小児期の OSA および ADHD における脳組織の完全性と自律神経機能の変化、およびアデノ扁桃摘出術後。

背景 今日まで、閉塞性睡眠時無呼吸（OSA）は、多くの先進国で有病率が増加している慢性の深刻な障害です。 ＯＳＡは、気道の開存性と睡眠中の虚脱との間の動的な不均衡によって特徴付けられ、再発性気道閉塞（部分的または完全）および反復的な無呼吸および呼吸低下を引き起こす。 OSA は、ガス交換の異常、皮質の覚醒、自律神経の覚醒、睡眠の断片化、および全身の断片化を引き起こします。 特に、OSA は子供で最大 5%、肥満の子供で 50% の有病率があります。 OSA は、複数の臓器系に影響を与えるさまざまな併存疾患と関連しており、その結果、急性のイベントや長期的な後遺症が発生し、その結果、社会的、経済的、および健康上のかなりのコストが発生します。 たとえば、小児 OSA は、高血圧、心血管障害、メタボリック シンドローム、成長遅延、学習障害、夜尿症、注意欠陥/多動性障害 (ADHD) を誘発する可能性があります。 持続的な OSA 重症度は、患者の家族の生活の質の低下と経済的負担に関する懸念の増加に関連しています。

小児では、行動障害、神経認知機能障害、および学業成績の低下が、現在、OSA の病的状態として十分に特徴付けられています。 さらに、習慣的にいびきをかくが OSA がない子供では、程度は低いものの、日中の眠気、多動性、および攻撃的な行動が親から報告されています。 規律の問題の程度と集中力の低下は、非 OSA コントロールと比較して、OSA の子供で有意に高かった。 しかし、最近のメタアナリシスでは、バイアスのリスクが低い (エビデンス I および II のレベル) 研究はほとんどなく、OSA の子供の知的能力は損なわれている可能性があるが、正常範囲内にとどまっていることがわかりました。 Capdevila et al (2008) は、「OSA と認知機能との関連の主な興味深い要素は、OSA のすべての子供が実際に認知病的状態を示すわけではないという観察にある」と認識しています。 それにもかかわらず、どの特定の認知能力 (言語、記憶、注意、実行機能) が学業成績の低下を引き起こすかは不明です。 したがって、私たちは、受け入れられている認知神経心理学モデルに基づいて分割された高次および低次の認知能力を可能にする手段を使用して OSA 患者をテストし、他の要因が OSA 関連の神経行動的結果の役割を再現している可能性があることを発見する必要があります。

OSA の重症度は、子供の感受性の遺伝的および環境的決定要因と関連している可能性があります。 肥満度指数 (BMI) の増加は、中心性肥満の可能性があり、OSA の最も重要な危険因子の 1 つであり、OSA 単独よりも子供の神経認知および行動上の問題と強く関連しています。 炎症は、肥満および/または OSA の子供の神経認知障害のリスク増加と関連しています。 肥満は学業成績に影響を与える可能性がありますが、学齢期の子供の肥満と学業成績の低下との間の直接的な関連を支持する証拠は不十分であり、体重状態の変化は肥満児の認知機能の変化と関連していませんでした. したがって、現在の証拠は、肥満が学業成績の低下の原因ではなく、マーカーになる可能性があることを裏付けています. さらに、APOE 遺伝子の ε4 対立遺伝子は、子供の OSA リスクの増加と認知能力の低下に関連しています。 しかし、APOE ε4 ステータスだけでは、縦断的研究で晩年に、言語/実行機能ではなく、記憶と関連していました。 小児 OSA は、カテコールアミンの尿中濃度の夜間の増加という点で交感神経の流出と関連していますが、γ-アミノ酪酸の尿中レベルの増加とタウリンの尿中レベルの減少は、ニューロンの興奮毒性と機能障害のメカニズムの根底にある可能性があります。 小児の OSA と認知障害の両方が、選択された神経伝達物質の尿中濃度の夜間の変化によって予測される可能性があります。 ただし、これらの調査結果は、他の疾患エンティティに一般化できませんでした。 栄養、呼吸器系ウイルスへの反復曝露、喫煙への受動的または能動的曝露、知的活動の強度、および社会経済的地位などの環境要素を組み込むことは、これらすべてが OSA の病態生理学的リスクに影響を与えるだけでなく、 OSAの結果に対する感受性。 残念ながら、OSA を神経認知障害の有無にかかわらず異なる表現型を持つ単一の疾患と見なすべきか、または異なる遺伝的決定因子、病原メカニズム、予後、および治療を伴う異なる疾患があるかどうかについては、まだコンセンサスが得られていません。 この重要な情報のほとんどは、耳鼻咽喉科クリニックでの習慣的ないびきを持つ子供の臨床評価中に定期的に収集されるわけではありません。

不注意や多動性/衝動性の症状を特徴とする ADHD は、就学前の時期に発症することが多く、生涯を通じて障害が残ります。 ADHD は、最も一般的に診断される神経発達障害の 1 つであり、世界中の子供の約 8% ～ 12% が罹患しています。 未就学児の ADHD の有病率は、最近 2.1% と推​​定されており、学齢期の子供や青年の有病率よりも低くなっています。 精神障害の診断および統計マニュアル (第 5 版; DSM-5) は、ADHD の 3 つのタイプを識別します。 ADHDの未就学児では多動性/衝動性が低下し、子供が構造化された学校環境に入ると不注意が増加するか、少なくともより明白になることを示す一連の証拠が現れています. ADHD は、多因子の病因危険因子、症状ドメインの多様な表現、併存疾患、神経心理学的障害、および長期的な軌跡の点で、異質な障害です。 就学前および学齢期の子供には、睡眠と行動の問題の両方がよく見られます。 特に、乳児期の睡眠の質が低いと、3 ～ 4 歳で注意力の調節が損なわれ、行動上の問題が生じることが顕著に予測されます。 以前の研究では、小児 OSA が ADHD と密接に関連していることを確認しました。 小児 OSA では、4 歳から 5 歳の子供の 32% と 6 歳から 11 歳の子供の 35% がそれぞれ ADHD を併発していました。 対照的に、ADHD の子供の完全な睡眠評価では、その 50% が慢性的な睡眠不足を引き起こし、ADHD の特徴と見なすことができる OSA を持っていることがわかりました。

カテコールアミンシグナル伝達に関与する分子をコードする遺伝子の変化は、注意と行動の調節を仲介する前頭前皮質 (PFC) 回路を弱めたり、エピネフリン産生を損なう可能性があります。 不適切なカテコールアミン放出は疲労と ADHD に関連しており、ADHD 薬の治療用量は、ノルエピネフリンとドーパミンのレベル、またはその両方が不十分な患者のカテコールアミン伝達を正常化し、PFC 機能をより最適なレベルに引き上げる可能性があります。 メチルフェニデートなどの処方刺激薬およびアトモキセチンなどの非刺激薬は、約 6 歳以上の年齢から ADHD の治療用にラベル付けされています。 ADHD の薬にさらされた ADHD の子供の深刻な心血管リスクが増加したという証拠はありませんが、ADHD の薬は子供の血圧、心拍数、および QT 間隔を増加させることが示されています。 Halperin と Marks (2019) は、ADHD の急性治療には明らかな有効性があるが、根底にあるメカニズムを根本的に変えるようには見えないと結論付けました。 例えば、アデノ扁桃摘出術後の小児 OSA の改善は、短期追跡調査および長期追跡調査における問題行動の改善につながります。 最近、アトモキセチン (ノルエピネフリン再取り込み阻害剤) とオキシブチニン (抗ムスカリン剤) の組み合わせを 1 晩の就寝前に経口投与すると、成人期の OSA の重症度が大幅に軽減され、これらの発見は ADHD を伴う小児 OSA の薬理学的治療の新しい可能性も開きます。

低酸素症/再酸素化、繰り返される覚醒、一時的な高炭酸ガス血症などの一連の急性プロセスは、小児 OSA における局所的な脳組織の完全性の変化に対応している可能性があります。 ボクセルベースの形態計測 (VBM) 分析を使用した脳磁気共鳴画像法 (MRI) は、小児 OSA における行動障害および神経認知機能障害の可能性のある原因を調査するために使用されてきました。 灰白質量の減少と局所皮質の厚さの増減は、根底にある病理を理解するのに役立ちます。 睡眠科学者は、高解像度 MRI からの信号強度パターンの局所的な変化の尺度を使用して、エントロピー組織の質感を評価し、小児 OSA 被験者の損傷または構造的適応の性質と程度を反映する脳組織の完全性を調べることができます。 OSA の子供では、PFC、中部および後部の脳梁、視床、海馬、および小脳領域を含むいくつかの脳部位でエントロピー値の低下が見られ、急性損傷を示唆する組織変化が示されました。 Kheirandish-Gozal et al (2018) は、OSA に苦しむ子供は、主に自律神経、呼吸器、認知、および神経心理学的制御、OSA に関連する以前に報告された併存疾患に対応する機能内に局在する神経領域で主に急性組織損傷を示すと結論付けました。 ADHD の患者は、右 PFC の損傷によって引き起こされる症状と同様の症状を示します。 画像研究では、右の PFC のサイズの縮小と機能活性の低下が、ADHD 患者のトップダウンの注意調節に問題を引き起こしていることが示されています。 PFC が適切に機能するためには、最適なレベルのノルエピネフリンとドーパミンが必要です。少なすぎると (眠気や疲労の場合など)、多すぎると (ストレスを感じている場合など)、PFC による行動と思考の調節が著しく損なわれます。 ただし、ADHD被験者の機能的MRIを介して、前頭頭頂側頭、前頭小脳、さらには前頭辺縁系ネットワークを含む、古典的な前頭線条体モデルを超える複数の機能的および構造的ニューラルネットワーク異常が発見されています。 さらに、拡散テンソル イメージング (DTI) の技術を含む拡散 MRI は、非定型分数異方性 (FA) を検出して脳白質の完全性を理解するために OSA と ADHD に適用されており (どちらの疾患もベースラインで脳梁の FA が低かった)、比較しています。治療の効果 (OSA に対する持続気道陽圧: 海馬、側頭葉、紡錘状回、および後頭葉の FA の増加; ADHD に対するメチルフェニデート: 脳梁における FA の増加. 明らかに、これらの MRI 研究は、OSA と ADHD の間に密接な神経病理学的関連があることを示しました。 OSA と ADHD はどちらも多くの患者にとって生涯にわたる障害ですが、ADHD のある OSA の子供と ADHD のない OSA の子供の間、およびベースラインとアデノ扁桃摘出術後の脳 MRI の違いを報告する研究はありません (脳組織の完全性と拡散に関して)。私たちの文献レビュー。 したがって、脳のボクセルベースの形態計測とフラクショナル異方性は、灰白質と白質の体積変化を測定するための構造 MRI (T1 画像)、機能的結合を評価するための静止状態の機能的 MRI、および白質の完全性を評価するための拡散 MRI によって評価できます。 ADHDの有無にかかわらず、OSAの子供に。

OSA の子供は自律神経制御に関与する神経領域のエントロピーが低く、ADHD の子供は PFC の機能が低下しているため、OSA による自律神経系 (ANS) の変化と ADHD スパンが研究されています。 OSA と低酸素血症の子供では、睡眠中の交感神経緊張の増加が見られました。 OSA の小児では、一晩の尿中ノルアドレナリンとアドレナリンのレベルが上昇し、交感神経の緊張に変化が見られますが、小児 OSA は通常、高血圧 (BP) を発症しません。 ANS の状態を動的に評価するために 24 時間の BP を監視するのは簡単ではありません。 ただし、ANS の機能の変化は、子供の心拍変動 (HRV) も変更します。 交感神経の活性化と副交感神経の抑制の減少は、心拍数を増加させる可能性があります。 注意、運動制御、感情調節、および高次の自律神経制御に不可欠な PFC は、OSA および ADHD では機能低下しています。 PFC 活動は、ANS の副交感神経枝と交感神経枝を調節する皮質 - 皮質下経路の仲介を介して、HRV の変化に関連付けられています。 PFC 活動低下は、副交感神経の緊張を低下させ、交感神経系からの寄与を増加させます。 時間領域分析を使用して、習慣的ないびきを持つ子供 (無呼吸低呼吸指数 [AHI] < 1 イベント/時間) は、NN (R-R) 間隔の総数で割った NN50 の割合の有意に低い値を示しました (pNN50; ほとんどは副交感神経成分）すべての睡眠段階で対照群の子供と比較。 OSA の子供は、昼間の HRV の 1 時間研究のすべての睡眠段階で、対照の子供と比較して pNN50 の値が有意に低いことを示しました。 ADHD の子供は、コントロールと比較して pNN50 が減少していました。 迷走神経緊張の低下と神経行動への影響は、OSA と ADHD の子供に見られる自律神経調節の乱れが中心的な原因である可能性があることを裏付けています。 周波数ドメイン分析を使用して、N2 睡眠段階と急速眼球運動 (REM) 睡眠の低周波/高周波比 (LF/HF; 交感神経迷走神経のバランスを心臓に反映する) の増加が、慢性いびきグループと比較して発見されました。いびきをかいていない対照群とADHDの子供のLF / HFの増加。 しかし、OSA (AHI ≥5 イベント/時) の成人を対象とした一晩または 24 時間の研究で LF/HF 比の増加が見られ、交感神経調節の増加が示唆されました。中等度から重度の OSA (閉塞性 AHI [OAHI] >5) と対照群 (OAHI ≤1) との比較。 さらに、最新の研究では、脳の酸素化や OSA の重症度ではなく、年齢と自律制御が子供の脳波計 (EEG) スペクトル パワーを予測するのに対し、成人では自律的心血管制御と脳酸素化が EEG スペクトル パワーと関連していたことが示されました。 それにもかかわらず、OSAの子供の睡眠のすべての段階で、アデノ扁桃摘出術の後、HRとLF/HFの両方が減少し、SDNNが増加しました。 したがって、副交感神経調節を反映するこれらのパラメータの変化は、交感神経調節よりも小児 OSA および ADHD でより容易に検出できます。

HRV の測定は、ANS の機能状態に関する情報を示します。 HRV は、心拍間の時間間隔の変動の生理学的現象です。 HRV の低下または低下は、主に HR が単調に規則的であることを意味し、ANS 調節機能と、恒常性を維持し、内部および外部のストレッサーに対処し、病気に抵抗するか、適切な時期に回復する能力が低下していることを意味します。 HRV を自動的に導出するソフトウェア プログラムの大幅な進歩により、心理生理学的研究で広く使用されるようになりました。 一般に、HF (0.15 ～ 0.4 Hz) は副交感神経の活動を表し、LF (0.04 ～ 0.15 Hz) は交感神経と副交感神経の活動を表し、LF% は交感神経の活動を表します。 成人には標準化された自律神経検査と十分に確立された正常値の範囲がありますが、子供の HRV パラメータの正常値は限られています 時間領域指標の中で、測定を確実にするために、SDNN、RMSSD、および pNN50 に強い対応から優れた対応がありました信号処理ソフトウェア プログラム間の忠実度と 24 時間 HRV の再現性。 周波数領域のインデックスは、対応が不十分な VLF を除いて、LF、HF、および LF/HF 比に対して優れた対応を示しました。 信号処理ソフトウェア プログラム全体で測定の忠実度を確保するには、微妙な HRV 処理の詳細に関するユーザーの厳しい決定と技術仕様が不可欠です。 心拍数の中央値は 2 歳までに 113 bpm から 15 ～ 18 歳までに 73 bpm に減少し、呼吸数の中央値は 2 歳までに 31 回/分から 15 ～ 18 歳までに 16 bpm に減少するためです。子供の睡眠中の LF/HF に関するこれらの物議を醸す結果は、「成人ベースの HRV 測定」によるものである可能性が高いと考えられます。 Kuo et al (2008) は、さまざまな睡眠段階とアクティブな覚醒における HRV をより高感度かつ具体的に定量化できるように、調整可能な時間セグメント (16 秒～300 秒) を使用する HRV 測定 (睡眠ポリグラフと組み合わせて、または単独で) の分析ソフトウェアを開発しました。 -ラットと人間の静かな睡眠遷移。 ウェアラブル ECG パッチを使用して、リアルタイムで終日の HRV 分析を実行し、子供の短い N-N 間隔と呼吸と呼吸の間隔に対処できます。 この HRV 分析プログラムは、子供の自律神経機能を最適に決定するための新しい可能性を開きます。

小児 OSA の高い有病率と日常生活への影響により、臨床医は効果的で許容可能な治療オプションを提供する必要があります。 しかし、最近のエビデンスは、小児の OSA を治す上での腺扁桃摘出術の利点について疑問を投げかけています。 アデノ扁桃摘出術により、睡眠効率と酸素飽和度が大幅に向上し、ステージ 1 の睡眠、AHI、閉塞性無呼吸指数 (OAI)、および覚醒指数が低下しましたが、小児 OSA の 27% ～ 79% のみが OSA を完全に解消しました (術後 AHI <1 イベント/h)。 AHIを超えて、アデノ扁桃摘出術が行動、血圧上昇、ADHDの重症度、炎症、およびOSA関連の生活の質を改善できることを以前に発見しました. 対照的に、発達神経心理学的評価の注意力と実行機能のスコア (スコアは 50 から 150 の範囲で、スコアが高いほど機能が向上していることを示します) は母集団平均の 100 に近く、ベースラインからフォローアップへの変化は早期アデノ扁桃摘出術群と経過観察群の間で有意差はありません。 最新の症例対照研究では、ベースラインの AHI は、非重度 OSA の非肥満 (nO-nS) サブグループと重度 OSA の非肥満 (nO-S) サブグループの間、nO-nS と重度の肥満のサブグループの間で有意に異なっていました。 OSA (O-S) サブグループ、非重度 OSA (O-nS) サブグループを伴う nO-S と肥満の間、およびベースラインでの O-nS と O-S サブグループの間。 アデノ扁桃摘出術後、AHI は nO-nS、nO-S、および O-S サブグループで有意に減少しました。 したがって、術後の AHI は、nO-nS サブグループと O-S サブグループの間でのみ有意に異なっていました。 OSA-18 スコアは、ベースライン時またはアデノ扁桃摘出術後の 4 つのサブグループすべてで同等でしたが、OSA-18 スコアは、4 つのサブグループすべてでアデノ扁桃摘出後に有意に減少しました。 興味深いことに、アデノ扁桃摘出術は AHI を減少させませんでしたが、この手術は依然として OSA-18 スコアを大幅に減少させ、他の 3 つのサブグループの平均値に近かった. 繰り返しになりますが、これらの調査結果は、行動と生活の質の改善が必ずしも AHI の改善と平行していないことを示唆しています。 したがって、我々の結果は、他の睡眠ポリグラフパラメータ、脳MRI、および小児OSA（ADHDの有無にかかわらず）における自律神経機能に対するアデノ扁桃摘出術の影響を調査するためにさらに注意を喚起します。

研究目的

この前向き研究の目的は次のとおりです。

1. 横断的研究で、ADHD のある OSA グループ、ADHD のない OSA グループ、および健康な対照グループの間の小児脳組織の完全性、自律神経機能、注意、行動、生活の質、および睡眠要因の違いを調査する;
2. 無作為化対照試験で関心のある同じ変数に関して、アデノ扁桃摘出術と支持療法による注意深い待機の有効性を評価する;
3. ベースラインの ADHD、体重、または OSA の重症度によって、治療の相対的有効性が異なるかどうかを評価する。と
4. 従来のよく知られている因子と MRI/HRV バイオマーカーの両方を使用して、外科手術の成功率の予測モデルを開発します。