Denne side blev automatisk oversat, og nøjagtigheden af ​​oversættelsen er ikke garanteret. Der henvises til engelsk version for en kildetekst.

Behandling af tuberkulose med det lipidsænkende lægemiddel Atorvastatin i Nigeria (ATORvastatin ved lungetuberkulose) (ATORTUB)

2. december 2023 opdateret af: Adewole Olufemi, Obafemi Awolowo University Teaching Hospital

Genanvendelse af et lipidsænkende lægemiddel til behandling af tuberkulose: effektiviteten af ​​statiner som adjuvans til behandling af lungetuberkulose i Nigeria

Tuberkulose (TB) er forårsaget af en mykobakteriel organisme. Det er den førende dødsårsag af smitsomme sygdomme globalt med mere end 10 millioner nye tilfælde og over 2 millioner dødsfald årligt. Udviklingslandene bærer den største byrde af sygdommen. Den lange varighed af den nuværende behandling er forbundet med dårlig compliance og bidrager derved til hyppige tilbagefald og til fremkomsten af ​​lægemiddelresistent TB. Derudover kan personer, der er blevet klinisk helbredt, have lungeskade, som kan være permanent. Derfor er der behov for nye og mere effektive terapeutiske midler mod TB. Nye beviser har vist, at lipidsænkende lægemidler som statiner kan gøre TB-bakterierne mere modtagelige for nuværende behandlinger. Dette proof-of-concept kliniske forsøg vil føje det genbrugte lægemiddel atorvastatin, der almindeligvis bruges til at reducere kolesterolniveauet, til standardbehandlingen af ​​TB-patienter i Nigeria. Atorvastatin er et veltolereret og sikkert lægemiddel, og dets tilføjelse forventes at fremskynde clearance af de TB-forårsager bakterier uden yderligere bivirkninger. Hvis denne forskning lykkes, kan den give bevis for at bruge et almindeligt, let tilgængeligt generisk lægemiddel til at forbedre behandlingen af ​​en af ​​de mest invaliderende infektionssygdomme.

Studieoversigt

Detaljeret beskrivelse

INDLEDNING Tuberkulose er en kronisk sygdom, der er ansvarlig for de fleste dødsfald som følge af infektionssygdomme med anslået 10 millioner tilfælde og tæt på 2 millioner dødsfald globalt. 1 På trods af tilgængeligheden af ​​terapi for tuberkulose er sygdommens svøbe ikke aftaget, især i udviklingslandene. Sygdommen er forårsaget af en bakterie kaldet Mycobacterium tuberculosis, en ikke-sporedannende intracellulær organisme. TB findes i to former; primær og sekundær infektion. Mens primær infektion de fleste gange går ubemærket hen og normalt er forbundet med uspecifikke symptomer, er sekundære infektioner normalt forbundet med dybe symptomer og tegn i forskellige organer, især i lungerne. Flertallet af personer overvinder primær infektion, men tuberkulebacillerne kan ligge i dvale i makrofagerne.2 Sekundær infektion opstår som et resultat af enten endogen reaktivering eller eksogen re-infektion. Lunge-TB er ansvarlig for mere end 85% af tilfældene.

MTB inficerer og overlever mennesker ved at undgå de forskellige immunforsvarssystemer.3 Organismen akkumulerer og udnytter en rigelig mængde lipider og kolesterol til sin cellevæg og som en kulstofkilde til syntese af virulensfaktorer. 4 Mycobacterium tuberculosis bruger også kolesterol som et vehikel til at trænge ind i makrofager, hæmme fagocytose og hæmme vækst og udvikling af fagocytter.5 Disse forringer i høj grad fagocytternes hydrolytiske og antimikrobielle egenskaber og aktiviteter.5,6 Nuværende terapi er lige så gammel som sygdommen selv; er af lang varighed, og er derfor forbundet med dårlig compliance. Dette bidrager til hyppige tilbagefald og fremkomsten af ​​resistente form af sygdommen. Gennemsnitligt interval mellem en episode af TB og en anden spænder fra 6-18 måneder efter afslutning af behandlingen. På trods af klinisk helbredelse har cirka halvdelen af ​​patienterne permanent lungeskade. I Nigeria er TB en væsentlig risikofaktor for kronisk obstruktiv lungesygdom, lungefibrose/ardannelse og andre sygdomme. Det er tydeligt, at der er behov for nye og innovative terapeutiske midler for at tackle denne sygdom med hydrahoveder. For at imødegå disse udfordringer bliver et lipidsænkende middel, atorvastatin, genbrugt.

Brugen af ​​statiner er påvist ved infektionssygdomme og især ved tuberkulose end andre organismer.7 In vitro undersøgelser har vist, at statiner kunne styrke værtsresponsen mod M. tuberculosis og hæmme aktiveringen af ​​T-celler induceret af M. tuberculosis-antigener.8,9 I en anden undersøgelse viste murine knoglemarvs-afledte makrofager, der blev udsat for simvastatin og var inficeret med M. tuberculosis, en signifikant reduktion i mykobakteriel vækst uden negative virkninger på cellernes levedygtighed.10 Behandling af tuberkulose i dyremodel med statiner og medicin mod tuberkulose viste, at behandling med medicin mod tuberkulose plus simvastatin reducerede procentdelen af ​​tilbagefald med 50 % sammenlignet med behandling med kun medicin mod tuberkulose.11 Tilsammen indikerer alle disse undersøgelser i dyremodeller, at statiner har anti-TB-effekt, reducerer bacillær belastning, forkorter behandlingens varighed og reducerer tilbagefaldsfrekvensen, når de bruges sammen med første-line anti-TB-lægemidler.

Det meste af den kliniske evidens om statiners rolle i TB var fra retrospektive og indlejrede case-kontrolstudier fra det asiatiske kontinent.12,13 I et studie i Taiwan havde diabetikere over 65 år behandlet med statiner en lavere risiko for at udvikle aktiv tuberkulose med en risiko på 0,76 (95 % CI, 0,60-0,97). 12 Kronisk brug af statiner (mere end 90 dage) var forbundet med den laveste risiko (RR 0,62; 95 % CI 0,53-0,72) som vist i en anden undersøgelse.13 Inden for rammerne af designet af disse undersøgelser blev statiners positive og beskyttende rolle i TB i mennesker påvist og har givet grundlag for yderligere undersøgelser. Dette forslag søger at give robust evidens i en veldesignet undersøgelse for genbrug af statiner til behandling af TB.

Hvis dette lykkes, forventer efterforskerne en væsentlig forbedring af patienternes sundhed og velvære. Patienter vil have mulighed for at blive behandlet med et effektivt og sikkert regime med minimale bivirkninger, herunder patienter med HIV/TB co-infektion, da statiner kan administreres sikkert sammen med antiretrovirale lægemidler. Derudover forventer efterforskerne en reduktion i tilbagefaldsfrekvens, persistens og resistens over for Mycobacterium tuberculosis. I øjeblikket oplever patienterne stadig ikke-infektiøse komplikationer efter behandlingen, som begrænser deres funktionalitet. Efterforskerne forventer, at denne behandling vil afbøde dette og føre til forbedring af livskvaliteten for patienter og overlevende. Både direkte og indirekte omkostninger ved sygdommen kan omkanaliseres til at forny sundhedssystemet og andre økonomiske potentialer i udviklingslandene. Hvis dette viser sig at lykkes, vil der være et fremskyndet og betydeligt fremskridt med hensyn til at nå Verdenssundhedsorganisationen og afslutte TB-målene for bæredygtig udvikling. Samlet set forventer efterforskerne en stor vending i det socioøkonomiske liv for mennesker og lande i udviklingslandene, hvor TB har forårsaget en ufattelig og ufattelig stagnation.

1.3 Studiedesign

Eksperimentelt design/forskningsplan Forskerne foreslår et fase IIA/IIB randomiseret åbent studie for at evaluere sikkerheden, tolerabiliteten, farmakokinetikken (PK) og effektiviteten af ​​atorvastatin hos personer med ukompliceret, udstrygningspositiv, lægemiddelmodtagelig lungetuberkulose. Se figur I.

Godkendte og kvalificerede patienter med aktiv tuberkulose vil blive rekrutteret og randomiseret til at modtage enten 30/40 mg atorvastatin med standard anti-TB-lægemidler i 2 måneder eller standard-anti-TB-lægemidler alene i 2 måneder. Randomisering vil være baseret på Zelen-regel 14 og følge et foruddefineret allokeringsforhold på 1:1

Fase IIA vil søge at bestemme sikkerheden og den tidlige bakteriedræbende virkning af atorvastatin i kombination med standard anti-TB hos 40 patienter. Fase IIB, vil søge at bestemme sikkerhed og sputumkulturkonvertering af atorvastatin i kombination med standard anti-TB sammenlignet med standard anti-TB lægemidler alene efter 2 måneder hos i alt 150 patienter. Figur I.

Patienter vil blive indlagt til overvåget lægemiddeladministration og vurderet dagligt for vitale tegn og bivirkninger, især i fase IIA. Semi-intensiv profilering af plasma atorvastatinkoncentrationer med en valideret højtydende væskekromatografi vil blive udført efter den første dosis på dag 1 til den sidste dosis på dag 14. Sputum vil blive opsamlet i 16 timer natten over i to nætter før lægemiddelindtagelse, dagligt fra dag 1 til 4, og hver anden dag indtil dag 14 i begge kohorter. Prøver vil blive transporteret og nedkølet, indtil kolonidannende enhed er færdig. Fuld blodtælling, koagulationsundersøgelser, serumkemi, lipidprofil, kreatininfosfokinase, urinanalyse og 12-aflednings elektrokardiogrammer (EKG'er) vil blive udført før lægemiddelindtagelse og med regelmæssige intervaller i løbet af og efter 2 uger. Patienter rekrutteret til denne fase vil fortsætte i den tildelte undersøgelsesarm og slutte sig til fase IIB.

Midlertidige analyser vil blive udført i de to grupper i slutningen af ​​de 2 uger med særlig vægt på sikkerhedsprofil, forekomst og antal af bivirkninger, bakteriedræbende aktivitet og en foreløbig rapport om serumniveauer af atorvastatin i to grupper.

For fase IIB vil patienter som tidligere nævnt blive randomiseret i en af ​​de to grupper og vil blive monitoreret tæt. Sputum vil blive indsamlet ved 4, 6 og 8 uger til smear/GenXpert. I slutningen af ​​8 uger vil der blive opsamlet sputum natten over til MTB-dyrkning derudover. I denne periode vil antal og typer af AE'er hos deltagerne også blive noteret. Ved afslutningen vil patienterne blive udskrevet fra undersøgelsen for at fortsætte og fuldføre forløbet med standard anti-tuberkulose kemoterapi. For at bestemme udførelsen af ​​Sweat TB-testen vil patienterne blive prospektivt indskrevet, og resultaterne fra testen sammenlignes med sputum/GenXpert-resultatet.

Alle undersøgelser vil blive udført på laboratorier ved OAU/OUATHC, Ile Ife. Mikrobiologisk vurdering inklusive CFU/kulturkonvertering vil blive udført på Mycobacterial Laboratory, OAU/OAUTHC, Ile Ife. Lægemiddelassays vil blive udført på det samarbejdende center; Birmingham Heartlands Hospital/University of Birmingham, Storbritannien

Patienter vil ikke blive tvunget til at tilmelde sig undersøgelsen, men de vil få lov til at tilmelde sig efter fuldt skriftligt og informeret samtykke. De vil dog blive opfordret til at deltage i alle klinik- og forskningsaftaler. Men for at sikre overholdelse af forskningsprotokollen, især den periode, de skal vurderes, vil de blive forsynet med transporttakst for evalueringsperioden. For de første 2 ugers hospitalsindlæggelse vil alle gebyrer inklusive fodring blive afholdt af forskningen.

.

2.0 UNDERSØGELSESMÅL B. SPECIFIKKE MÅL, FORVENTEDE MÅLLIGE RESULTATER OG LEVERANCER.

1.1.Specifikke mål:

  1. For at bestemme sikkerhedsprofilen af ​​atorvastatin i kombination med anti-TB-lægemidler
  2. Bestem effektiviteten af ​​atorvastatin til behandling af patienter med tuberkulose, dvs. hvis atorvastatin har tidlig bakteriedræbende aktivitet og effekt på sputumkulturkonvertering
  3. At bestemme farmakodynamikken og farmakokinetikken af ​​atorvastatin i kombination med anti-TB-lægemidler hos patienter med aktiv TB

1.2. Primære resultatmål:

  1. Effekten af ​​atorvastatinbehandling i kombination med standard anti-TB kemoterapi målt ved:

    1. Sputumkonvertering efter 2 måneder målt ved antallet af patienter med negativ dyrkning efter 2 måneder
    2. Tid til sputumkonvertering målt ved tidsintervallet til det første sputumnegative resultat med sputumsmearmikroskopi/GenXpert [ Tidsramme: op til 2 måneder
    3. Tidlig bakteriedræbende aktivitet/Samlet responsrate forbundet med atorvastatinbehandling i kombination med standard anti-TB kemoterapi. [ Tidsramme: op til 2 uger ) Målt som den daglige ændringshastighed i log10 kolonidannende enheder af M. Tuberculosis i Sputum på faste medier [ Tidsramme: op til 2 uger )
  2. Forekomst af behandlingsudspringende bivirkninger forbundet med atorvastatinbehandling i kombination med standard anti-TB kemoterapi. [Tidsramme: op til 2 måneder] Forekomsten af ​​AE'er vil måles ved forekomsten af ​​abnormiteter i kliniske laboratorietests (serumkemi, hæmatologi, urinanalyse og koagulation), fysiske undersøgelser, vitale tegn og elektrokardiogrammer.

1.3. Sekundært resultatmål:

  1. Plasmaniveau af atorvastatin i kombination med standard anti-TB kemoterapi [Tidsramme: op til 2 måneder] Målt ved farmakokinetik: Maksimal plasmakoncentration (Cmax) af atorvastatin
  2. Tidlig bakteriedræbende aktivitet målt ved ændring i CFU for dag 0-2 og 7-14

1.4. Udforskende resultatmål:

1. Diagnostisk nytte af Sweat TB-test til påvisning af tuberkulose. Dette er målt ved sensitivitet, specificitet, PPV og grad af overensstemmelse.

Undersøgelsestype

Interventionel

Tilmelding (Faktiske)

150

Fase

  • Fase 2
  • Fase 3

Kontakter og lokationer

Dette afsnit indeholder kontaktoplysninger for dem, der udfører undersøgelsen, og oplysninger om, hvor denne undersøgelse udføres.

Studiekontakt

Studiesteder

      • Birmingham, Det Forenede Kongerige
        • Birmingham Heartlands Hospital
    • Osun
      • Ile Ife, Osun, Nigeria
        • Obafemi Awolowo University Teaching Hospitals Complex

Deltagelseskriterier

Forskere leder efter personer, der passer til en bestemt beskrivelse, kaldet berettigelseskriterier. Nogle eksempler på disse kriterier er en persons generelle helbredstilstand eller tidligere behandlinger.

Berettigelseskriterier

Aldre berettiget til at studere

18 år til 65 år (Voksen, Ældre voksen)

Tager imod sunde frivillige

Ingen

Beskrivelse

Inklusionskriterier:

  • Inklusionskriterier:

    1. Nydiagnosticeret, ukompliceret, lægemiddelmodtagelig lunge-TB
    2. Sputum udstrygning, kultur eller GenXpert resultat positivt for pulmonal TB
    3. Evne til at give skriftligt, informeret samtykke inden prøvestart
    4. Mandlige eller og ikke-gravide kvindelige deltagere mellem 18 og 65 år
    5. Body mass index 16,0 og 32,0 kg/m2
    6. Evne til at producere en passende mængde sputum (ca. 10 -15 ml eller mere estimeret produktion natten over).

      Ekskluderingskriterier:

      Ekskluderingskriterier:

    1. Deltagere kendt eller mistænkt for at have nogen form for lægemiddelresistens TB.
    2. Patienter co-inficeret med HIV
    3. Dem med dårlig almentilstand, hvor ingen forsinkelse i behandlingen kan tolereres
    4. Bevis på klinisk signifikante metaboliske eller samtidige sygelige medicinske tilstande; malignitet; eller andre sygdomme som historie med eller nuværende kardiovaskulær lidelse, såsom hjertesvigt, koronar hjertesygdom, arytmi.
    5. Kendt eller familiehistorie med blødningsforstyrrelser.
    6. Enhver nyreinsufficiens karakteriseret ved serumkreatininclearance på 1,5 x øvre normalgrænse for det kliniske laboratoriereferenceområde ved screening.
    7. Myositis og eller Kreatinin phosphokinase tre gange øvre normalgrænse

Studieplan

Dette afsnit indeholder detaljer om studieplanen, herunder hvordan undersøgelsen er designet, og hvad undersøgelsen måler.

Hvordan er undersøgelsen tilrettelagt?

Design detaljer

  • Primært formål: Behandling
  • Tildeling: Randomiseret
  • Interventionel model: Parallel tildeling
  • Maskning: Enkelt

Våben og indgreb

Deltagergruppe / Arm
Intervention / Behandling
Eksperimentel: Atorvastatin med standard medicin mod tuberkulose
Deltagerne vil modtage oral 30/40 mg atorvastatin dagligt i 2 måneder sammen med orale doser af standard antituberkuloselægemidler bestående af Rifampicin, INH, Ethambuthol og pyrazinamid i 2 måneder. Ved udgangen af ​​2 måneder fortsætter deltagerne med kun standard anti-tuberkulose-lægemidler, Rifampicin og INH i 4 måneder. Dosering af antituberkulose-lægemidler er afhængig af vægt
Deltagerne vil modtage oral 30/40 mg atorvastatin dagligt i 2 måneder sammen med orale doser af standard antituberkuloselægemidler bestående af Rifampicin, INH, Ethambuthol og pyrazinamid i 2 måneder. Ved udgangen af ​​2 måneder fortsætter deltagerne med kun standard anti-tuberkulose-lægemidler, Rifampicin og INH i 4 måneder. Dosering af antituberkulose-lægemidler er afhængig af vægt
Andre navne:
  • Atorvastatin, statiner
Aktiv komparator: Kun medicin mod tuberkulose
Deltagerne vil modtage orale doser af standard antituberkuloselægemidler, der kun består af Rifampicin, INH, Ethambuthol og pyrazinamid i 2 måneder. Ved udgangen af ​​2 måneder fortsætter deltagerne med kun standard anti-tuberkulose-lægemidler, Rifampicin og INH i 4 måneder. Dosering af antituberkulose-lægemidler er afhængig af vægt
Deltagerne vil modtage orale doser af standard antituberkuloselægemidler bestående af Rifampicin, INH, Ethambuthol og pyrazinamid i 2 måneder. Ved udgangen af ​​2 måneder fortsætter deltagerne med kun standard antituberkuloselægemidler, Rifampicin og INH i 4 måneder.Dosis af antituberkuloselægemidler afhænger af vægten
Andre navne:
  • Rifampicin, INH, Ethambuthol og Pyrazinamid

Hvad måler undersøgelsen?

Primære resultatmål

Resultatmål
Foranstaltningsbeskrivelse
Tidsramme
Primære resultatmål Effekten af ​​atorvastatinbehandling i kombination med standard anti-TB kemoterapi
Tidsramme: 2 måneder
Sputumkonvertering efter 2 måneder målt ved antallet af patienter med en negativ kultur
2 måneder
Tid til sputumkonvertering
Tidsramme: op til 2 måneder
Tid til sputumkonvertering målt ved tidsintervallet til det første sputumnegative resultat med sputumsmearmikroskopi/GenXpert
op til 2 måneder
Tidlig bakteriedræbende aktivitet
Tidsramme: op til 2 uger
Samlet responsrate forbundet med atorvastatinbehandling i kombination Målt som den daglige ændringsrate i log10 kolonidannende enheder af M. Tuberkulose i sputum på faste medier Samlet responsrate forbundet med atorvastatinbehandling i kombination med standard anti-TB kemoterapi
op til 2 uger
Forekomst af behandlingsudspringende bivirkninger
Tidsramme: Op til 2 måneder
Forekomst af behandlingsudspringende bivirkninger forbundet med atorvastatinbehandling i kombination med standard anti-TB kemoterapi.
Op til 2 måneder

Sekundære resultatmål

Resultatmål
Foranstaltningsbeskrivelse
Tidsramme
Plasmaniveau af atorvastatin i kombination med standard anti-TB kemoterapi
Tidsramme: Op til 2 måneder
Plasmaniveau af atorvastatin i kombination med standard anti-TB kemoterapi
Op til 2 måneder

Andre resultatmål

Resultatmål
Foranstaltningsbeskrivelse
Tidsramme
Udforskende resultatmål
Tidsramme: op til 2 måneder
Diagnostisk nytte af Sweat TB-test til påvisning af tuberkulose
op til 2 måneder

Samarbejdspartnere og efterforskere

Det er her, du vil finde personer og organisationer, der er involveret i denne undersøgelse.

Efterforskere

  • Ledende efterforsker: Olanisun P Adewole, MD, Obafemi Awolowo University Teaching Hospitals Complex
  • Studieleder: Bolanle A Omotoso, MD, Obafemi Awolowo University Teaching Hospitals Complex

Datoer for undersøgelser

Disse datoer sporer fremskridtene for indsendelser af undersøgelsesrekord og resumeresultater til ClinicalTrials.gov. Studieregistreringer og rapporterede resultater gennemgås af National Library of Medicine (NLM) for at sikre, at de opfylder specifikke kvalitetskontrolstandarder, før de offentliggøres på den offentlige hjemmeside.

Studer store datoer

Studiestart (Faktiske)

19. januar 2021

Primær færdiggørelse (Faktiske)

31. marts 2022

Studieafslutning (Faktiske)

30. juni 2022

Datoer for studieregistrering

Først indsendt

19. januar 2021

Først indsendt, der opfyldte QC-kriterier

19. januar 2021

Først opslået (Faktiske)

25. januar 2021

Opdateringer af undersøgelsesjournaler

Sidste opdatering sendt (Faktiske)

8. december 2023

Sidste opdatering indsendt, der opfyldte kvalitetskontrolkriterier

2. december 2023

Sidst verificeret

1. december 2023

Mere information

Begreber relateret til denne undersøgelse

Plan for individuelle deltagerdata (IPD)

Planlægger du at dele individuelle deltagerdata (IPD)?

INGEN

Lægemiddel- og udstyrsoplysninger, undersøgelsesdokumenter

Studerer et amerikansk FDA-reguleret lægemiddelprodukt

Ingen

Studerer et amerikansk FDA-reguleret enhedsprodukt

Ingen

Disse oplysninger blev hentet direkte fra webstedet clinicaltrials.gov uden ændringer. Hvis du har nogen anmodninger om at ændre, fjerne eller opdatere dine undersøgelsesoplysninger, bedes du kontakte register@clinicaltrials.gov. Så snart en ændring er implementeret på clinicaltrials.gov, vil denne også blive opdateret automatisk på vores hjemmeside .

Kliniske forsøg med Tuberkulose

Kliniske forsøg med Atorvastatin med standard medicin mod tuberkulose

3
Abonner