儿童 OSA 和 ADHD 以及腺样体扁桃体切除术后的脑组织完整性和自主神经功能改变。

背景 迄今为止，阻塞性睡眠呼吸暂停 (OSA) 是一种慢性且严重的疾病，在许多发达国家患病率不断上升。 OSA 的特征是睡眠期间气道通畅和塌陷之间的动态失衡，导致复发性气道阻塞（部分或完全）以及重复性呼吸暂停和呼吸不足。 OSA 导致气体交换异常、皮质觉醒、自主神经觉醒、睡眠碎片化和全身碎片化。 值得注意的是，OSA 在儿童中的患病率高达 5%，在肥胖儿童中的患病率高达 50%。 OSA 与影响多个器官系统的各种合并症有关，导致急性事件或长期后遗症，并因此产生相当大的社会、经济和健康成本。 例如，儿童 OSA 可诱发高血压、心血管疾病、代谢综合征、生长迟缓、学习问题、夜尿和注意力缺陷/多动障碍 (ADHD)。 持续的 OSA 严重程度与患者家庭生活质量的下降和对经济负担的担忧增加有关。

在儿童中，行为障碍、神经认知功能障碍和学业成绩下降现在是 OSA 的特征性发病率。 此外，父母报告的白天嗜睡、多动和攻击性行为也可能发生，尽管在没有 OSA 的习惯性打鼾儿童中的程度较轻。 与非 OSA 对照组相比，OSA 儿童的纪律问题和注意力不集中的程度明显更高。 然而，最近的一项荟萃​​分析发现，很少有低偏倚风险的研究（证据水平 I 和 II）表明 OSA 儿童的智力可能受损但仍保持在正常范围内。 Capdevila 等人 (2008) 认识到“OSA 与认知功能之间关联的主要有趣成分在于观察到并非所有患有 OSA 的儿童实际上都表现出认知病态”。 然而，尚不清楚是哪种特定的认知能力（语言、记忆、注意力、执行功能）导致学业成绩不佳。 因此，我们必须使用允许基于公认的认知神经心理学模型的分级高阶和低阶认知能力的措施来测试 OSA 患者，并发现其他因素可能正在重现 OSA 相关神经行为后果的作用。

OSA 的严重程度可能与儿童易感性的遗传和环境决定因素有关。 身体质量指数 (BMI) 增加可能导致中心性肥胖，是 OSA 最重要的危险因素之一，并且与儿童神经认知和行为问题的相关性比单独的 OSA 更强。 炎症与肥胖和/或 OSA 儿童神经认知缺陷的风险增加有关。 尽管肥胖会影响学业成绩，但没有足够的证据支持肥胖与学龄儿童学业成绩差之间存在直接联系，而且体重状况的变化与肥胖儿童认知功能的变化无关。 因此，目前的证据支持肥胖有可能成为学业成绩低下的标志，而不是原因。 此外，APOE 基因的 ε4 等位基因与儿童患 OSA 的风险增加和认知能力较差有关。 然而，在一项纵向研究中，仅 APOE ε4 状态与晚年的记忆相关，而与语言/执行功能无关。 儿科 OSA 与交感神经外流有关，即夜间儿茶酚胺尿液浓度升高，而尿液 γ-氨基丁酸水平升高和牛磺酸尿液水平降低可能是神经元兴奋性毒性和功能障碍机制的基础。 儿科 OSA 和认知缺陷都可以通过选定神经递质的尿液浓度的夜间变化来预测。 然而，这些发现不能推广到其他疾病实体。 纳入环境因素，如营养、反复接触呼吸道病毒、被动或主动接触吸烟、智力活动强度和社会经济地位对儿童很重要，因为所有这些都会影响 OSA 的病理生理风险并改变对 OSA 后果的敏感性。 不幸的是，我们是否应该将 OSA 视为具有或不具有神经认知缺陷的不同表型的单一疾病，或者是否存在具有不同遗传决定因素、致病机制、预后和治疗的不同疾病，仍未达成共识。 在耳鼻喉科诊所对患有习惯性打鼾的儿童进行临床评估时，大多数这些重要信息都不会被常规收集。

多动症的特征是注意力不集中和多动/冲动的症状，通常出现在学龄前时期，并且在整个生命周期中都会受到损害。 ADHD 是最常诊断的神经发育障碍之一，影响全球约 8%-12% 的儿童。 学龄前儿童多动症的患病率最近估计为 2.1%，低于学龄儿童和青少年。 精神障碍诊断和统计手册（第 5 版；DSM-5）确定了 3 种类型的 ADHD：主要是多动-冲动型、主要是注意力不集中型和混合型。 有大量证据表明，患有 ADHD 的学龄前儿童的多动-冲动性有所下降，而当孩子进入结构化的学校环境时，注意力不集中会增加或至少变得更加明显。 ADHD 是一种异质性疾病，在多因素病因学危险因素、症状域的不同表现、合并症、神经心理障碍和长期轨迹方面。 睡眠和行为问题在学龄前和学龄儿童中很常见。 值得注意的是，婴儿期较低的睡眠质量显着预示着 3-4 岁时注意力调节和行为问题受损。 在我们之前的研究中，我们发现儿科 OSA 与 ADHD 密切相关。 在儿科 OSA 中，4 至 5 岁儿童和 6 至 11 岁儿童中分别有 32% 和 35% 伴有 ADHD。 相比之下，对患有多动症的儿童进行的全面睡眠评估发现，其中 50% 的儿童患有导致慢性睡眠剥夺的阻塞性睡眠呼吸暂停，可被视为多动症的标志。

编码参与儿茶酚胺信号传导的分子的基因改变会削弱肾上腺素的产生，可能会损害调节注意力和行为的前额叶皮层 (PFC) 回路。 儿茶酚胺释放不足与疲劳和 ADHD 相关，治疗剂量的 ADHD 药物可能使去甲肾上腺素和/或多巴胺水平不足的患者的儿茶酚胺传递正常化，从而使 PFC 功能达到更佳水平。 哌醋甲酯等处方兴奋剂和托莫西汀等非兴奋剂被标明可用于治疗约 6 岁及以上的 ADHD。 尽管没有证据表明暴露于 ADHD 药物的 ADHD 儿童会增加严重的心血管风险，但已证明 ADHD 药物会增加儿童的血压、心率和 QT 间期。 Halperin 和 Marks (2019) 得出结论，ADHD 的急性治疗具有明显的疗效，但似乎并未从根本上改变潜在机制。 例如，腺样体扁桃体切除术后儿童 OSA 的改善导致短期随访和长期随访期间行为问题的改善。 最近，睡前 1 晚口服托莫西汀（去甲肾上腺素再摄取抑制剂）和奥昔布宁（抗毒蕈碱剂）的组合大大降低了成年 OSA 的严重程度，这些发现也为儿童 OSA 伴 ADHD 的药物治疗开辟了新的可能性。

一系列急性过程，包括缺氧/再充氧、反复觉醒和发作性高碳酸血症，可能与儿科 OSA 中某些区域脑组织完整性的变化相对应。 使用基于体素的形态测量学 (VBM) 分析的脑磁共振成像 (MRI) 已被用于探索儿童 OSA 中行为障碍和神经认知功能障碍的可能来源。 灰质体积减少以及区域皮质厚度增加和减少有助于了解潜在的病理学。 使用高分辨率 MRI 信号强度模式的局部变化测量，睡眠科学家可以评估熵组织纹理以研究脑组织完整性，这反映了小儿 OSA 受试者的损伤或结构适应的性质和程度。 在 OSA 儿童中，包括前额叶皮质、胼胝体中部和后部、丘脑、海马体和小脑区域在内的几个大脑部位显示熵值降低，表明组织变化提示急性损伤。 Kheirandish-Gozal 等人 (2018) 得出结论，患有 OSA 的儿童主要表现出神经区域的急性组织损伤，主要局限于自主神经、呼吸、认知和神经心理控制，这些功能与先前报告的与 OSA 相关的合并症相对应。 ADHD 患者的症状与右侧 PFC 损伤引起的症状相似。 影像学研究表明，右侧 PFC 的尺寸减小和功能活动减少，导致 ADHD 患者难以进行自上而下的注意力调节。 PFC 需要最佳水平的去甲肾上腺素和多巴胺才能发挥正常功能：太少（如我们昏昏欲睡或疲劳时）或过多（如我们有压力时）都会显着损害 PFC 对行为和思想的调节。 然而，通过功能性 MRI 在 ADHD 受试者中发现了超出经典额纹状体模型的多种功能和结构神经网络异常，包括额顶颞叶、额小脑甚至额边缘网络。 此外，弥散 MRI 包括弥散张量成像 (DTI) 技术以检测非典型分数各向异性 (FA) 以了解大脑白质完整性，已应用于 OSA 和 ADHD（这两种疾病在基线时胼胝体中的 FA 较低）并进行比较药物治疗的效果（OSA 的持续气道正压通气：海马体、颞叶、梭状回和枕叶的 FA 增加；ADHD 的哌醋甲酯：胼胝体的 FA 增加。 显然，这些 MRI 研究表明 OSA 和 ADHD 之间存在密切的神经病理学关联。 虽然 OSA 和 ADHD 都是许多患者的终生疾病，但是，没有研究报告患有 ADHD 的 OSA 儿童和没有 ADHD 的 OSA 儿童之间以及基线和腺样体扁桃体切除术后的脑 MRI 差异（在脑组织完整性和扩散方面）我们的文献综述。 因此，可以通过结构 MRI（T1 图像）测量灰质和白质的体积交替、用于评估功能连通性的静息态功能 MRI 和用于评估白质完整性的扩散 MRI 来评估基于体素的大脑形态学和分数各向异性在伴有或不伴有 ADHD 的 OSA 儿童中。

由于患有 OSA 的儿童在涉及自主神经控制的神经区域具有较低的熵，并且患有 ADHD 的儿童具有 PFC 功能减退，因此已经研究了由于 OSA 和 ADHD 跨度引起的自主神经系统 (ANS) 的变化。 在患有 OSA 和低氧血症的儿童中，发现睡眠期间交感神经张力增加。 尽管 OSA 患儿的夜间尿液去甲肾上腺素和肾上腺素水平升高并且交感神经张力发生变化，但小儿 OSA 通常不会发展为高血压 (BP)。 监测 24 小时 BP 以动态评估 ANS 状况并不容易。 然而，ANS 功能的变化也会改变儿童的心率变异性 (HRV)。 交感神经激活和副交感神经抑制减少可以增加心率。 PFC 对注意力、运动控制、情绪调节和高级自主控制至关重要，但在 OSA 和 ADHD 中功能减退。 PFC 活动通过调节 ANS 的副交感神经和交感神经分支的皮质-皮质下通路的调节与 HRV 的变化有关。 PFC 活动减退会降低副交感神经张力并增加交感神经系统的贡献。 使用时域分析，习惯性打鼾的儿童（呼吸暂停低通气指数 [AHI] <1 次/小时）显示 NN50 的比例除以 NN (R-R) 间期总数（pNN50；主要反映副交感神经成分）与对照儿童在所有睡眠阶段的比较；在白天 HRV 的所有睡眠阶段 1 小时研究中，与对照组儿童相比，OSA 儿童的 pNN50 值显着降低；与对照组相比，ADHD 儿童的 pNN50 降低。 迷走神经张力降低和神经行为后果支持在患有 OSA 和 ADHD 的儿童中观察到的自主神经调节紊乱可能是起源的核心。 使用频域分析，与慢性打鼾者组相比，N2 睡眠阶段和快速眼动 (REM) 睡眠的低频/高频比（LF/HF；反映心脏的交感神经平衡）增加与非打鼾对照组相比，ADHD 儿童的 LF/HF 增加。 然而，在夜间或 24 小时的研究中观察到 LF/HF 比值在患有 OSA 的成人（AHI ≥ 5 次事件/小时）中增加，这表明交感神经调节增加，而在患有 OSA 的儿童的所有睡眠阶段 LF/HF 比值均降低与对照组（OAHI ≤1）相比，中度至重度 OSA（阻塞性 AHI [OAHI] >5）。 此外，最近的研究表明，年龄和自主控制，而不是脑氧合和 OSA 严重程度，可预测儿童的脑电图 (EEG) 频谱功率，而自主心血管控制和脑氧合与成人脑电图频谱功率相关。 然而，在 OSA 患儿的所有睡眠阶段，腺样体扁桃体切除术后 HR 和 LF/HF 均降低，SDNN 升高。 因此，这些反映副交感神经调节的参数变化在儿科 OSA 和 ADHD 中比交感神经调节更容易检测到。

HRV 测量显示有关 ANS 功能状态的信息。 HRV是心跳之间的时间间隔变化的生理现象。 心率变异性降低或降低主要是指心率单调规律，意味着自主神经系统调节功能和维持体内平衡、应对内外应激源、抵抗疾病或适时恢复的能力降低。 自动推导 HRV 的软件程序的重大进步导致其在心理生理学研究中得到广泛使用。 一般来说，HF (0.15-0.4 Hz) 代表副交感神经活动，而 LF (0.04-0.15 Hz) 代表交感神经和副交感神经活动，LF% 代表交感神经活动。 尽管成人有标准化的自主神经测试和既定的正常值范围，但儿童 HRV 参数的正常值有限 在时域指标中，SDNN、RMSSD 和 pNN50 具有强到极好的对应关系，以确保测量跨信号处理软件程序的保真度和 24 小时 HRV 的再现性。 频域指数对 LF、HF 和 LF/HF 比率产生了良好的对应关系，但 VLF 表现出较差的对应关系。 严格的用户决策和针对细微 HRV 处理细节的技术规范对于确保跨信号处理软件程序的测量保真度至关重要。 因为中位心率从 2 岁时的每分钟 113 次下降到 15-18 岁时的 73 次/分钟，而中位呼吸率从 2 岁时的 31 次呼吸/分钟下降到 15-18 岁时的 16 次/分钟岁时，儿童睡眠期间 LF/HF 的这些有争议的结果可能是由于“基于成人的 HRV 测量”。 Kuo 等人 (2008) 开发了一种 HRV 测量分析软件（结合多导睡眠图或单独使用），它使用可调节的时间段（16 秒至 300 秒），可以更灵敏、更具体地量化不同睡眠阶段和清醒时的 HRV - 大鼠和人类的安静睡眠过渡。 使用可穿戴 ECG 贴片，我们可以进行实时的全天 HRV 分析，以处理儿童短的 N-N 间隔和呼吸-呼吸间隔。 该 HRV 分析程序为最佳确定儿童的自主神经功能开辟了新的可能性。

儿科 OSA 的高患病率及其对日常生活的影响迫使临床医生提供有效且可接受的治疗方案。 然而，最近的证据对腺样体扁桃体切除术在治愈儿童 OSA 方面的益处提出了质疑。 尽管腺样体扁桃体切除术显着提高了睡眠效率和氧饱和度并降低​​了 1 期睡眠、AHI、阻塞性呼吸暂停指数 (OAI) 和觉醒指数，但只有 27%-79% 的儿童 OSA 完全解决了 OSA（术后 AHI <1 事件） /H）。 除了 AHI，我们之前发现腺样体扁桃体切除术可以改善行为、血压升高、ADHD 严重程度、炎症和 OSA 相关的生活质量。 相比之下，发育神经心理学评估的注意力和执行功能得分（得分范围为 50 到 150，得分越高表示功能越好）接近人口平均值 100，并且从基线到随访的变化确实早期腺样体扁桃体切除术组和观察等待组之间无显着差异。 在我们最新的病例对照研究中，基线 AHI 在非肥胖伴非严重 OSA (nO-nS) 和非肥胖伴严重 OSA (nO-S) 亚组之间、在 nO-nS 和肥胖伴严重 OSA 之间存在显着差异OSA (O-S) 亚组，介于 nO-S 和肥胖伴非严重 OSA (O-nS) 亚组之间，以及基线时 O-nS 和 O-S 亚组之间。 腺样体扁桃体切除术后，nO-nS、nO-S 和 O-S 亚组的 AHI 显着降低。 因此，术后 AHI 仅在 nO-nS 和 O-S 亚组之间存在显着差异。 OSA-18 评分在所有 4 个亚组中在基线时或腺样体扁桃体切除术后均相等，而在所有 4 个亚组中 OSA-18 评分在腺样体扁桃体切除术后显着降低。 有趣的是，虽然腺样体扁桃体切除术并未降低 AHI，但该手术仍显着降低了 OSA-18 评分，接近其他 3 个亚组的均值。 同样，这些发现表明行为和生活质量的改善不一定与 AHI 的改善平行。 因此，我们的结果进一步呼吁关注腺样体扁桃体切除术对小儿 OSA（伴或不伴 ADHD）的其他多导睡眠图参数、脑 MRI 和自主神经功能的影响。

学习目标

在这项前瞻性研究中，目标是：

1. 在一项横断面研究中调查 OSA 伴 ADHD 组、OSA 非 ADHD 组和健康对照组在儿童脑组织完整性、自主神经功能、注意力、行为、生活质量和睡眠因素方面的差异;
2. 评估腺样体扁桃体切除术与支持治疗观察等待的疗效，关于随机对照试验中相同的感兴趣变量；
3. 评估治疗的相对疗效是否因基线 ADHD、体重或 OSA 严重程度而异；和
4. 使用传统的众所周知的因素和 MRI/HRV 生物标志物开发手术成功率的预测模型。