Integridad del tejido cerebral y alteraciones de la función autonómica en la AOS infantil y el TDAH, y después de la adenoamigdalectomía.

Fondo Hasta la fecha, la apnea obstructiva del sueño (AOS) es un trastorno crónico y grave con una prevalencia creciente en muchos países desarrollados. La AOS se caracteriza por un desequilibrio dinámico entre la permeabilidad de las vías respiratorias y el colapso durante el sueño, lo que provoca una obstrucción recurrente de las vías respiratorias (parcial o completa) y apneas e hipopneas repetitivas. La AOS produce anomalías en el intercambio de gases, despertares corticales, despertares autonómicos, fragmentación del sueño y fragmentación sistémica. Cabe destacar que la AOS tiene una prevalencia de hasta el 5% en niños y del 50% en niños obesos. La AOS está asociada con varias comorbilidades que afectan múltiples sistemas de órganos, lo que resulta en eventos agudos o secuelas a largo plazo y, en consecuencia, incurre en costos sociales, económicos y de salud considerables. Por ejemplo, la AOS pediátrica puede inducir hipertensión, trastornos cardiovasculares, síndrome metabólico, retraso del crecimiento, problemas de aprendizaje, enuresis nocturna y trastorno por déficit de atención/hiperactividad (TDAH). La gravedad persistente de la AOS se asocia con la disminución de la calidad de vida de las familias de los pacientes y una mayor preocupación por la carga financiera.

En los niños, el deterioro del comportamiento, la disfunción neurocognitiva y los logros escolares reducidos ahora son morbilidades bien caracterizadas de la AOS. Además, también pueden desarrollarse somnolencia diurna, hiperactividad y comportamientos agresivos informados por los padres, aunque en menor grado en niños que habitualmente roncan pero en ausencia de OSA. Los grados de problemas de disciplina y poca capacidad de atención fueron significativamente más altos en los niños con OSA en comparación con los controles sin OSA. Sin embargo, un metanálisis reciente encontró que había pocos estudios con bajo riesgo de sesgo (niveles de evidencia I y II) que demostraron que las habilidades intelectuales de los niños con AOS pueden verse afectadas pero permanecen dentro del rango normal. Capdevila et al (2008) reconocieron que "el principal componente intrigante de la asociación entre la AOS y el funcionamiento cognitivo radica en la observación de que no todos los niños con AOS manifiestan realmente morbilidades cognitivas". Sin embargo, no está claro qué capacidad cognitiva específica (lenguaje, memoria, atención, función ejecutiva) impulsa el bajo rendimiento académico. Por lo tanto, debemos evaluar a los pacientes con AOS utilizando medidas que permitan fraccionar las habilidades cognitivas de orden superior e inferior basadas en modelos de neuropsicología cognitiva aceptados y encontrar otros factores que puedan estar recreando un papel de las consecuencias neuroconductuales asociadas con la AOS.

La gravedad de la AOS está potencialmente asociada con determinantes genéticos y ambientales de susceptibilidad en los niños. El aumento del índice de masa corporal (IMC), que tiene el potencial para la obesidad central, es uno de los factores de riesgo más importantes para la AOS y está más fuertemente asociado con problemas neurocognitivos y conductuales en niños que la AOS sola. La inflamación se asocia con un mayor riesgo de déficits neurocognitivos en niños con obesidad y/o AOS. Aunque la obesidad podría influir en el rendimiento académico, no hubo evidencia suficiente para respaldar un vínculo directo entre la obesidad y el rendimiento académico deficiente en niños en edad escolar y el cambio en el estado del peso no se asoció con cambios en la función cognitiva en niños con obesidad. Por lo tanto, las evidencias actuales apoyan que la obesidad tiene el potencial de ser un marcador más que una causa del bajo rendimiento académico. Además, el alelo ε4 del gen APOE está asociado con un mayor riesgo de AOS y una peor cognición en los niños. Sin embargo, el estado de APOE ε4 solo se asoció con la memoria, no con el lenguaje/funcionamiento ejecutivo, en etapas posteriores de la vida en un estudio longitudinal. La AOS pediátrica se asocia con la salida simpática en términos de aumentos nocturnos en las concentraciones urinarias de catecolaminas, mientras que el aumento de los niveles urinarios de ácido γ-aminobutírico y la disminución del nivel urinario de taurina podrían ser la base de los mecanismos de excitotoxicidad y disfunción neuronal. Tanto la AOS pediátrica como los déficits cognitivos podrían predecirse por los cambios de la noche a la mañana en las concentraciones urinarias de neurotransmisores seleccionados. Sin embargo, esos hallazgos no pueden generalizarse a otra entidad patológica. La incorporación de elementos ambientales como la nutrición, la exposición recurrente a virus respiratorios, la exposición pasiva o activa al tabaquismo, la intensidad de la actividad intelectual y el nivel socioeconómico es importante en los niños porque todos estos pueden afectar tanto el riesgo fisiopatológico de AOS como modificar el susceptibilidad a las consecuencias de la AOS. Desafortunadamente, todavía no hay consenso sobre si debemos considerar la AOS como una sola enfermedad con diferentes fenotipos con o sin déficit neurocognitivo, o si existen diferentes enfermedades con diferentes determinantes genéticos, mecanismos patogénicos, pronóstico y tratamiento. La mayor parte de esta importante información no se recopila de forma rutinaria durante la evaluación clínica de los niños con ronquidos habituales en las clínicas de otorrinolaringología.

El TDAH, caracterizado por síntomas de falta de atención e hiperactividad/impulsividad, a menudo surge durante los años preescolares y sigue siendo perjudicial a lo largo de la vida. El TDAH se encuentra entre los trastornos del desarrollo neurológico más comúnmente diagnosticados y afecta aproximadamente al 8% -12% de los niños en todo el mundo. La prevalencia del TDAH en preescolares, estimada recientemente en un 2,1 %, es inferior a la de los niños y adolescentes en edad escolar. El Manual diagnóstico y estadístico de los trastornos mentales (5ª ed.; DSM-5) identifica 3 tipos de TDAH: principalmente hiperactivo-impulsivo, principalmente inatento y de tipo combinado. Está surgiendo un cuerpo de evidencia que indica que la hiperactividad-impulsividad disminuye en los niños en edad preescolar con TDAH, y la falta de atención aumenta o al menos se vuelve más evidente cuando los niños ingresan a entornos escolares estructurados. El TDAH es un trastorno heterogéneo, en términos de factores de riesgo etiológicos multifactoriales, diversas expresiones de los dominios de los síntomas, trastornos comórbidos, deficiencias neuropsicológicas y trayectorias a largo plazo. Tanto los problemas de sueño como los de comportamiento son comunes en los niños en edad preescolar y escolar. En particular, una menor calidad del sueño en la infancia predice significativamente una regulación de la atención comprometida y problemas de comportamiento a los 3 o 4 años de edad. En nuestros estudios anteriores, identificamos que la AOS pediátrica está estrechamente relacionada con el TDAH. En la AOS pediátrica, el 32 % y el 35 % tenían TDAH concomitante en niños de 4 a 5 años y de 6 a 11 años, respectivamente. Por el contrario, una evaluación completa del sueño en niños con TDAH encontró que el 50 % de ellos tenía OSA que causaba privación crónica del sueño y podría considerarse como una firma de TDAH.

Las alteraciones en los genes que codifican para moléculas involucradas en la señalización de catecolaminas que debilitan la producción de epinefrina pueden afectar los circuitos de la corteza prefrontal (PFC) que median la regulación de la atención y el comportamiento. La liberación inadecuada de catecolaminas se asocia con fatiga y TDAH, y es probable que las dosis terapéuticas de medicamentos para el TDAH normalicen la transmisión de catecolaminas en pacientes con niveles inadecuados de norepinefrina y dopamina, o ambos, lo que lleva la función de la PFC a niveles más óptimos. Los estimulantes recetados como el metilfenidato y los no estimulantes como la atomoxetina están etiquetados para el tratamiento del TDAH a partir de los 6 años aproximadamente. Aunque no hubo evidencia de un aumento del riesgo cardiovascular grave en niños con TDAH expuestos a medicamentos para el TDAH, se ha demostrado que los medicamentos para el TDAH aumentan la presión arterial, la frecuencia cardíaca y el intervalo QT en los niños. Halperin y Marks (2019) concluyeron que los tratamientos agudos del TDAH tienen una eficacia demostrable, pero no parecen alterar fundamentalmente el mecanismo subyacente. Por ejemplo, la mejora de la AOS pediátrica después de la adenoamigdalectomía da como resultado una mejora de los problemas de comportamiento durante el seguimiento a corto y largo plazo. Recientemente, una combinación de atomoxetina (inhibidor de la recaptación de norepinefrina) y oxibutinina (agente antimuscarínico) administrada por vía oral antes de acostarse en 1 noche redujo en gran medida la gravedad de la AOS en la edad adulta, y estos hallazgos también abren nuevas posibilidades para el tratamiento farmacológico de la AOS pediátrica con TDAH.

Una variedad de procesos agudos, que incluyen hipoxia/reoxigenación, despertares repetidos e hipercarbia episódica, pueden corresponder a cambios en la integridad del tejido cerebral regional en la AOS pediátrica. La resonancia magnética nuclear (RMN) del cerebro mediante análisis de morfometría basada en vóxeles (VBM) se ha utilizado para explorar las posibles fuentes de deterioro del comportamiento y disfunción neurocognitiva en la AOS pediátrica. El volumen reducido de materia gris y los espesores corticales regionales aumentados y reducidos pueden ayudar a comprender la patología subyacente. Usando una medida de los cambios locales en los patrones de intensidad de la señal de las resonancias magnéticas de alta resolución, los científicos del sueño pueden evaluar la textura del tejido de entropía para investigar la integridad del tejido cerebral que refleja la naturaleza y el alcance de la lesión o la adaptación estructural en sujetos pediátricos con AOS. En los niños con OSA, varios sitios del cerebro, incluidos el PFC, el cuerpo calloso medio y posterior, el tálamo, el hipocampo y las áreas del cerebelo, mostraron valores de entropía reducidos, lo que indica cambios en los tejidos que sugieren lesiones agudas. Kheirandish-Gozal et al (2018) concluyeron que los niños que padecen AOS muestran lesiones tisulares predominantemente agudas en las regiones neurales, principalmente localizadas dentro del control autonómico, respiratorio, cognitivo y neuropsicológico, funciones que corresponden a comorbilidades asociadas con la AOS reportadas previamente. Los pacientes con TDAH tienen síntomas similares a los causados ​​por lesiones en el PFC derecho. Los estudios de imágenes han demostrado un tamaño reducido y una actividad funcional reducida de la CPF derecha, lo que provoca dificultades con la regulación de la atención de arriba hacia abajo en pacientes con TDAH. El PFC requiere un nivel óptimo de norepinefrina y dopamina para funcionar correctamente: ya sea muy poco (como cuando estamos somnolientos o fatigados) o demasiado (como cuando estamos estresados) afecta notablemente la regulación del comportamiento y el pensamiento del PFC. Sin embargo, se han encontrado múltiples anomalías funcionales y estructurales de la red neuronal más allá del modelo fronto-estriatal clásico, incluidas las redes fronto-parieto-temporal, fronto-cerebelosa e incluso fronto-límbica, mediante resonancia magnética funcional en sujetos con TDAH. Además, la resonancia magnética de difusión, que incluye una tecnología de imágenes de tensor de difusión (DTI) para detectar anisotropía fraccional atípica (FA) para comprender la integridad de la sustancia blanca del cerebro, se ha aplicado en AOS y TDAH (ambas enfermedades tenían menor FA en el cuerpo calloso al inicio) y comparar el efecto del tratamiento médico (presión positiva continua en las vías respiratorias para AOS: aumento de FA en el hipocampo, lóbulos temporales, giro fusiforme y lóbulos occipitales; metilfenidato para TDAH: aumento de FA en el cuerpo calloso). Obviamente, estos estudios de resonancia magnética indicaron que existe una estrecha asociación neuropatológica entre la AOS y el TDAH. Aunque tanto la AOS como el TDAH son trastornos de por vida en muchos pacientes, no hay ningún estudio que informe diferencias en la resonancia magnética cerebral (en términos de integridad y difusión del tejido cerebral) entre niños con AOS con TDAH y niños con AOS sin TDAH y entre el inicio y después de la adenoamigdalectomía en nuestra revisión de la literatura. Por lo tanto, la morfometría basada en vóxeles y la anisotropía fraccional del cerebro se pueden evaluar mediante resonancia magnética estructural (imágenes T1) para medir las alternancias volumétricas de la materia gris y blanca, resonancia magnética funcional en estado de reposo para evaluar la conectividad funcional y resonancia magnética de difusión para evaluar la integridad de la sustancia blanca. en niños con AOS con o sin TDAH.

Dado que los niños con OSA tienen una entropía más baja en las regiones neuronales que involucran el control autonómico y los niños con TDAH tienen una hipofunción del PFC, se han estudiado los cambios en el sistema nervioso autónomo (ANS) debido a OSA y ADHD. En niños con AOS e hipoxemia se encontró un aumento del tono simpático durante el sueño. A pesar de que los niveles de noradrenalina y adrenalina urinarios durante la noche aumentan y ocurren cambios en el tono simpático en niños con AOS, los niños con AOS generalmente no desarrollan presión arterial (PA) alta. No es fácil de usar para monitorear la PA de 24 horas para evaluar dinámicamente las condiciones del ANS. Sin embargo, los cambios en la función del SNA también modifican la variabilidad de la frecuencia cardíaca (VFC) de los niños. La activación simpática y la disminución de la supresión parasimpática pueden aumentar la frecuencia cardíaca. El PFC, que es vital para la atención, el control motor, la regulación emocional y el control autonómico de orden superior, es hipofuncional en la AOS y el TDAH. La actividad de PFC se ha asociado con cambios en HRV a través de la mediación de las vías cortico-subcorticales que regulan las ramas parasimpática y simpática del SNA. La hipoactividad de PFC disminuye el tono parasimpático y aumenta las contribuciones del sistema nervioso simpático. Usando el análisis de dominio de tiempo, los niños con ronquidos habituales (índice de apnea-hipopnea [IAH] <1 eventos/h) mostraron valores significativamente más bajos de la proporción de NN50 dividida por el número total de intervalos NN (R-R) (pNN50; en su mayoría reflejan la componente parasimpático) en comparación con los niños control en todas las etapas del sueño; los niños con OSA mostraron valores significativamente más bajos de pNN50 en comparación con los niños de control en todas las etapas del sueño Estudio de 1 hora de HRV diurno; los niños con TDAH tenían un pNN50 reducido en comparación con los controles. El tono vagal reducido y las consecuencias neuroconductuales respaldaron que la regulación autonómica interrumpida observada en niños con AOS y TDAH puede tener un origen central. Usando el análisis de dominio de frecuencia, se encontró un aumento en la relación de baja frecuencia/alta frecuencia (LF/HF; refleja el equilibrio simpatovagal hacia el corazón) para la etapa de sueño N2 y el sueño de movimiento ocular rápido (REM) en el grupo de roncadores crónicos comparado con al grupo de control sin ronquidos y aumento de LF/HF en niños con TDAH. Sin embargo, se observó un aumento en la relación LF/HF en estudios de una noche o de 24 horas en adultos con OSA (IAH ≥5 eventos/h) que sugiere un aumento de la modulación simpática, mientras que una disminución en la relación LF/HF en todas las etapas del sueño en niños con AOS de moderada a grave (IAH obstructivo [OAHI] > 5) en comparación con el grupo de control (OAHI ≤ 1). Además, el estudio más reciente indicó que la edad y el control autonómico, en lugar de la oxigenación cerebral y la gravedad de la AOS, fueron predictivos de la potencia espectral del electroencefalograma (EEG) en niños, mientras que el control cardiovascular autonómico y la oxigenación cerebral se asociaron con la potencia espectral del EEG en adultos. Sin embargo, tanto la HR como la LF/HF disminuyeron y la SDNN aumentó después de la adenoamigdalectomía en todas las etapas del sueño en niños con OSA. Por lo tanto, estos cambios en los parámetros que reflejan la modulación parasimpática son más fáciles de detectar en la AOS y el TDAH pediátricos que la modulación simpática.

La medición de HRV muestra información sobre el estado funcional del ANS. HRV es un fenómeno fisiológico de variación en el intervalo de tiempo entre los latidos del corazón. La HRV deprimida o reducida significa principalmente que la FC es monótonamente regular, y significa una disminución de la función reguladora del SNA y la capacidad para mantener la homeostasis, hacer frente a los factores estresantes internos y externos y resistir enfermedades o recuperarse en el momento adecuado. Los avances significativos en los programas de software para derivar automáticamente la HRV han llevado a su uso extensivo en la investigación psicofisiológica. En general, HF (0,15-0,4 Hz) representa actividad parasimpática mientras que LF (0,04-0,15 Hz) representa actividades simpáticas y parasimpáticas y LF% representa actividad simpática. Aunque existen pruebas autonómicas estandarizadas y rangos bien establecidos de valores normales en adultos, hay valores normales limitados para los parámetros de HRV en niños. fidelidad en los programas de software de procesamiento de señales y reproducibilidad de HRV de 24 h. Los índices del dominio de la frecuencia arrojaron una excelente correspondencia para LF, HF y la relación LF/HF, excepto para VLF, que exhibió una correspondencia deficiente. Las decisiones de usuario estrictas y las especificaciones técnicas para los detalles matizados del procesamiento HRV son esenciales para garantizar la fidelidad de la medición en los programas de software de procesamiento de señales. Debido a que la frecuencia cardíaca media disminuye de 113 latidos por minuto (lpm) a los 2 años a 73 lpm a los 15-18 años y la frecuencia respiratoria media disminuye de 31 respiraciones/min a los 2 años a 16 lpm a los 15-18 años. años de edad, es plausible que estos controvertidos resultados de LF/HF durante el sueño en niños se deban a 'mediciones de HRV basadas en adultos'. Kuo et al (2008) ha desarrollado un software analítico de medición de HRV (combinado con polisomnografía o solo) que utiliza los segmentos de tiempo ajustables (16 seg-300 seg) que permiten cuantificar la HRV de manera más sensible y específica en diferentes etapas del sueño y vigilia activa. -Transiciones de sueño tranquilas para ratas y humanos. Usando un parche de ECG portátil, podemos realizar un análisis HRV en tiempo real durante todo el día para tratar los intervalos N-N cortos y los intervalos de respiración-respiración en los niños. Este programa analítico de HRV abre nuevas posibilidades para la determinación óptima de la función autónoma de los niños.

La alta prevalencia y el impacto en la vida diaria de la AOS pediátrica requieren que los médicos ofrezcan opciones de tratamiento efectivas y aceptables. Sin embargo, la evidencia reciente ha planteado dudas sobre los beneficios de la adenoamigdalectomía para curar la AOS en los niños. Aunque la adenoamigdalectomía aumentó significativamente la eficiencia del sueño y la saturación de oxígeno y disminuyó el sueño en etapa 1, el IAH, el índice de apnea obstructiva (IAO) y el índice de activación, solo entre el 27 % y el 79 % de los pacientes con AOS pediátricos tuvieron una resolución completa de la AOS (AHI posoperatorio <1 eventos). /hora). Más allá del AHI, anteriormente descubrimos que la adenoamigdalectomía puede mejorar el comportamiento, la presión arterial elevada, la gravedad del TDAH, la inflamación y la calidad de vida relacionada con la AOS. Por el contrario, la puntuación de atención y función ejecutiva en la Evaluación Neuropsicológica del Desarrollo (con puntuaciones que oscilan entre 50 y 150 y las puntuaciones más altas indican un mejor funcionamiento), estuvo cerca de la media poblacional de 100, y el cambio desde el inicio hasta el seguimiento no no difieren significativamente entre el grupo de adenoamigdalectomía temprana y el grupo de espera vigilante. En nuestro último estudio de casos y controles, el IAH inicial difirió significativamente entre los subgrupos de no obesos con AOS no grave (nO-nS) y no obesos con AOS grave (nO-S), entre los subgrupos no obesos con AOS grave (nO-nS), subgrupos OSA (O-S), entre los subgrupos nO-S y obesos con OSA no grave (O-nS), y entre los subgrupos O-nS y O-S al inicio del estudio. Después de la adenoamigdalectomía, el AHI disminuyó significativamente en los subgrupos nO-nS, nO-S y O-S. Por lo tanto, el AHI posoperatorio solo difirió significativamente entre los subgrupos nO-nS y O-S. Las puntuaciones de OSA-18 fueron iguales en los 4 subgrupos, ya sea al inicio del estudio o después de la adenoamigdalectomía, mientras que las puntuaciones de OSA-18 se redujeron significativamente después de la adenoamigdalectomía en los 4 subgrupos. Curiosamente, aunque la adenoamigdalectomía no redujo el AHI, esta operación aún redujo significativamente la puntuación OSA-18, que estaba cerca de la media de los otros 3 subgrupos. Una vez más, estos hallazgos sugirieron que la mejora del comportamiento y la calidad de vida no era necesariamente paralela a la mejora del AHI. Por lo tanto, nuestros resultados llaman más la atención para investigar el efecto de la adenoamigdalectomía en otros parámetros polisomnográficos, la resonancia magnética cerebral y la función autonómica en la AOS pediátrica (con o sin TDAH).

Objetivos del estudio

En este estudio prospectivo, los objetivos son:

1. investigar las diferencias en la integridad del tejido cerebral pediátrico, la función autonómica, la atención, el comportamiento, la calidad de vida y los factores del sueño entre el grupo AOS con TDAH, el grupo AOS sin TDAH y el grupo de control sano en un estudio transversal ;
2. evaluar la eficacia de la adenoamigdalectomía frente a la espera vigilante con atención de apoyo, con respecto a las mismas variables de interés en un ensayo controlado aleatorio;
3. evaluar si la eficacia relativa del tratamiento difiere según el TDAH inicial, el peso o la gravedad de la AOS; y
4. desarrollar un modelo predictivo para la tasa de éxito quirúrgico utilizando factores bien conocidos convencionales y biomarcadores MRI/HRV.