Лечение туберкулеза гиполипидемическим препаратом аторвастатином в Нигерии (АТОРвастатин при туберкулезе легких) (ATORTUB)

ВВЕДЕНИЕ Туберкулез является хроническим заболеванием, ответственным за большую часть смертей от инфекционных заболеваний, с примерно 10 миллионами случаев и почти 2 миллионами смертей во всем мире. 1 Несмотря на доступность терапии туберкулеза, бедствие этой болезни не уменьшилось, особенно в развивающихся странах. Болезнь вызывается бактерией под названием Mycobacterium tuberculosis, не образующей спор внутриклеточным организмом. ТБ существует в двух формах; первичная и вторичная инфекция. В то время как первичная инфекция в большинстве случаев остается незамеченной и обычно связана с неспецифическими симптомами, вторичные инфекции обычно связаны с выраженными симптомами и признаками в различных органах, особенно в легких. Большинство людей преодолевают первичную инфекцию, но туберкулезные бациллы могут находиться в латентном состоянии в макрофагах.2 Вторичная инфекция возникает в результате либо эндогенной реактивации, либо экзогенной реинфекции. Легочный туберкулез является причиной более 85% случаев.

MTB заражают людей и выживают, уклоняясь от различных систем иммунной защиты.3 Организм накапливает и использует большое количество липидов и холестерина для своей клеточной стенки, а также в качестве источника углерода для синтеза факторов вирулентности. 4 Микобактерии туберкулеза также используют холестерин в качестве средства проникновения в макрофаги, ингибирования фагоцитоза и ингибирования роста и развития фагоцитов.5 Это сильно ухудшает гидролитические и антимикробные свойства и активность фагоцитов.5,6 Текущая терапия так же стара, как и сама болезнь; является длительным, следовательно, это связано с плохой комплаентностью. Это способствует частым рецидивам и возникновению резистентной формы заболевания. Средний интервал между одним эпизодом ТБ и другим колеблется от 6 до 18 месяцев после завершения терапии. Несмотря на клиническое излечение, примерно у половины пациентов наблюдается необратимое поражение легких. В Нигерии туберкулез является основным фактором риска хронической обструктивной болезни легких, фиброза/рубцевания легких и других заболеваний. Ясно, что для борьбы с этим гидравлическим заболеванием необходимы новые и инновационные терапевтические средства. Чтобы решить эти проблемы, средство, снижающее уровень липидов, аторвастатин перепрофилируется.

Использование статинов было продемонстрировано при инфекционных заболеваниях и особенно при туберкулезе, чем при других микроорганизмах.7 Исследования in vitro показали, что статины могут усиливать ответ хозяина на M.tuberculosis и ингибировать активацию Т-клеток, индуцированную антигенами M.tuberculosis.8,9 В другом исследовании мышиные макрофаги костного мозга, подвергшиеся воздействию симвастатина и инфицированные M.tuberculosis, показали значительное снижение роста микобактерий без неблагоприятного воздействия на жизнеспособность клеток.10 Лечение туберкулеза на животных моделях статинами и противотуберкулезными препаратами показало, что лечение противотуберкулезными препаратами в сочетании с симвастатином снижает процент рецидивов на 50% по сравнению с лечением только противотуберкулезными препаратами.11 В совокупности все эти исследования на животных моделях показывают, что статины обладают противотуберкулезным эффектом, снижают бациллярную нагрузку, сокращают продолжительность терапии и снижают частоту рецидивов при использовании с противотуберкулезными препаратами первого ряда.

Большая часть клинических данных о роли статинов в лечении ТБ была получена в ретроспективных и вложенных исследованиях случай-контроль на азиатском континенте.12,13 В одном исследовании, проведенном на Тайване, субъекты с диабетом старше 65 лет, получавшие статины, имели более низкий риск развития активного туберкулеза с риском 0,76 (95% ДИ, 0,60-0,97). 12 Хронический прием статинов (более 90 дней) был связан с самым низким риском (ОР 0,62; 95% ДИ 0,53–0,72). как показано в другом исследовании.13 В рамках дизайна этих исследований была продемонстрирована положительная и защитная роль статинов при туберкулезе у людей, что послужило основой для дальнейших исследований. Это предложение направлено на предоставление надежных доказательств в хорошо спланированном исследовании по перепрофилированию статинов для лечения туберкулеза.

В случае успеха исследователи ожидают значительного улучшения здоровья и самочувствия пациентов. У пациентов будет возможность лечения по эффективной и безопасной схеме с минимальными побочными эффектами, в том числе у пациентов с сочетанной инфекцией ВИЧ/ТБ, поскольку статины можно безопасно назначать одновременно с антиретровирусными препаратами. Кроме того, исследователи ожидают снижения частоты рецидивов, стойкости и устойчивости к микобактериям туберкулеза. В настоящее время у пациентов по-прежнему возникают послелечебные неинфекционные осложнения, ограничивающие их функциональные возможности. Исследователи ожидают, что это лечение смягчит это и приведет к улучшению качества жизни пациентов и выживших. Как прямые, так и косвенные издержки, связанные с болезнью, могут быть перенаправлены на обновление системы здравоохранения и других экономических потенциалов развивающегося мира. Если это окажется успешным, будет достигнут ускоренный и значительный прогресс в достижении Целей устойчивого развития Всемирной организации здравоохранения и ликвидации туберкулеза. В целом исследователи предвидят большой поворот в социально-экономической жизни людей и стран развивающегося мира, где туберкулез вызвал неблагоприятный и невообразимый застой.

1.3 Дизайн исследования

План эксперимента/план исследования Исследователи предлагают рандомизированное открытое исследование фазы IIA/IIB для оценки безопасности, переносимости, фармакокинетики (ФК) и эффективности аторвастатина у пациентов с неосложненным, мазком-положительным, лекарственно-чувствительным туберкулезом легких. См. рисунок I.

Согласованные и подходящие пациенты с активным туберкулезом будут отобраны и рандомизированы для получения либо 30/40 мг аторвастатина со стандартными противотуберкулезными препаратами в течение 2 месяцев, либо только стандартных противотуберкулезных препаратов в течение 2 месяцев. Рандомизация будет основана на правиле 14 Zelen и будет следовать заранее определенному коэффициенту распределения 1: 1.

Фаза IIA будет направлена ​​на определение безопасности и ранней бактерицидной эффективности аторвастатина в сочетании со стандартными противотуберкулезными препаратами у 40 пациентов. Фаза IIB будет направлена ​​на определение безопасности и конверсию посева мокроты аторвастатина в комбинации со стандартными противотуберкулезными препаратами по сравнению с монотерапией стандартными противотуберкулезными препаратами через 2 месяца у 150 пациентов. Рисунок I.

Пациенты будут госпитализированы для контролируемого введения лекарств и ежедневно оцениваются на предмет основных показателей жизнедеятельности и побочных эффектов, особенно в фазе IIA. Полуинтенсивное профилирование концентраций аторвастатина в плазме с помощью валидированной высокоэффективной жидкостной хроматографии будет проводиться после первой дозы в 1-й день и до последней дозы в 14-й день. Мокроту собирают в течение 16 часов в течение двух ночей перед приемом препарата, ежедневно с 1 по 4 день и через день до 14 дня в обеих когортах. Образцы будут транспортироваться и храниться в холодильнике до тех пор, пока блок формирования колоний не будет готов. Общий анализ крови, коагулограмма, химический состав сыворотки, липидный профиль, креатининфосфокиназа, анализ мочи и электрокардиограмма (ЭКГ) в 12 отведениях будут выполняться до приема препарата и через регулярные промежутки времени в течение и через 2 недели. Пациенты, набранные для этой фазы, продолжат работу в назначенной группе исследования и присоединятся к фазе IIB.

Промежуточный анализ будет проведен в двух группах в конце двух недель с особым акцентом на профиль безопасности, частоту и количество побочных эффектов, бактерицидную активность и предварительный отчет об уровнях аторвастатина в сыворотке в двух группах.

Для фазы IIB пациенты будут рандомизированы, как указано ранее, в любую из двух групп и будут находиться под тщательным наблюдением. Мокрота будет собираться через 4, 6 и 8 недель для мазка/GenXpert. В конце 8 недель дополнительно будет собираться мокрота в течение ночи для посева MTB. В течение этого периода также будут отмечены количество и типы НЯ у участников. В конце пациенты будут выписаны из исследования для продолжения и завершения курса стандартной противотуберкулезной химиотерапии. Чтобы определить эффективность теста Sweat TB, пациентов будут зачислять на перспективу, а результаты теста сравнивать с результатами анализа мокроты/GenXpert.

Все исследования будут проводиться в лабораториях OAU/OUATHC, Иль-Ифе. Микробиологическая оценка, включая конверсию КОЕ/культуры, будет проводиться в микобактериальной лаборатории OAU/OAUTHC, Иль-Ифе. Анализы на наркотики будут проводиться в сотрудничающем центре; Больница Birmingham Heartlands/Бирмингемский университет, Великобритания

Пациентов не будут принуждать к участию в исследовании, но им будет разрешено участвовать после получения полного письменного и информированного согласия. Однако им будет предложено посещать все клиники и исследовательские приемы. Однако для обеспечения соблюдения протокола исследования, особенно в период, когда они должны быть оценены, им будет предоставлен транспортный тариф на период оценки. В течение первых 2 недель госпитализации все расходы, включая кормление, будут покрываться за счет исследования.

.

2.0 ЦЕЛИ ИССЛЕДОВАНИЯ B. КОНКРЕТНЫЕ ЦЕЛИ, ОЖИДАЕМЫЕ ИЗМЕРИМЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ И РЕЗУЛЬТАТЫ.

1.1.Конкретные цели:

1. Определить профиль безопасности аторвастатина в комбинации с противотуберкулезными препаратами.
2. Определить эффективность аторвастатина при лечении больных туберкулезом, т. е. обладает ли аторвастатин ранней бактерицидной активностью и влияет на конверсию посева мокроты.
3. Определить фармакодинамику и фармакокинетику аторвастатина в комбинации с противотуберкулезными препаратами у больных активным туберкулезом.

1.2. Первичные показатели результата:

1. Эффективность лечения аторвастатином в сочетании со стандартной противотуберкулезной химиотерапией оценивалась по:

   1. Конверсия мокроты через 2 месяца, измеренная по количеству пациентов с отрицательной культурой через 2 месяца
   2. Время до конверсии мокроты, измеряемое временным интервалом до получения первого отрицательного результата микроскопии мазка мокроты/GenXpert [Временные рамки: до 2 месяцев
   3. Ранняя бактерицидная активность/общий показатель ответа на лечение аторвастатином в сочетании со стандартной противотуберкулезной химиотерапией. [Временные рамки: до 2 недель] Измеряется как ежедневная скорость изменения log10 колониеобразующих единиц M.tuberculosis в мокроте на твердых средах [Временные рамки: до 2 недель]
2. Частота возникновения нежелательных явлений, связанных с лечением аторвастатином в сочетании со стандартной противотуберкулезной химиотерапией. [Временные рамки: до 2 месяцев] Частота нежелательных явлений будет измеряться частотой отклонений в клинических лабораторных тестах (химический анализ сыворотки, гематология, анализ мочи и коагуляция), физическими осмотрами, показателями жизнедеятельности и электрокардиограммами.

1.3. Вторичная мера результата:

1. Уровень аторвастатина в плазме в сочетании со стандартной противотуберкулезной химиотерапией [Временные рамки: до 2 месяцев] Измеряется фармакокинетикой: максимальная концентрация аторвастатина в плазме (Cmax)
2. Ранняя бактерицидная активность, измеряемая изменением КОЕ в дни 0–2 и 7–14.

1.4. Измерение результатов исследования:

1. Диагностическая полезность теста Sweat TB для выявления туберкулеза. Это измеряется чувствительностью, специфичностью, PPV и степенью согласия.