Integralność tkanki mózgowej i zmiany funkcji autonomicznych w OBS u dzieci i ADHD oraz po adenotonsilektomii.

Tło Obecnie obturacyjny bezdech senny (OSA) jest przewlekłym i poważnym zaburzeniem, którego częstość występowania wzrasta w wielu krajach rozwiniętych. OSA charakteryzuje się dynamiczną nierównowagą między drożnością dróg oddechowych a zapaścią podczas snu, prowadzącą do nawracającej obturacji dróg oddechowych (częściowej lub całkowitej) oraz powtarzających się bezdechów i spłyceń oddechu. OBS powoduje zaburzenia wymiany gazowej, pobudzenie korowe, pobudzenie autonomiczne, fragmentację snu i fragmentację ogólnoustrojową. Warto zauważyć, że częstość występowania OSA wynosi do 5% u dzieci i 50% u dzieci otyłych. OSA wiąże się z różnymi chorobami współistniejącymi, które wpływają na wiele układów narządów, skutkując ostrymi zdarzeniami lub długotrwałymi następstwami, aw konsekwencji ponoszeniem znacznych kosztów społecznych, ekonomicznych i zdrowotnych. Na przykład OSA u dzieci może wywoływać nadciśnienie, zaburzenia sercowo-naczyniowe, zespół metaboliczny, opóźnienie wzrostu, problemy z uczeniem się, moczenie nocne i zespół nadpobudliwości psychoruchowej z deficytem uwagi (ADHD). Utrzymujące się nasilenie OSA wiąże się z pogorszeniem jakości życia rodzin pacjentów i wzrostem obaw związanych z obciążeniami finansowymi.

U dzieci upośledzenie zachowania, dysfunkcja neurokognitywna i zmniejszone osiągnięcia szkolne są obecnie dobrze scharakteryzowanymi powikłaniami OSA. Ponadto zgłaszana przez rodziców senność w ciągu dnia, nadpobudliwość i zachowania agresywne mogą również wystąpić, choć w mniejszym stopniu u dzieci, które nawykowo chrapią, ale bez OSA. Stopnie problemów z dyscypliną i słabą koncentracją uwagi były znacznie wyższe u dzieci z OBS w porównaniu z grupą kontrolną bez OBS. Jednak niedawna metaanaliza wykazała, że ​​istnieje niewiele badań o niskim ryzyku błędu systematycznego (poziom wiarygodności I i II), które wykazały, że zdolności intelektualne dzieci z OBS mogą być upośledzone, ale pozostają w normalnym zakresie. Capdevila i wsp. (2008) uznali, że „głównym intrygującym składnikiem związku między OBS a funkcjonowaniem poznawczym jest obserwacja, że ​​nie wszystkie dzieci z OSA faktycznie wykazują zaburzenia poznawcze”. Niemniej jednak nie jest jasne, które konkretne zdolności poznawcze (język, pamięć, uwaga, funkcje wykonawcze) powodują słabe wyniki w nauce. Dlatego musimy przetestować pacjentów z OSA za pomocą środków, które pozwalają na frakcjonowanie zdolności poznawczych wyższego i niższego rzędu w oparciu o przyjęte modele neuropsychologii poznawczej i znaleźć inne czynniki, które mogą odtwarzać rolę konsekwencji neurobehawioralnych związanych z OSA.

Nasilenie OSA jest potencjalnie związane z genetycznymi i środowiskowymi uwarunkowaniami podatności dzieci. Podwyższony wskaźnik masy ciała (BMI), mogący prowadzić do otyłości centralnej, jest jednym z najważniejszych czynników ryzyka OBS i silniej niż sam OBS wiąże się z problemami neuropoznawczymi i behawioralnymi u dzieci. Stan zapalny wiąże się ze zwiększonym ryzykiem deficytów neurokognitywnych u dzieci z otyłością i/lub OSA. Chociaż otyłość może wpływać na wyniki w nauce, nie ma wystarczających dowodów potwierdzających bezpośredni związek między otyłością a słabymi wynikami w nauce u dzieci w wieku szkolnym, a zmiana statusu masy ciała nie była związana ze zmianami funkcji poznawczych u dzieci z otyłością. Dlatego obecne dowody potwierdzają, że otyłość może być raczej wskaźnikiem niż przyczyną niskich wyników w nauce. Ponadto allel ε4 genu APOE wiąże się ze zwiększonym ryzykiem OBS i gorszym poznaniem u dzieci. Jednak sam status APOE ε4 był związany z pamięcią, a nie z funkcjonowaniem językowym / wykonawczym, w późniejszym życiu w badaniu podłużnym. Dziecięcy OBS wiąże się z odpływem współczulnym w postaci nocnego wzrostu stężenia katecholamin w moczu, podczas gdy zwiększone poziomy kwasu γ-aminomasłowego w moczu i obniżony poziom tauryny w moczu mogą leżeć u podstaw mechanizmów neuronalnej ekscytotoksyczności i dysfunkcji. Zarówno dziecięce OBS, jak i deficyty poznawcze można przewidzieć na podstawie nocnych zmian stężeń wybranych neuroprzekaźników w moczu. Jednak wyników tych nie można uogólnić na inną jednostkę chorobową. Włączenie elementów środowiskowych, takich jak odżywianie, powtarzająca się ekspozycja na wirusy układu oddechowego, bierna lub czynna ekspozycja na palenie papierosów, intensywność aktywności intelektualnej i status społeczno-ekonomiczny, jest ważne u dzieci, ponieważ wszystko to może wpływać zarówno na patofizjologiczne ryzyko OBS, jak i modyfikować podatność na konsekwencje OBS. Niestety, wciąż nie ma zgody co do tego, czy powinniśmy traktować OSA jako pojedynczą chorobę o różnych fenotypach, z deficytami neurokognitywnymi lub bez, czy też istnieją różne choroby o różnych uwarunkowaniach genetycznych, mechanizmach patogenetycznych, rokowaniu i leczeniu. Większość tych ważnych informacji nie jest rutynowo zbierana podczas oceny klinicznej dzieci z nawykowym chrapaniem w poradniach laryngologicznych.

ADHD, charakteryzujące się objawami nieuwagi i nadpobudliwości/impulsywności, często pojawia się w wieku przedszkolnym i upośledza przez całe życie. ADHD jest jednym z najczęściej diagnozowanych zaburzeń neurorozwojowych, dotykającym około 8%-12% dzieci na całym świecie. Rozpowszechnienie ADHD wśród dzieci w wieku przedszkolnym, szacowane ostatnio na 2,1%, jest niższe niż wśród dzieci i młodzieży w wieku szkolnym. Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (wyd. 5; DSM-5) identyfikuje 3 typy ADHD: głównie nadpobudliwe-impulsywne, głównie nieuważne i mieszane. Pojawia się wiele dowodów wskazujących na to, że nadpobudliwość-impulsywność zmniejsza się u przedszkolaków z ADHD, a nieuwaga wzrasta lub przynajmniej staje się bardziej widoczna, gdy dzieci wchodzą do zorganizowanej szkoły. ADHD jest zaburzeniem heterogennym pod względem wieloczynnikowych etiologicznych czynników ryzyka, zróżnicowanej ekspresji domen objawów, zaburzeń współistniejących, upośledzeń neuropsychologicznych i długoterminowych trajektorii. Zarówno problemy ze snem, jak i problemy z zachowaniem są powszechne u dzieci w wieku przedszkolnym i szkolnym. Warto zauważyć, że niższa jakość snu w okresie niemowlęcym znacząco przewiduje upośledzoną regulację uwagi i problemy z zachowaniem w wieku 3-4 lat. W naszych poprzednich badaniach stwierdziliśmy, że OBS u dzieci jest ściśle związany z ADHD. W przypadku OBS u dzieci 32% i 35% miało jednocześnie ADHD odpowiednio u dzieci w wieku od 4 do 5 lat i od 6 do 11 lat. Natomiast pełna ocena snu u dzieci z ADHD wykazała, że ​​50% z nich miało OBS, który powodował chroniczną deprywację snu i można go uznać za sygnaturę ADHD.

Zmiany w genach kodujących cząsteczki zaangażowane w sygnalizację katecholamin, które osłabiają produkcję epinefryny, mogą upośledzać obwody kory przedczołowej (PFC) pośredniczące w regulacji uwagi i zachowania. Niewystarczające uwalnianie katecholamin jest związane ze zmęczeniem i ADHD, a dawki terapeutyczne leków ADHD prawdopodobnie normalizują transmisję katecholamin u pacjentów z niewystarczającym poziomem noradrenaliny i dopaminy lub obu, tym samym doprowadzając funkcję PFC do bardziej optymalnych poziomów. Stymulanty na receptę, takie jak metylofenidat i niestymulujące, takie jak atomoksetyna, są przeznaczone do leczenia ADHD od wieku około 6 lat i starszych. Chociaż nie ma dowodów na zwiększone poważne ryzyko sercowo-naczyniowe u dzieci z ADHD narażonych na leki ADHD, wykazano, że leki ADHD zwiększają ciśnienie krwi, częstość akcji serca i odstęp QT u dzieci. Halperin i Marks (2019) doszli do wniosku, że doraźne leczenie ADHD ma możliwą do udowodnienia skuteczność, ale nie wydaje się, aby zasadniczo zmieniało podstawowy mechanizm. Na przykład poprawa OSA u dzieci po adenotonsilektomii skutkuje poprawą problemów behawioralnych podczas obserwacji krótkoterminowej i długoterminowej. Ostatnio połączenie atomoksetyny (inhibitor wychwytu zwrotnego noradrenaliny) i oksybutyniny (środek przeciwmuskarynowy) podawane doustnie przed snem na jedną noc znacznie zmniejszyło nasilenie OBS u dorosłych, a odkrycia te otwierają również nowe możliwości leczenia farmakologicznego OBS u dzieci z ADHD.

Szereg ostrych procesów, w tym niedotlenienie/reoksygenacja, powtarzające się wybudzenia i epizodyczna hiperkapnia, może odpowiadać zmianom w integralności niektórych regionalnych tkanek mózgowych u dzieci z OSA. Obrazowanie rezonansu magnetycznego mózgu (MRI) przy użyciu analizy morfometrii opartej na wokselach (VBM) zostało wykorzystane do zbadania możliwych źródeł zaburzeń zachowania i dysfunkcji neurokognitywnych u dzieci z OBS. Zmniejszona objętość istoty szarej oraz zwiększona i zmniejszona regionalna grubość kory może pomóc w zrozumieniu podstawowej patologii. Korzystając z miary lokalnych zmian we wzorcach intensywności sygnału z MRI o wysokiej rozdzielczości, naukowcy zajmujący się snem mogą ocenić teksturę tkanki entropijnej, aby zbadać integralność tkanki mózgowej, która odzwierciedla charakter i zakres urazu lub adaptacji strukturalnej u dzieci z OSA. U dzieci z OBS kilka obszarów mózgu, w tym PFC, środkowe i tylne ciało modzelowate, wzgórze, hipokamp i obszary móżdżku, wykazywało obniżone wartości entropii, co wskazuje na zmiany tkankowe sugerujące ostre urazy. Kheirandish-Gozal i wsp. (2018) doszli do wniosku, że dzieci cierpiące na OSA wykazują głównie ostre uszkodzenie tkanek w obszarach nerwowych, głównie zlokalizowanych w ramach kontroli autonomicznej, oddechowej, poznawczej i neuropsychologicznej, co odpowiada wcześniej zgłaszanym chorobom współistniejącym związanym z OBS. Pacjenci z ADHD mają objawy podobne do tych, które powodują zmiany w prawym PFC. Badania obrazowe wykazały zmniejszoną wielkość i zmniejszoną aktywność funkcjonalną prawej PFC, co powoduje trudności z odgórną regulacją uwagi u pacjentów z ADHD. PFC wymaga optymalnego poziomu norepinefryny i dopaminy do prawidłowego funkcjonowania: albo za mało (jak wtedy, gdy jesteśmy senni lub zmęczeni), albo za dużo (jak kiedy jesteśmy zestresowani) znacząco upośledza regulację zachowania i myśli PFC. Jednak za pomocą funkcjonalnego MRI u osób z ADHD wykryto wiele funkcjonalnych i strukturalnych nieprawidłowości sieci neuronowych wykraczających poza klasyczny model czołowo-prążkowiowy, w tym sieci czołowo-ciemieniowo-skroniowe, czołowo-móżdżkowe, a nawet czołowo-limbiczne. Co więcej, dyfuzyjny MRI obejmujący technologię obrazowania tensora dyfuzji (DTI) w celu wykrycia nietypowej anizotropii frakcyjnej (FA) w celu zrozumienia integralności istoty białej mózgu został zastosowany w OSA i ADHD (obie choroby miały niższy FA w ciele modzelowatym na początku badania) i porównano efekt leczenia (ciągłe dodatnie ciśnienie w drogach oddechowych dla OBS: zwiększone FA w hipokampie, płatach skroniowych, zakręcie wrzecionowatym i płatach potylicznych; metylofenidat dla ADHD: zwiększone FA w ciele modzelowatym. Oczywiście te badania MRI wykazały ścisły związek neuropatologiczny między OBS a ADHD. Chociaż u wielu pacjentów zarówno OBS, jak i ADHD są zaburzeniami trwającymi całe życie, nie ma badań wykazujących różnice w MRI mózgu (pod względem integralności i dyfuzji tkanki mózgowej) między dziećmi z OSA z ADHD i dziećmi z OBS bez ADHD oraz między wartościami wyjściowymi i po adenotonsilektomii w nasz przegląd literatury. Dlatego morfometrię opartą na wokselach i anizotropię frakcyjną mózgu można ocenić za pomocą MRI struktury (obrazy T1) do pomiaru zmian objętościowych istoty szarej i białej, funkcjonalnego MRI stanu spoczynku do oceny połączeń funkcjonalnych i MRI dyfuzji do oceny integralności istoty białej u dzieci z OBS z ADHD lub bez ADHD.

Ponieważ dzieci z OSA mają niższą entropię w regionach nerwowych obejmujących kontrolę autonomiczną, a dzieci z ADHD mają niedoczynność PFC, zbadano zmiany w autonomicznym układzie nerwowym (ANS) spowodowane rozpiętością OSA i ADHD. U dzieci z OBS i hipoksemią stwierdzono wzrost napięcia współczulnego podczas snu. Pomimo podwyższonego nocnego poziomu noradrenaliny i adrenaliny w moczu oraz zmian napięcia współczulnego u dzieci z OSA, u dzieci z OBS zwykle nie rozwija się nadciśnienie tętnicze (BP). Monitorowanie 24-godzinnego BP w celu dynamicznej oceny warunków AUN nie jest łatwe. Jednak zmiany w funkcji AUN modyfikują również zmienność rytmu serca u dzieci (HRV). Aktywacja współczulna i zmniejszona supresja przywspółczulna mogą zwiększyć częstość akcji serca. PFC, która jest niezbędna dla uwagi, kontroli motorycznej, regulacji emocjonalnej i kontroli autonomicznej wyższego rzędu, jest niedoczynna w OSA i ADHD. Aktywność PFC została powiązana ze zmianami HRV za pośrednictwem szlaków korowo-podkorowych, które regulują przywspółczulne i współczulne gałęzie AUN. Niedoczynność PFC zmniejsza napięcie przywspółczulne i zwiększa udział współczulnego układu nerwowego. Wykorzystując analizę w dziedzinie czasu, dzieci z nawykowym chrapaniem (indeks bezdechów i spłyceń [AHI] <1 zdarzenia/h) wykazały istotnie niższe wartości proporcji NN50 podzielonej przez całkowitą liczbę odstępów NN (R-R) (pNN50; odzwierciedlają głównie komponent przywspółczulny) w porównaniu z dziećmi z grupy kontrolnej we wszystkich fazach snu; dzieci z OBS wykazywały istotnie niższe wartości pNN50 w porównaniu z dziećmi kontrolnymi we wszystkich fazach snu 1-godzinne badanie dziennej HRV; dzieci z ADHD miały zmniejszone pNN50 w porównaniu z grupą kontrolną. Zmniejszone napięcie nerwu błędnego i konsekwencje neurobehawioralne potwierdziły, że zakłócona regulacja autonomiczna obserwowana u dzieci z OBS i ADHD może mieć pochodzenie ośrodkowe. Korzystając z analizy domeny częstotliwości, stwierdzono wzrost stosunku niskiej częstotliwości do wysokiej częstotliwości (LF/HF; odzwierciedla równowagę współczulno-wagalną serca) dla fazy snu N2 i snu z szybkimi ruchami gałek ocznych (REM) w grupie osób z przewlekłym chrapaniem w porównaniu w stosunku do grupy kontrolnej, która nie chrapała, oraz zwiększenie LF/HF u dzieci z ADHD. Jednak wzrost stosunku LF/HF zaobserwowano podczas nocnych lub 24-godzinnych badań u dorosłych z OBS (AHI ≥5 zdarzeń/h), co sugeruje zwiększoną modulację układu współczulnego, podczas gdy spadek stosunku LF/HF we wszystkich fazach snu u dzieci z umiarkowany do ciężkiego OBS (obturacyjny AHI [OAHI] >5) w porównaniu z grupą kontrolną (OAHI ≤1). Co więcej, najnowsze badanie wykazało, że wiek i kontrola autonomiczna, a nie natlenienie mózgu i nasilenie OBS, były predyktorami mocy widmowej elektroencefalografu (EEG) u dzieci, podczas gdy autonomiczna kontrola sercowo-naczyniowa i natlenienie mózgu były związane z mocą widmową EEG u dorosłych. Niemniej jednak zarówno HR, jak i LF/HF obniżyły się, a SDNN zwiększyły się po adenotonsylektomii we wszystkich fazach snu u dzieci z OBS. Dlatego te zmiany parametrów, które odzwierciedlają modulację przywspółczulną, są łatwiej wykrywalne u dzieci z OBS i ADHD niż modulacja współczulna.

Pomiar HRV dostarcza informacji o stanie funkcjonalnym AUN. HRV jest fizjologicznym zjawiskiem polegającym na zmianie odstępu czasu między uderzeniami serca. Obniżone lub obniżone HRV oznacza przede wszystkim, że HR jest monotonnie regularne i oznacza obniżoną funkcję regulacyjną AUN i zdolność do utrzymania homeostazy, radzenia sobie ze stresorami wewnętrznymi i zewnętrznymi, przeciwstawiania się chorobom lub powrotu do zdrowia w odpowiednim czasie. Znaczące postępy w oprogramowaniu do automatycznego wyznaczania HRV doprowadziły do ​​jego szerokiego zastosowania w badaniach psychofizjologicznych. Ogólnie HF (0,15-0,4 Hz) reprezentuje aktywność przywspółczulną, podczas gdy LF (0,04-0,15 Hz) reprezentuje aktywność współczulną i przywspółczulną, a LF% reprezentuje aktywność współczulną. Chociaż istnieją wystandaryzowane testy autonomiczne i dobrze ugruntowane zakresy wartości prawidłowych u dorosłych, istnieją ograniczone wartości normalne parametrów HRV u dzieci Wśród wskaźników w dziedzinie czasu istniała silna lub doskonała zgodność dla SDNN, RMSSD i pNN50, aby zapewnić wierność w programach do przetwarzania sygnału i odtwarzalność 24-godzinnego HRV. Wskaźniki w dziedzinie częstotliwości dały doskonałą zgodność dla LF, HF i stosunku LF/HF, z wyjątkiem VLF, który wykazywał słabą zgodność. Rygorystyczne decyzje użytkownika i specyfikacje techniczne dotyczące dopracowanych szczegółów przetwarzania HRV są niezbędne do zapewnienia wierności pomiarów w programach do przetwarzania sygnałów. Ponieważ mediana częstości akcji serca spada ze 113 uderzeń na minutę (uderzeń na minutę) w wieku 2 lat do 73 uderzeń na minutę w wieku 15-18 lat, a mediana częstości oddechów zmniejsza się z 31 oddechów na minutę w wieku 2 lat do 16 uderzeń na minutę w wieku 15-18 lat roku życia, jest prawdopodobne, że te kontrowersyjne wyniki LF/HF podczas snu u dzieci mogą być spowodowane „pomiarami HRV przeprowadzonymi przez dorosłych”. Kuo i wsp. (2008) opracowali oprogramowanie analityczne do pomiaru HRV (w połączeniu z polisomnografią lub samodzielnie), które wykorzystuje regulowane segmenty czasowe (16 s-300 s), które pozwalają na bardziej czułe i szczegółowe określanie ilościowe HRV w różnych fazach snu i aktywnego czuwania - ciche przejścia uśpienia dla szczurów i ludzi. Używając plastra EKG do noszenia, możemy przeprowadzać całodniową analizę HRV w czasie rzeczywistym, aby poradzić sobie z krótkimi odstępami N-N i odstępami oddech-oddech u dzieci. Ten program analityczny HRV otwiera nowe możliwości optymalnego określania funkcji układu autonomicznego u dzieci.

Wysoka częstość występowania i wpływ na codzienne życie OBS u dzieci wymaga od klinicystów oferowania skutecznych i akceptowalnych opcji leczenia. Jednak ostatnie dowody wzbudziły wątpliwości co do korzyści płynących z adenotonsylektomii w leczeniu OSA u dzieci. Chociaż adenotonsillektomia znacznie zwiększyła wydajność snu i nasycenie tlenem oraz zmniejszyła fazę 1 snu, AHI, wskaźnik obturacyjnego bezdechu (OAI) i wskaźnik pobudzenia, tylko 27%-79% pediatrycznych OBS miało całkowite ustąpienie OSA (pooperacyjne AHI <1 zdarzeń /H). Poza AHI, wcześniej stwierdziliśmy, że adenotonsilektomia może poprawić zachowanie, podwyższone ciśnienie krwi, nasilenie ADHD, stan zapalny i jakość życia związaną z OSA. W przeciwieństwie do tego, uwaga i wynik funkcji wykonawczych w ocenie neuropsychologicznej rozwoju (z wynikami w zakresie od 50 do 150 i wyższymi wynikami wskazującymi na lepsze funkcjonowanie) był zbliżony do średniej populacji wynoszącej 100, a zmiana od wartości początkowej do obserwacji nie nie różnią się istotnie między grupą z wczesną adenotonsilektomią a grupą z czujnym oczekiwaniem. W naszym ostatnim badaniu kliniczno-kontrolnym wyjściowy AHI istotnie różnił się między podgrupami osób bez otyłości i bez ciężkiego OBS (nO-nS) i bez otyłości z ciężkim OBS (nO-S), między podgrupami nO-nS a osobami otyłymi z ciężkim OBS Podgrupy OSA (O-S), między podgrupami nO-S i otyłymi z podgrupami OBS bez ciężkiej postaci (O-nS) oraz między podgrupami O-nS i O-S na początku badania. Po adenotonsillektomii AHI istotnie spadło w podgrupach nO-nS, nO-S i O-S. Dlatego pooperacyjny AHI różnił się istotnie tylko między podgrupami nO-nS i OS. Wyniki OSA-18 były równe we wszystkich 4 podgrupach zarówno na początku badania, jak i po adenotonsillektomii, podczas gdy wyniki OSA-18 znacznie się zmniejszyły po adenotonsillektomii we wszystkich 4 podgrupach. Co ciekawe, chociaż adenotonsillektomia nie zmniejszyła AHI, ta operacja nadal znacząco obniżyła wynik OSA-18, który był bliski średnim z pozostałych 3 podgrup. Ponownie, odkrycia te sugerowały, że poprawa zachowania i jakości życia niekoniecznie była równoległa do poprawy AHI. Dlatego też nasze wyniki dodatkowo zwracają uwagę na zbadanie wpływu adenotonsillektomii na inne parametry polisomnograficzne, MRI mózgu i funkcje autonomiczne w pediatrycznym OBS (z ADHD lub bez).

Cele studiów

Celem tego prospektywnego badania jest:

1. zbadanie różnic w integralności tkanki mózgowej dzieci, funkcji autonomicznych, uwagi, zachowaniu, jakości życia i czynnikach snu między grupą OBS z ADHD, grupą OSA bez ADHD i grupą kontrolną osób zdrowych w badaniu przekrojowym ;
2. ocena skuteczności adenotonsilektomii w porównaniu z uważnym wyczekiwaniem z opieką podtrzymującą, w odniesieniu do tych samych zmiennych będących przedmiotem zainteresowania w randomizowanym badaniu kontrolowanym;
3. aby ocenić, czy względna skuteczność leczenia różni się w zależności od wyjściowego ADHD, masy ciała lub ciężkości OSA; I
4. opracowanie modelu predykcyjnego dotyczącego wskaźnika sukcesu chirurgicznego przy użyciu zarówno konwencjonalnych, dobrze znanych czynników, jak i biomarkerów MRI/HRV.