Léčba tuberkulózy lékem na snížení hladiny lipidů Atorvastatinem v Nigérii (ATORvastatin u plicní tuberkulózy) (ATORTUB)

ÚVOD Tuberkulóza je chronické onemocnění odpovědné za většinu úmrtí na infekční onemocnění s odhadem 10 milionů případů a téměř 2 miliony úmrtí na celém světě. 1 Navzdory dostupnosti terapie TBC, metla této nemoci neustoupila, zejména v rozvojových zemích. Toto onemocnění je způsobeno bakterií zvanou Mycobacterium tuberculosis, intracelulárním organismem nevytvářejícím spory. TBC existuje ve dvou formách; primární a sekundární infekce. Zatímco primární infekce většinou probíhá bez povšimnutí a je obvykle spojena s nespecifickými příznaky, sekundární infekce jsou obvykle spojeny s hlubokými příznaky a příznaky v různých orgánech, zejména v plicích. Většina osob překonala primární infekci, ale tuberkulózní bacily mohou ležet ladem v makrofázích.2 Sekundární infekce nastává buď jako výsledek endogenní reaktivace nebo exogenní reinfekce. TBC plic je zodpovědná za více než 85 % případů.

MTB infikuje a přežívá lidi tím, že se vyhýbá různým imunitním obranným systémům.3 Organismus akumuluje a využívá velké množství lipidů a cholesterolu pro svou buněčnou stěnu a jako zdroj uhlíku pro syntézu faktorů virulence. 4 Mycobacterium tuberculosis také využívá cholesterol jako vehikulum pro vstup do makrofágů, inhibuje fagocytózu a inhibuje růst a vývoj fagocytů.5 Ty značně zhoršují hydrolytické a antimikrobiální vlastnosti a aktivity fagocytů.5,6 Současná terapie je stará jako nemoc sama; má dlouhé trvání, a proto je spojen se špatnou poddajností. To přispívá k častým recidivám a vzniku rezistentní formy onemocnění. Průměrný interval mezi jednou epizodou TBC a další se pohybuje v rozmezí 6-18 měsíců po ukončení terapie. Navzdory klinickému vyléčení má přibližně polovina pacientů trvalé poškození plic. V Nigérii je TBC hlavním rizikovým faktorem pro chronickou obstrukční plicní nemoc, plicní fibrózu/jizvení a další onemocnění. Je jasné, že k řešení tohoto onemocnění hlavy hydra jsou zapotřebí nové a inovativní terapeutické látky. Za účelem řešení těchto problémů se přeměňuje činidlo snižující hladinu lipidů, atorvastatin.

Použití statinů bylo prokázáno u infekčních onemocnění a zejména u tuberkulózy než u jiných organismů.7 Studie in vitro prokázaly, že statiny mohou posílit odpověď hostitele proti M. tuberculosis a inhibovat aktivaci T buněk indukovanou antigeny M. tuberculosis.8,9 V jiné studii makrofágy odvozené z myší kostní dřeně, které byly vystaveny simvastatinu a byly infikovány M. tuberculosis, vykázaly významné snížení růstu mykobakterií bez nepříznivých účinků na životaschopnost buněk.10 Léčba TBC na zvířecím modelu statiny a léky proti TBC ukázala, že léčba léky proti TBC plus simvastatin snížila procento relapsů o 50 % ve srovnání s léčbou pouze léky proti TBC.11 Dohromady všechny tyto studie na zvířecím modelu naznačují, že statiny mají účinek proti TBC, snižují bakteriální zátěž, zkracují dobu léčby a snižují četnost relapsů při použití s ​​léky první linie proti TBC.

Většina klinických důkazů o úloze statinů u TBC pocházela z retrospektivních a vnořených případových kontrolních studií z asijského kontinentu.12,13 V jedné studii na Tchaj-wanu měli diabetici starší 65 let léčení statiny nižší riziko rozvoje aktivní tuberkulózy s rizikem 0,76 (95% CI, 0,60-0,97). 12 Chronické užívání statinů (více než 90 dnů) bylo spojeno s nejnižším rizikem (RR 0,62; 95% CI 0,53-0,72) jak ukazuje jiná studie.13 V mezích plánů těchto studií byla prokázána pozitivní a ochranná role statinů u TBC u lidí a poskytla základ pro další studie. Tento návrh se snaží poskytnout robustní důkazy v dobře navržené studii pro opětovné použití statinů k léčbě TBC.

Pokud se to podaří, vyšetřovatelé očekávají významné zlepšení zdraví a pohody pacientů. Pacienti budou mít možnost být léčeni účinným a bezpečným režimem s minimálními vedlejšími účinky, včetně pacientů s koinfekcí HIV/TB, protože statiny lze bezpečně podávat společně s antiretrovirovými léky. Kromě toho výzkumníci očekávají snížení míry relapsu, perzistence a rezistence vůči Mycobacterium tuberculosis. V současné době pacienti stále pociťují po léčbě neinfekční komplikace, které omezují jejich funkčnost. Vyšetřovatelé předpokládají, že tato léčba toto zmírní a povede ke zlepšení kvality života pacientů a přeživších. Přímé i nepřímé náklady na onemocnění lze přesměrovat tak, aby se přepracoval zdravotní systém a další ekonomický potenciál rozvojového světa. Pokud se to osvědčí, došlo by k urychlenému a významnému pokroku k dosažení cílů Světové zdravotnické organizace a ukončení cílů udržitelného rozvoje tuberkulózy. Celkově vyšetřovatelé očekávají velký obrat v socioekonomickém životě lidí a zemí rozvojového světa, kde TBC způsobila nepředstavitelnou a nepředstavitelnou stagnaci.

1.3 Návrh studie

Plán experimentu/plán výzkumu Výzkumníci navrhují fázi IIA/IIB randomizovanou otevřenou studii k vyhodnocení bezpečnosti, snášenlivosti, farmakokinetiky (PK) a účinnosti atorvastatinu u subjektů s nekomplikovanou plicní tuberkulózou citlivou na léky. Viz obrázek I.

Schválení a způsobilí pacienti s aktivní tuberkulózou budou vybráni a budou randomizováni k podávání buď 30/40 mg atorvastatinu se standardními léky proti TBC po dobu 2 měsíců, nebo samotnými standardními léky proti TBC po dobu 2 měsíců. Randomizace bude založena na Zelenově pravidle 14 a bude se řídit předdefinovaným alokačním poměrem 1:1

Fáze IIA bude usilovat o stanovení bezpečnosti a časné baktericidní účinnosti atorvastatinu v kombinaci se standardním anti-TB u 40 pacientů. Fáze IIB bude usilovat o stanovení bezpečnosti a kultivační konverze atorvastatinu ve sputu v kombinaci se standardními léky proti TBC ve srovnání se standardními léky proti TBC samotnými po 2 měsících u celkem 150 pacientů. Obrázek I.

Pacienti budou hospitalizováni za účelem podávání léku pod dohledem a budou denně hodnoceni na vitální známky a nežádoucí účinky, zejména ve fázi IIA. Polointenzivní profilování plazmatických koncentrací atorvastatinu pomocí validované vysokoúčinné kapalinové chromatografie bude provedeno po první dávce v den 1 až po poslední dávku v den 14. Sputum bude odebíráno po dobu 16 hodin přes noc po dobu dvou nocí před podáním léku, denně od 1. do 4. dne a každý druhý den až do 14. dne v obou kohortách. Vzorky budou přepravovány a chlazeny, dokud nebude dokončena jednotka pro tvorbu kolonií. Úplný krevní obraz, koagulační studie, chemické složení séra, lipidový profil, kreatininfosfokináza, analýza moči a 12svodové elektrokardiogramy (EKG) budou prováděny před podáním léku a v pravidelných intervalech během a po 2 týdnech. Pacienti přijatí do této fáze budou pokračovat v přidělené větvi studie a připojí se k fázi IIB.

Průběžná analýza bude provedena ve dvou skupinách na konci 2 týdnů se zvláštním důrazem na bezpečnostní profil, výskyt a počet nežádoucích účinků, baktericidní aktivitu a předběžnou zprávu o hladinách atorvastatinu v séru ve dvou skupinách.

Pro fázi IIB budou pacienti randomizováni, jak bylo uvedeno dříve, do kterékoli ze dvou skupin a budou pečlivě sledováni. Sputum bude odebráno po 4, 6 a 8 týdnech pro nátěr/GenXpert. Na konci 8 týdnů se navíc přes noc odebere sputum na kultivaci MTB. Během tohoto období bude také zaznamenán počet a typy AE u účastníků. Na konci budou pacienti ze studie propuštěni, aby pokračovali a dokončili standardní antituberkulózní chemoterapii. Pro stanovení účinnosti testu Sweat TB budou pacienti prospektivně zařazeni a výsledky testu budou porovnány s výsledkem sputa/GenXpert.

Všechna vyšetření budou provedena v laboratořích OAU/OUATHC, Ile Ife. Mikrobiologické hodnocení včetně konverze CFU/kultury bude provedeno v Mycobacterial Laboratory, OAU/OAUTHC, Ile Ife. Drogové testy budou prováděny ve spolupracujícím centru; Birmingham Heartlands Hospital/University of Birmingham, UK

Pacienti nebudou nuceni zapsat se do studie, ale bude jim umožněno se zapsat po úplném písemném a informovaném souhlasu. Budou však vyzváni, aby se zúčastnili všech schůzek na klinice a výzkumu. Aby však bylo zajištěno dodržení výzkumného protokolu, zejména období, kdy je třeba hodnotit, bude jim po dobu hodnocení poskytnuto přepravné. Po dobu prvních 2 týdnů hospitalizace bude veškerý poplatek včetně krmení hrazen výzkumem.

.

2.0 CÍLE STUDIE B. KONKRÉTNÍ CÍLE, OČEKÁVANÉ MĚŘITELNÉ VÝSLEDKY A VÝSLEDKY.

1.1.Konkrétní cíle:

1. Stanovit bezpečnostní profil atorvastatinu v kombinaci s léky proti TBC
2. Stanovte účinnost atorvastatinu při léčbě pacientů s tuberkulózou, tj. zda má atorvastatin časnou baktericidní aktivitu a účinek na konverzi kultury sputa
3. Stanovit farmakodynamiku a farmakokinetiku atorvastatinu v kombinaci s léky proti TBC u pacientů s aktivní TBC

1.2. Primární měřítka výsledku:

1. Účinnost léčby atorvastatinem v kombinaci se standardní chemoterapií proti TBC měřená:

   1. Konverze sputa po 2 měsících měřená počtem pacientů s negativní kulturou po 2 měsících
   2. Doba do konverze sputa měřená časovým intervalem do prvního negativního výsledku sputa pomocí mikroskopie stěru ze sputa/GenXpert [Časový rámec: až 2 měsíce
   3. Časná baktericidní aktivita/celková míra odpovědi související s léčbou atorvastatinem v kombinaci se standardní chemoterapií proti TBC. [ Časový rámec: až 2 týdny ) Měřeno jako denní rychlost změny v log10 jednotek tvořících kolonie M. tuberkulózy ve sputu na pevném médiu [ Časový rámec: až 2 týdny )
2. Výskyt nežádoucích účinků souvisejících s léčbou atorvastatinem v kombinaci se standardní chemoterapií proti TBC. [Časový rámec: až 2 měsíce] Výskyt AE se bude měřit podle výskytu abnormalit v klinických laboratorních testech (chemie séra, hematologie, analýza moči a koagulace), fyzikálních vyšetřeních, vitálních funkcích a elektrokardiogramech.

1.3. Sekundární výstupní opatření:

1. Plazmatická hladina atorvastatinu v kombinaci se standardní chemoterapií proti TBC [Časový rámec: až 2 měsíce] Měřeno farmakokinetikou: Maximální plazmatická koncentrace (Cmax) atorvastatinu
2. Časná baktericidní aktivita měřená změnou CFU pro dny 0-2 a 7-14

1.4. Průzkumné měření výsledku:

1. Diagnostická využitelnost Sweat TB testu při detekci tuberkulózy. To je měřeno citlivostí, specificitou, PPV a stupněm shody.