFIKKE MÅL, FORVENTEDE MÅLLIGE RESULTATER OG LEVERANCER.
1.1.Specifikke mål:
- For at bestemme sikkerhedsprofilen af atorvastatin i kombination med anti-TB-lægemidler
- Bestem effektiviteten af atorvastatin til behandling af patienter med tuberkulose, dvs. hvis atorvastatin har tidlig bakteriedræbende aktivitet og effekt på sputumkulturkonvertering
- At bestemme farmakodynamikken og farmakokinetikken af atorvastatin i kombination med anti-TB-lægemidler hos patienter med aktiv TB
1.2. Primære resultatmål:
Effekten af atorvastatinbehandling i kombination med standard anti-TB kemoterapi målt ved:
- Sputumkonvertering efter 2 måneder målt ved antallet af patienter med negativ dyrkning efter 2 måneder
- Tid til sputumkonvertering målt ved tidsintervallet til det første sputumnegative resultat med sputumsmearmikroskopi/GenXpert [ Tidsramme: op til 2 måneder
- Tidlig bakteriedræbende aktivitet/Samlet responsrate forbundet med atorvastatinbehandling i kombination med standard anti-TB kemoterapi. [ Tidsramme: op til 2 uger ) Målt som den daglige ændringshastighed i log10 kolonidannende enheder af M. Tuberculosis i Sputum på faste medier [ Tidsramme: op til 2 uger )
- Forekomst af behandlingsudspringende bivirkninger forbundet med atorvastatinbehandling i kombination med standard anti-TB kemoterapi. [Tidsramme: op til 2 måneder] Forekomsten af AE'er vil måles ved forekomsten af abnormiteter i kliniske laboratorietests (serumkemi, hæmatologi, urinanalyse og koagulation), fysiske undersøgelser, vitale tegn og elektrokardiogrammer.
1.3. Sekundært resultatmål:
- Plasmaniveau af atorvastatin i kombination med standard anti-TB kemoterapi [Tidsramme: op til 2 måneder] Målt ved farmakokinetik: Maksimal plasmakoncentration (Cmax) af atorvastatin
- Tidlig bakteriedræbende aktivitet målt ved ændring i CFU for dag 0-2 og 7-14
1.4. Udforskende resultatmål:
1. Diagnostisk nytte af Sweat TB-test til påvisning af tuberkulose. Dette er målt ved sensitivitet, specificitet, PPV og grad af overensstemmelse.
Undersøgelsestype
Tilmelding (Faktiske)
Fase
- Fase 2
- Fase 3
Kontakter og lokationer
Studiekontakt
- Navn: Olufemi Central Contact
- Telefonnummer: 08034074930
- E-mail: adewolef@yahoo.co.uk
Studiesteder
-
-
-
Birmingham, Det Forenede Kongerige
- Birmingham Heartlands Hospital
-
-
-
-
Osun
-
Ile Ife, Osun, Nigeria
- Obafemi Awolowo University Teaching Hospitals Complex
-
-
Deltagelseskriterier
Berettigelseskriterier
Aldre berettiget til at studere
Tager imod sunde frivillige
Beskrivelse
Inklusionskriterier:
Inklusionskriterier:
- Nydiagnosticeret, ukompliceret, lægemiddelmodtagelig lunge-TB
- Sputum udstrygning, kultur eller GenXpert resultat positivt for pulmonal TB
- Evne til at give skriftligt, informeret samtykke inden prøvestart
- Mandlige eller og ikke-gravide kvindelige deltagere mellem 18 og 65 år
- Body mass index 16,0 og 32,0 kg/m2
Evne til at producere en passende mængde sputum (ca. 10 -15 ml eller mere estimeret produktion natten over).
Ekskluderingskriterier:
Ekskluderingskriterier:
- Deltagere kendt eller mistænkt for at have nogen form for lægemiddelresistens TB.
- Patienter co-inficeret med HIV
- Dem med dårlig almentilstand, hvor ingen forsinkelse i behandlingen kan tolereres
- Bevis på klinisk signifikante metaboliske eller samtidige sygelige medicinske tilstande; malignitet; eller andre sygdomme som historie med eller nuværende kardiovaskulær lidelse, såsom hjertesvigt, koronar hjertesygdom, arytmi.
- Kendt eller familiehistorie med blødningsforstyrrelser.
- Enhver nyreinsufficiens karakteriseret ved serumkreatininclearance på 1,5 x øvre normalgrænse for det kliniske laboratoriereferenceområde ved screening.
- Myositis og eller Kreatinin phosphokinase tre gange øvre normalgrænse
Studieplan
Hvordan er undersøgelsen tilrettelagt?
Design detaljer
- Primært formål: Behandling
- Tildeling: Randomiseret
- Interventionel model: Parallel tildeling
- Maskning: Enkelt
Våben og indgreb
Deltagergruppe / Arm |
Intervention / Behandling |
---|---|
Eksperimentel: Atorvastatin med standard medicin mod tuberkulose
Deltagerne vil modtage oral 30/40 mg atorvastatin dagligt i 2 måneder sammen med orale doser af standard antituberkuloselægemidler bestående af Rifampicin, INH, Ethambuthol og pyrazinamid i 2 måneder.
Ved udgangen af 2 måneder fortsætter deltagerne med kun standard anti-tuberkulose-lægemidler, Rifampicin og INH i 4 måneder. Dosering af antituberkulose-lægemidler er afhængig af vægt
|
Deltagerne vil modtage oral 30/40 mg atorvastatin dagligt i 2 måneder sammen med orale doser af standard antituberkuloselægemidler bestående af Rifampicin, INH, Ethambuthol og pyrazinamid i 2 måneder.
Ved udgangen af 2 måneder fortsætter deltagerne med kun standard anti-tuberkulose-lægemidler, Rifampicin og INH i 4 måneder. Dosering af antituberkulose-lægemidler er afhængig af vægt
Andre navne:
|
Aktiv komparator: Kun medicin mod tuberkulose
Deltagerne vil modtage orale doser af standard antituberkuloselægemidler, der kun består af Rifampicin, INH, Ethambuthol og pyrazinamid i 2 måneder.
Ved udgangen af 2 måneder fortsætter deltagerne med kun standard anti-tuberkulose-lægemidler, Rifampicin og INH i 4 måneder. Dosering af antituberkulose-lægemidler er afhængig af vægt
|
Deltagerne vil modtage orale doser af standard antituberkuloselægemidler bestående af Rifampicin, INH, Ethambuthol og pyrazinamid i 2 måneder.
Ved udgangen af 2 måneder fortsætter deltagerne med kun standard antituberkuloselægemidler, Rifampicin og INH i 4 måneder.Dosis af antituberkuloselægemidler afhænger af vægten
Andre navne:
|
Hvad måler undersøgelsen?
Primære resultatmål
Resultatmål |
Foranstaltningsbeskrivelse |
Tidsramme |
---|---|---|
Primære resultatmål Effekten af atorvastatinbehandling i kombination med standard anti-TB kemoterapi
Tidsramme: 2 måneder
|
Sputumkonvertering efter 2 måneder målt ved antallet af patienter med en negativ kultur
|
2 måneder
|
Tid til sputumkonvertering
Tidsramme: op til 2 måneder
|
Tid til sputumkonvertering målt ved tidsintervallet til det første sputumnegative resultat med sputumsmearmikroskopi/GenXpert
|
op til 2 måneder
|
Tidlig bakteriedræbende aktivitet
Tidsramme: op til 2 uger
|
Samlet responsrate forbundet med atorvastatinbehandling i kombination Målt som den daglige ændringsrate i log10 kolonidannende enheder af M. Tuberkulose i sputum på faste medier Samlet responsrate forbundet med atorvastatinbehandling i kombination med standard anti-TB kemoterapi
|
op til 2 uger
|
Forekomst af behandlingsudspringende bivirkninger
Tidsramme: Op til 2 måneder
|
Forekomst af behandlingsudspringende bivirkninger forbundet med atorvastatinbehandling i kombination med standard anti-TB kemoterapi.
|
Op til 2 måneder
|
Sekundære resultatmål
Resultatmål |
Foranstaltningsbeskrivelse |
Tidsramme |
---|---|---|
Plasmaniveau af atorvastatin i kombination med standard anti-TB kemoterapi
Tidsramme: Op til 2 måneder
|
Plasmaniveau af atorvastatin i kombination med standard anti-TB kemoterapi
|
Op til 2 måneder
|
Andre resultatmål
Resultatmål |
Foranstaltningsbeskrivelse |
Tidsramme |
---|---|---|
Udforskende resultatmål
Tidsramme: op til 2 måneder
|
Diagnostisk nytte af Sweat TB-test til påvisning af tuberkulose
|
op til 2 måneder
|
Samarbejdspartnere og efterforskere
Efterforskere
- Ledende efterforsker: Olanisun P Adewole, MD, Obafemi Awolowo University Teaching Hospitals Complex
- Studieleder: Bolanle A Omotoso, MD, Obafemi Awolowo University Teaching Hospitals Complex
Datoer for undersøgelser
Studer store datoer
Studiestart (Faktiske)
Primær færdiggørelse (Faktiske)
Studieafslutning (Faktiske)
Datoer for studieregistrering
Først indsendt
Først indsendt, der opfyldte QC-kriterier
Først opslået (Faktiske)
Opdateringer af undersøgelsesjournaler
Sidste opdatering sendt (Faktiske)
Sidste opdatering indsendt, der opfyldte kvalitetskontrolkriterier
Sidst verificeret
Mere information
Begreber relateret til denne undersøgelse
Nøgleord
Yderligere relevante MeSH-vilkår
- Infektioner
- Luftvejsinfektioner
- Luftvejssygdomme
- Lungesygdomme
- Bakterielle infektioner
- Bakterielle infektioner og mykoser
- Gram-positive bakterielle infektioner
- Actinomycetales infektioner
- Mycobacterium infektioner
- Tuberkulose
- Tuberkulose, lunge
- Molekylære mekanismer for farmakologisk virkning
- Anti-infektionsmidler
- Enzymhæmmere
- Antimetabolitter
- Antikolesteræmiske midler
- Hypolipidæmiske midler
- Lipidregulerende midler
- Hydroxymethylglutaryl-CoA-reduktasehæmmere
- Antibakterielle midler
- Atorvastatin
- Pyrazinamid
- Antituberkulære midler
Andre undersøgelses-id-numre
- ERC/2020/10/05
- NHREC/27/02/2009a (Anden identifikator: NHREC)
Plan for individuelle deltagerdata (IPD)
Planlægger du at dele individuelle deltagerdata (IPD)?
Lægemiddel- og udstyrsoplysninger, undersøgelsesdokumenter
Studerer et amerikansk FDA-reguleret lægemiddelprodukt
Studerer et amerikansk FDA-reguleret enhedsprodukt
Disse oplysninger blev hentet direkte fra webstedet clinicaltrials.gov uden ændringer. Hvis du har nogen anmodninger om at ændre, fjerne eller opdatere dine undersøgelsesoplysninger, bedes du kontakte register@clinicaltrials.gov. Så snart en ændring er implementeret på clinicaltrials.gov, vil denne også blive opdateret automatisk på vores hjemmeside .
Kliniske forsøg med Tuberkulose
-
University Children's Hospital BaselUniversity Hospital, Geneva; University Hospital Inselspital, Berne; Kantonsspital... og andre samarbejdspartnereRekrutteringTuberkulose | Mycobacterium TuberculosisSchweiz
-
National Institute of Allergy and Infectious Diseases...AfsluttetMycobacterium TuberculosisBrasilien
-
The University of Texas Health Science Center,...National Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIAID)AfsluttetMycobacterium TuberculosisForenede Stater, Colombia, Mexico
-
Johns Hopkins UniversityAfsluttetMycobacterium TuberculosisForenede Stater
-
National Institute of Allergy and Infectious Diseases...Afsluttet
-
National Institute of Allergy and Infectious Diseases...Afsluttet
-
Region SkaneRekrutteringLatent tuberkulose | Mycobacterium Tuberculosis | Vedvarende infektionSverige
-
François SpertiniUniversity of OxfordAfsluttetTuberkulose | Mycobacterium Tuberculosis, Beskyttelse modSchweiz
-
Serum Institute of India Pvt. Ltd.Vakzine Projekt Management GmbHAktiv, ikke rekrutterendeMycobacterium Tuberculosis InfektionGabon, Kenya, Sydafrika, Tanzania, Uganda
-
Johns Hopkins UniversityUnited States Agency for International Development (USAID)Ikke rekrutterer endnuTuberkulose | Tuberkulose, lunge | Mycobacterium Tuberculosis | Tuberkulose, lymfeknudeUganda, Sydafrika, Mozambique, Indonesien, Zambia
Kliniske forsøg med Atorvastatin med standard medicin mod tuberkulose
-
Shanghai Jiatan Pharmatech Co., LtdAfsluttet
-
Beijing Tiantan HospitalMinistry of Science and Technology of the People's Republic of ChinaAktiv, ikke rekrutterendeForbigående iskæmisk angreb | Akut slagtilfældeKina