Hjernevevsintegritet og autonome funksjonsendringer i barndoms OSA og ADHD, og ​​etter adenotonsillektomi.

Bakgrunn Hittil er obstruktiv søvnapné (OSA) en kronisk og alvorlig lidelse med økende utbredelse i mange utviklede land. OSA er preget av dynamisk ubalanse mellom åpenhet i luftveiene og kollaps under søvn som fører til tilbakevendende luftveisobstruksjon (delvis eller fullstendig) og repeterende apnéer og hypopnéer. OSA resulterer i gassutvekslingsabnormiteter, cortical arousals, autonome arousals, søvnfragmentering og systemisk fragmentering. Spesielt har OSA en prevalens på opptil 5 % hos barn og 50 % hos overvektige barn. OSA er assosiert med ulike komorbiditeter som påvirker flere organsystemer, noe som resulterer i akutte hendelser eller langsiktige følgetilstander, og som følgelig pådrar seg betydelige sosiale, økonomiske og helsemessige kostnader. For eksempel kan pediatrisk OSA indusere hypertensjon, kardiovaskulær lidelse, metabolsk syndrom, vekstretardasjon, læringsproblemer, nattenurese og oppmerksomhetssvikt/hyperaktivitetsforstyrrelse (ADHD). Vedvarende OSA-alvorlighet er assosiert med redusert livskvalitet til pasientenes familier og økt bekymring for økonomisk byrde.

Hos barn er atferdssvikt, nevrokognitiv dysfunksjon og reduserte skolastiske prestasjoner nå velkarakteriserte sykeligheter av OSA. I tillegg kan foreldrerapportert søvnighet, hyperaktivitet og aggressiv atferd også utvikle seg, om enn i mindre grad hos barn som vanligvis snorker, men i fravær av OSA. Grader av disiplinproblemer og dårlig oppmerksomhetsspenn var signifikant høyere hos OSA-barn sammenlignet med ikke-OSA-kontroller. En fersk metaanalyse fant imidlertid at det var få studier med lav risiko for skjevhet (bevisnivå I og II) viste at OSA-barns intellektuelle evner kan være svekket, men forbli innenfor normalområdet. Capdevila et al (2008) anerkjente at "den viktigste spennende komponenten i sammenhengen mellom OSA og kognitiv funksjon ligger i observasjonen at ikke alle barn med OSA faktisk viser kognitive sykeligheter." Ikke desto mindre er det uklart hvilken spesifikk kognitiv evne (språk, hukommelse, oppmerksomhet, eksekutiv funksjon) som driver dårlige akademiske prestasjoner. Derfor må vi teste OSA-pasienter ved å bruke tiltak som tillater fraksjonerte høyere- og lavere-ordens kognitive evner basert på aksepterte kognitive nevropsykologiske modeller og finne andre faktorer som kan gjenskape en rolle av OSA-assosierte nevroatferdsmessige konsekvenser.

OSA-alvorlighetsgrad er potensielt assosiert med genetiske og miljømessige determinanter for mottakelighet hos barn. Økt kroppsmasseindeks (BMI), som har potensial til sentral fedme, er en av de viktigste risikofaktorene for OSA og er sterkere assosiert med nevrokognitive og atferdsproblemer hos barn enn OSA alene. Betennelse er assosiert med økt risiko for nevrokognitive underskudd hos barn med fedme og/eller OSA. Selv om fedme kunne påvirke akademiske prestasjoner, var det ikke tilstrekkelig bevis for å støtte en direkte sammenheng mellom fedme og dårlige akademiske prestasjoner hos barn i skolealder, og endring i vektstatus var ikke assosiert med endring i kognitiv funksjon hos barn med fedme. Derfor støtter nåværende bevis at fedme har potensial til å være en markør i stedet for en årsak til lav akademisk ytelse. Videre er ε4-allelen til APOE-genet assosiert med økt risiko for OSA og dårligere kognisjon hos barn. Imidlertid var APOE ε4-status alene assosiert med hukommelse, ikke språk/eksekutiv funksjon, senere i livet i en longitudinell studie. Pediatrisk OSA er assosiert med sympatisk utstrømning når det gjelder økninger i urinkonsentrasjoner av katekolaminer over natten, mens økte urinnivåer av γ-aminosmørsyre og redusert urinnivå av taurin kan ligge til grunn for mekanismer for neuronal eksitotoksisitet og dysfunksjon. Både pediatrisk OSA og kognitive defekter kan forutsies av endringer i urinkonsentrasjoner av utvalgte nevrotransmittere over natten. Disse funnene kunne imidlertid ikke generalisere til andre sykdomsenheter. Inkorporering av miljøelementer som ernæring, tilbakevendende eksponering for luftveisvirus, passiv eller aktiv eksponering for sigarettrøyking, intensiteten av intellektuell aktivitet og sosioøkonomisk status er viktig hos barn fordi alle disse kan påvirke både den patofysiologiske risikoen for OSA og modifisere mottakelighet for konsekvensene av OSA. Dessverre er det fortsatt ingen konsensus om vi skal vurdere OSA som en enkelt sykdom med ulike fenotyper med eller uten nevrokognitive mangler, eller om det er ulike sykdommer med ulike genetiske determinanter, patogene mekanismer, prognose og behandling. Det meste av denne viktige informasjonen samles ikke rutinemessig inn under klinisk vurdering av barn med vanlig snorking i ØNH-klinikker.

ADHD, preget av symptomer på uoppmerksomhet og hyperaktivitet/impulsivitet, dukker ofte opp i løpet av førskoleårene og forblir svekket gjennom hele livet. ADHD er blant de hyppigst diagnostiserte nevroutviklingsforstyrrelsene, og påvirker omtrent 8–12 % av barn over hele verden. Prevalensen av ADHD hos førskolebarn, nylig anslått til 2,1 %, er lavere enn for barn og ungdom i skolealder. Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (5. utgave; DSM-5) identifiserer 3 typer ADHD: primært hyperaktiv-impulsiv, primært uoppmerksom og kombinert type. Det dukker opp en mengde bevis som indikerer at hyperaktivitet-impulsivitet avtar hos førskolebarn med ADHD, og ​​uoppmerksomhet øker eller i det minste blir tydeligere når barn går inn i strukturerte skolemiljøer. ADHD er en heterogen lidelse, når det gjelder multifaktorielle etiologiske risikofaktorer, ulike uttrykk for symptomdomenene, komorbide lidelser, nevropsykologiske svekkelser og langsiktige baner. Både søvn- og atferdsproblemer er vanlig hos barn i førskole- og skolealder. Spesielt forutsier lavere søvnkvalitet i spedbarnsalderen betydelig kompromittert oppmerksomhetsregulering og atferdsproblemer ved 3-4 års alder. I våre tidligere studier identifiserte vi at pediatrisk OSA er nært assosiert med ADHD. I pediatrisk OSA hadde 32 % og 35 % samtidig ADHD hos barn i alderen 4 til 5 år og de i alderen 6 til 11 år. I motsetning til dette fant en fullstendig søvnvurdering hos barn med ADHD at 50 % av dem hadde OSA som forårsaket kronisk søvnmangel og kan betraktes som en signatur på ADHD.

Endringer i genene som koder for molekyler involvert i katekolamin-signalering som svekker eller adrenalinproduksjon kan svekke de prefrontale cortex-kretsene (PFC) som medierer reguleringen av oppmerksomhet og atferd. Utilstrekkelig frigjøring av katekolamin er assosiert med tretthet og ADHD, og ​​terapeutiske doser av ADHD-medisiner normaliserer sannsynligvis katekolaminoverføring hos pasienter med utilstrekkelige nivåer av noradrenalin og dopamin, eller begge deler, og bringer dermed PFC-funksjonen til mer optimale nivåer. Reseptbelagte sentralstimulerende midler som metylfenidat og ikke-stimulerende midler som atomoksetin er merket for behandling av ADHD fra ca. 6 år og oppover. Selv om det ikke var bevis for økt alvorlig kardiovaskulær risiko hos barn med ADHD utsatt for ADHD-medisiner, har ADHD-medisiner vist seg å øke blodtrykket, hjertefrekvensen og QT-intervallet hos barn. Halperin og Marks (2019) konkluderte med at akutte behandlinger av ADHD har påviselig effekt, men ser ikke ut til å endre den underliggende mekanismen fundamentalt. For eksempel resulterer forbedring av pediatrisk OSA etter adenotonsillektomi i forbedring av atferdsproblemer under korttidsoppfølging og langtidsoppfølging. Nylig har en kombinasjon av atomoksetin (norepinefrinreopptakshemmer) og oksybutynin (antimuskarinmiddel) administrert oralt før sengetid én natt kraftig redusert alvorlighetsgraden av OSA i voksen alder, og disse funnene åpner også nye muligheter for farmakologisk behandling for pediatrisk OSA med ADHD.

En rekke akutte prosesser, inkludert hypoksi/re-oksygenering, gjentatte opphisselser og episodisk hyperkarbi, kan tilsvare endringer i noe regionalt hjernevevsintegritet ved pediatrisk OSA. Hjernemagnetisk resonansavbildning (MRI) ved bruk av voxel-basert morfometri (VBM) analyse har blitt brukt for å utforske mulige kilder til atferdssvikt og nevrokognitiv dysfunksjon ved pediatrisk OSA. Redusert gråstoffvolum og økt og redusert regional kortikal tykkelse kan bidra til å forstå den underliggende patologien. Ved å bruke et mål på lokale endringer i signalintensitetsmønstre fra høyoppløselige MR-er, kan søvnforskere vurdere entropivevsteksturen for å undersøke hjernevevsintegritet som gjenspeiler arten og omfanget av skade eller strukturell tilpasning hos pediatriske OSA-fag. Hos OSA-barn viste flere hjernesteder inkludert PFC, midtre og bakre corpus callosum, thalamus, hippocampus og cerebellare områder reduserte entropiverdier, noe som indikerer vevsendringer som tyder på akutte fornærmelser. Kheirandish-Gozal et al (2018) konkluderte med at barn som lider av OSA viser overveiende akutt vevsskade i nevrale regioner hovedsakelig lokalisert innenfor autonom, respiratorisk, kognitiv og nevropsykologisk kontroll, funksjoner som tilsvarer tidligere rapporterte komorbiditeter assosiert med OSA. Pasienter med ADHD har symptomer som ligner på de som er forårsaket av lesjoner til høyre PFC. Bildestudier har vist redusert størrelse og redusert funksjonell aktivitet av høyre PFC som forårsaker problemer med top-down oppmerksomhetsregulering hos pasienter med ADHD. PFC krever et optimalt nivå av noradrenalin og dopamin for riktig funksjon: enten for lite (som når vi er døsige eller trøtte) eller for mye (som når vi er stresset) svekker PFC-reguleringen av atferd og tanke markant. Imidlertid har flere funksjonelle og strukturelle nevrale nettverksavvik utover den klassiske fronto-striatale modellen, inkludert fronto-parieto-temporale, fronto-cerebellare og til og med fronto-limbiske nettverk, blitt funnet via funksjonell MR hos ADHD-personer. Videre har diffusjons-MR inkludert en teknologi for diffusjonstensoravbildning (DTI) for å oppdage atypisk fraksjonell anisotropi (FA) for å forstå hjernens hvite substans integritet blitt brukt i OSA og ADHD (begge sykdommene hadde lavere FA i corpus callosum ved baseline) og sammenligne effekten av medisinsk behandling (kontinuerlig positivt luftveistrykk for OSA: økt FA i hippocampus, tinninglapper, fusiform gyrus og occipitallapper; metylfenidat for ADHD: økt FA i corpus callosum. Åpenbart indikerte disse MR-studiene at en nær nevropatologisk sammenheng mellom OSA og ADHD. Mens både OSA og ADHD er livslange lidelser hos mange pasienter, er det imidlertid ingen studie som rapporterer forskjeller i hjerne-MR (med hensyn til hjernevevsintegritet og diffusjon) mellom OSA-barn med ADHD og OSA-barn uten ADHD og mellom baseline og etter adenotonsillektomi i vår litteraturgjennomgang. Derfor kan voxel-basert morfometri og fraksjonell anisotropi av hjernen vurderes ved struktur-MR (T1-bilder) for måling av volumetriske vekslinger av grå og hvit substans, funksjonell MR i hviletilstand for å vurdere funksjonell tilkobling, og diffusjons-MR for å evaluere integriteten av hvit substans. hos barn med OSA med eller uten ADHD.

Siden barn med OSA har lavere entropi i nevrale regioner som involverer autonom kontroll og barn med ADHD har en hypofunksjon av PFC, har endringer i det autonome nervesystemet (ANS) på grunn av OSA og ADHD-spenn blitt studert. Hos barn med OSA og hypoksemi ble det funnet en økning i sympatisk tonus under søvn. Til tross for at nivåene av noradrenalin og adrenalin i urinen over natten øker og endringer oppstår i den sympatiske tonen hos barn med OSA, utvikler pediatrisk OSA vanligvis ikke høyt blodtrykk (BP). Det er ikke lett å bruke å overvåke 24-timers BP for dynamisk å evaluere ANS-forholdene. Endringer i funksjonen til ANS endrer imidlertid også barns hjertefrekvensvariabilitet (HRV). Den sympatiske aktiveringen og redusert parasympatisk undertrykkelse kan øke hjertefrekvensen. PFC, som er avgjørende for oppmerksomhet, motorisk kontroll, emosjonell regulering og høyere ordens autonom kontroll, er hypofunksjonell ved OSA og ADHD. PFC-aktivitet har vært assosiert med endringer i HRV via mediering av de kortiko-subkortikale banene som regulerer de parasympatiske og sympatiske grenene til ANS. PFC-hypoaktivitet reduserer parasympatisk tonus og øker bidrag fra det sympatiske nervesystemet. Ved å bruke tidsdomeneanalysen viste barn med vanlig snorking (apné-hypopnéindeks [AHI] <1 hendelser/t) signifikant lavere verdier av andelen NN50 delt på det totale antallet NN (R-R) intervaller (pNN50; reflekterer for det meste parasympatisk komponent) sammenlignet med kontrollbarna i alle søvnstadier; barn med OSA viste signifikant lavere verdier av pNN50 sammenlignet med kontrollbarna i alle søvnstadier 1-times studie av HRV på dagtid; barn med ADHD hadde redusert pNN50 sammenlignet med kontroller. Redusert vagal tonus og nevroatferdsmessige konsekvenser støttet at forstyrret autonom regulering sett hos barn med OSA og ADHD kan være sentral i opprinnelsen. Ved å bruke frekvensdomeneanalysen ble det funnet en økning i lav-/høy-frekvens-forhold (LF/HF; reflekterer den sympathovagale balansen til hjertet) for N2-søvnstadiet og rask øyebevegelse (REM)-søvn i gruppen med kronisk snorker sammenlignet til ikke-snorkende kontrollgruppe og økt LF/HF hos barn med ADHD. Imidlertid ble en økning i LF/HF-ratio sett over natten eller 24-timers studier hos voksne med OSA (AHI ≥5 hendelser/t) som tyder på økt sympatisk modulering, mens en reduksjon i LF/HF-ratio i alle søvnstadier hos barn med moderat til alvorlig OSA (obstruktiv AHI [OAHI] >5) sammenlignet med kontrollgruppen (OAHI ≤1). Videre indikerte den nyeste studien at alder og autonom kontroll, snarere enn cerebral oksygenering og OSA alvorlighetsgrad, var prediktive for elektroencefalograf (EEG) spektral kraft hos barn, mens autonom kardiovaskulær kontroll og cerebral oksygenering var assosiert med EEG spektral kraft hos voksne. Likevel gikk både HR og LF/HF ned og SDNN økte etter adenotonsillektomi i alle søvnstadier hos barn med OSA. Derfor er disse endringene i parametere som reflekterer parasympatisk modulering lettere påviselige ved pediatrisk OSA og ADHD enn sympatisk modulering.

Måling av HRV viser informasjon om funksjonstilstanden til ANS. HRV er et fysiologisk fenomen med variasjon i tidsintervallet mellom hjerteslag. Deprimert eller redusert HRV betyr først og fremst at HR er monotont regelmessig, og det betyr en senket ANS regulatorisk funksjon og evne til å opprettholde homeostase, takle interne og eksterne stressfaktorer, og motstå sykdom eller komme seg i rett tid. Betydelige fremskritt innen programvare for å automatisk utlede HRV har ført til omfattende bruk i psykofysiologisk forskning. Generelt representerer HF (0,15-0,4 Hz) parasympatisk aktivitet, mens LF (0,04-0,15 Hz) representerer sympatiske og parasympatiske aktiviteter og LF% representerer sympatisk aktivitet. Selv om det er standardiserte autonome tester og veletablerte områder av normale verdier hos voksne, er det begrensede normale verdier for HRV-parametre hos barn Blant tidsdomeneindeksene var det sterk til utmerket korrespondanse for SDNN, RMSSD og pNN50 for å sikre måling troskap på tvers av signalbehandlingsprogrammer og reproduserbarhet av 24-timers HRV. Frekvensdomeneindeksene ga utmerket korrespondanse for LF, HF og LF/HF-forhold, bortsett fra VLF som viste dårlig korrespondanse. Strenge brukerbeslutninger og tekniske spesifikasjoner for nyanserte HRV-behandlingsdetaljer er avgjørende for å sikre målingens nøyaktighet på tvers av signalbehandlingsprogramvare. Fordi median hjertefrekvens synker fra 113 slag per min (bpm) ved 2 års alder til 73 bpm ved 15-18 års alder og median respirasjonsfrekvens reduseres fra 31 åndedrag/min ved 2 års alder til 16 bpm ved 15-18 år. år, er det sannsynlig at disse kontroversielle resultatene av LF/HF under søvn hos barn kan skyldes "voksenbaserte målinger av HRV". Kuo et al (2008) har utviklet en analytisk programvare for HRV-måling (kombinert med polysomnografi eller alene) som bruker de justerbare tidssegmentene (16 sek-300 sek) som gjør det mulig å mer sensitivt og spesifikt kvantifisere HRV i forskjellige søvnstadier og aktiv oppvåkning -stille søvnoverganger for rotter og mennesker. Ved å bruke en bærbar EKG-lapp kan vi utføre en heldags HRV-analyse i sanntid for å håndtere korte N-N-intervaller og puste-pusteintervaller hos barn. Dette HRV-analyseprogrammet åpner nye muligheter for optimal bestemmelse av autonom funksjon for barn.

Den høye prevalensen og innvirkningen på dagliglivet til pediatrisk OSA gjør at klinikere må tilby effektive og akseptable behandlingsalternativer. Nyere bevis har imidlertid reist spørsmål om fordelene med adenotonsillektomi for å kurere OSA for barn. Selv om adenotonsillektomi signifikant økte søvneffektiviteten og oksygenmetningen og reduserte stadium 1 søvn, AHI, obstruktiv apnéindeks (OAI) og opphisselsesindeks, hadde bare 27 %-79 % av pediatrisk OSA fullstendig oppløsning av OSA (postoperative AHI <1-hendelser /h). Utover AHI, fant vi tidligere at adenotonsillektomi kan forbedre atferd, forhøyet BP, alvorlighetsgrad av ADHD, betennelse og OSA-relatert livskvalitet. Derimot var oppmerksomhets- og eksekutivfunksjonsskåren på utviklingsnevropsykologisk vurdering (med skårer fra 50 til 150 og høyere skårer som indikerer bedre funksjon), nær populasjonsgjennomsnittet på 100, og endringen fra baseline til oppfølging gjorde det. ikke avvike signifikant mellom gruppen med tidlig adenotonsillektomi og gruppen som venter på vakt. I vår siste case-kontrollstudie skilte baseline AHI seg signifikant mellom ikke-overvektige med ikke-alvorlig OSA (nO-nS) og ikke-overvektige med alvorlig OSA (nO-S) undergrupper, mellom nO-nS og overvektige med alvorlige OSA (O-S) undergrupper, mellom nO-S og overvektige med ikke-alvorlige OSA (O-nS) undergrupper, og mellom O-nS og O-S undergruppene ved baseline. Etter adenotonsillektomi reduserte AHI signifikant i nO-nS, nO-S og O-S undergruppene. Derfor skilte postoperativ AHI bare signifikant mellom nO-nS og O-S undergruppene. OSA-18-skåre var like i alle de 4 undergruppene enten ved baseline eller etter adenotonsillektomi, mens OSA-18-skåre ble signifikant redusert etter adenotonsillektomi i alle de 4 undergruppene. Interessant nok, selv om adenotonsillektomi ikke reduserte AHI, reduserte denne operasjonen fortsatt OSA-18-poengsummen betydelig som var nær gjennomsnittet for de andre 3 undergruppene. Igjen antydet disse funnene at forbedring av atferd og livskvalitet ikke nødvendigvis var parallell med forbedringen av AHI. Derfor krever resultatene våre ytterligere oppmerksomhet for å undersøke effekten av adenotonsillektomi på andre polysomnografiske parametere, hjerne-MR og autonom funksjon i pediatrisk OSA (med eller uten ADHD).

Studiemål

I denne prospektive studien er målene:

1. å undersøke forskjellene i pediatrisk hjernevevsintegritet, autonom funksjon, oppmerksomhet, atferd, livskvalitet og søvnfaktorer mellom OSA med ADHD-gruppen, OSA uten ADHD-gruppen og den friske kontrollgruppen i en tverrsnittsstudie ;
2. å evaluere effekten av adenotonsillektomi versus vaktsom venting med støttende omsorg, med hensyn til de samme variablene av interesse i en randomisert kontrollert studie;
3. å evaluere om den relative effekten av behandlingen er forskjellig i henhold til ADHD, vekt eller OSA-alvorlighetsgrad; og
4. å utvikle en prediktiv modell for kirurgisk suksessrate ved bruk av både konvensjonelle velkjente faktorer og MR/HRV-biomarkører.