Целостность мозговой ткани и изменения вегетативной функции при ОАС и СДВГ у детей, а также после аденотонзиллэктомии.

Актуальность темы На сегодняшний день синдром обструктивного апноэ сна (СОАС) представляет собой хроническое и серьезное заболевание с растущей распространенностью во многих развитых странах. ОАС характеризуется динамическим дисбалансом между проходимостью дыхательных путей и коллапсом во время сна, что приводит к рецидивирующей обструкции дыхательных путей (частичной или полной) и повторяющимся апноэ и гипопноэ. ОАС приводит к нарушениям газообмена, корковым и вегетативным возбуждениям, фрагментации сна и системной фрагментации. Примечательно, что СОАС имеет распространенность до 5% у детей и 50% у детей с ожирением. ОАС связан с различными сопутствующими заболеваниями, которые поражают многие системы органов, приводя к острым событиям или долгосрочным последствиям и, следовательно, влекут за собой значительные социальные, экономические и медицинские затраты. Например, СОАС у детей может вызывать гипертонию, сердечно-сосудистые заболевания, метаболический синдром, задержку роста, проблемы с обучением, ночной энурез и синдром дефицита внимания/гиперактивности (СДВГ). Стойкая тяжесть СОАС связана со снижением качества жизни семей пациентов и повышенной озабоченностью финансовым бременем.

У детей поведенческие нарушения, нейрокогнитивная дисфункция и снижение успеваемости в настоящее время являются хорошо охарактеризованными симптомами СОАС. Кроме того, сообщаемые родителями дневная сонливость, гиперактивность и агрессивное поведение также могут развиваться, хотя и в меньшей степени, у детей, которые обычно храпят, но при отсутствии ОАС. Степень проблем с дисциплиной и плохая концентрация внимания были значительно выше у детей с СОАС по сравнению с контрольной группой без СОАС. Однако недавний метаанализ показал, что было несколько исследований с низким риском систематической ошибки (уровни доказательности I и II), которые показали, что интеллектуальные способности детей с ОАС могут быть нарушены, но оставаться в пределах нормы. Capdevila et al (2008) признали, что «основной интригующий компонент связи между OSA и когнитивным функционированием заключается в наблюдении, что не у всех детей с OSA действительно проявляются когнитивные расстройства». Тем не менее, какие именно когнитивные способности (язык, память, внимание, исполнительные функции) приводят к плохой успеваемости, неясно. Таким образом, мы должны тестировать пациентов с СОАС, используя меры, которые учитывают фракционированные когнитивные способности высшего и низшего порядка на основе принятых моделей когнитивной нейропсихологии, и найти другие факторы, которые могут воссоздавать роль нейроповеденческих последствий, связанных с СОАС.

Тяжесть СОАС потенциально связана с генетическими и экологическими детерминантами восприимчивости детей. Повышенный индекс массы тела (ИМТ), который может привести к центральному ожирению, является одним из наиболее важных факторов риска СОАС и более тесно связан с нейрокогнитивными и поведенческими проблемами у детей, чем только СОАС. Воспаление связано с повышенным риском нейрокогнитивного дефицита у детей с ожирением и/или СОАС. Хотя ожирение может влиять на успеваемость, было недостаточно доказательств, подтверждающих прямую связь между ожирением и плохой успеваемостью у детей школьного возраста, а изменение веса не было связано с изменением когнитивной функции у детей с ожирением. Таким образом, текущие данные подтверждают, что ожирение может быть скорее маркером, чем причиной низкой успеваемости. Кроме того, аллель ε4 гена АРОЕ ассоциирован с повышенным риском СОАС и ухудшением когнитивных функций у детей. Однако только статус APOE ε4 был связан с памятью, а не с языковыми/исполнительными функциями, в более позднем возрасте в лонгитюдном исследовании. Педиатрический СОАС связан с симпатическим оттоком в виде ночного повышения концентрации катехоламинов в моче, тогда как повышенный уровень γ-аминомасляной кислоты в моче и сниженный уровень таурина в моче могут лежать в основе механизмов нейрональной эксайтотоксичности и дисфункции. Как педиатрический СОАС, так и когнитивный дефицит можно предсказать по ночным изменениям концентрации выбранных нейротрансмиттеров в моче. Однако эти результаты нельзя было обобщить на другие нозологические единицы. Включение таких элементов окружающей среды, как питание, повторное воздействие респираторных вирусов, пассивное или активное воздействие курения сигарет, интенсивность интеллектуальной деятельности и социально-экономический статус, важно для детей, поскольку все это может влиять как на патофизиологический риск ОАС, так и изменять подверженность последствиям СОАС. К сожалению, до сих пор нет единого мнения, следует ли рассматривать СОАС как единое заболевание с разными фенотипами с нейрокогнитивным дефицитом или без него, или же это разные заболевания с разными генетическими детерминантами, патогенетическими механизмами, прогнозом и лечением. Большая часть этой важной информации обычно не собирается при клиническом обследовании детей с привычным храпом в ЛОР-клиниках.

СДВГ, характеризующийся симптомами невнимательности и гиперактивности/импульсивности, часто возникает в дошкольном возрасте и сохраняется на протяжении всей жизни. СДВГ является одним из наиболее часто диагностируемых нарушений развития нервной системы, поражающим примерно 8-12% детей во всем мире. Распространенность СДВГ у дошкольников, недавно оцененная в 2,1%, ниже, чем у детей школьного возраста и подростков. Диагностическое и статистическое руководство по психическим расстройствам (5-е изд.; DSM-5) выделяет 3 типа СДВГ: преимущественно гиперактивно-импульсивный, преимущественно невнимательный и комбинированный тип. Появляется множество данных, указывающих на то, что гиперактивность-импульсивность снижается у дошкольников с СДВГ, а невнимательность увеличивается или, по крайней мере, становится более очевидной, когда дети попадают в структурированные школьные условия. СДВГ представляет собой гетерогенное расстройство с точки зрения многофакторных этиологических факторов риска, разнообразных проявлений доменов симптомов, коморбидных расстройств, нейропсихологических нарушений и долгосрочных траекторий. Проблемы со сном и поведением часто встречаются у детей дошкольного и школьного возраста. Примечательно, что более низкое качество сна в младенчестве в значительной степени предсказывает нарушение регуляции внимания и проблемы с поведением в возрасте 3-4 лет. В наших предыдущих исследованиях мы определили, что СОАС у детей тесно связан с СДВГ. При педиатрическом ОАС 32% и 35% имели сопутствующий СДВГ у детей в возрасте от 4 до 5 лет и детей в возрасте от 6 до 11 лет соответственно. Напротив, полная оценка сна у детей с СДВГ показала, что у 50% из них был СОАС, который вызывал хроническую депривацию сна и мог рассматриваться как признак СДВГ.

Изменения в генах, кодирующих молекулы, участвующие в передаче сигналов катехоламинов, которые ослабляют выработку ни адреналина, могут нарушать цепи префронтальной коры (ПФК), опосредующие регуляцию внимания и поведения. Неадекватное высвобождение катехоламинов связано с утомляемостью и СДВГ, а терапевтические дозы лекарств от СДВГ, вероятно, нормализуют передачу катехоламинов у пациентов с неадекватными уровнями норадреналина и дофамина или того и другого, тем самым доводя функцию префронтальной коры до более оптимального уровня. Стимуляторы, отпускаемые по рецепту, такие как метилфенидат, и нестимуляторы, такие как атомоксетин, предназначены для лечения СДВГ в возрасте примерно 6 лет и старше. Хотя не было доказательств повышенного серьезного сердечно-сосудистого риска у детей с СДВГ, подвергшихся воздействию лекарств от СДВГ, было показано, что лекарства от СДВГ повышают артериальное давление, частоту сердечных сокращений и интервал QT у детей. Гальперин и Маркс (2019) пришли к выводу, что неотложные методы лечения СДВГ обладают очевидной эффективностью, но, по-видимому, не изменяют фундаментальный механизм. Например, улучшение СОАС у детей после аденотонзиллэктомии приводит к улучшению поведенческих проблем во время краткосрочного и долгосрочного наблюдения. Недавно комбинация атомоксетина (ингибитор обратного захвата норадреналина) и оксибутинина (антимускариновый агент), назначаемая перорально перед сном в течение 1 ночи, значительно снизила тяжесть ОАС во взрослом возрасте, и эти данные также открывают новые возможности для фармакологического лечения ОАС у детей с СДВГ.

Ряд острых процессов, в том числе гипоксия/реоксигенация, повторяющиеся возбуждения и эпизодическая гиперкапния, могут соответствовать изменениям целостности некоторых регионарных тканей головного мозга при ОАС у детей. Магнитно-резонансная томография головного мозга (МРТ) с использованием анализа морфометрии на основе вокселей (VBM) использовалась для изучения возможных источников поведенческих нарушений и нейрокогнитивной дисфункции при ОАС у детей. Уменьшенный объем серого вещества и увеличенная и уменьшенная региональная толщина коры могут помочь понять основную патологию. Используя меру локальных изменений в паттернах интенсивности сигнала от МРТ высокого разрешения, специалисты по сну могут оценить энтропийную текстуру ткани для исследования целостности ткани головного мозга, которая отражает характер и степень повреждения или структурную адаптацию у детей с ОАС. У детей с ОАС несколько участков мозга, включая префронтальную кору, среднее и заднее мозолистое тело, таламус, гиппокамп и области мозжечка, показали пониженные значения энтропии, что указывает на тканевые изменения, свидетельствующие об остром инсульте. Kheirandish-Gozal et al (2018) пришли к выводу, что у детей, страдающих ОАС, наблюдается преимущественно острое повреждение тканей в областях нервной системы, в основном локализованных в области вегетативного, респираторного, когнитивного и нейропсихологического контроля, функции, которые соответствуют ранее зарегистрированным сопутствующим заболеваниям, связанным с ОАС. Пациенты с СДВГ имеют симптомы, сходные с симптомами, вызванными поражением правой префронтальной коры. Визуализирующие исследования показали уменьшение размера и снижение функциональной активности правой префронтальной коры, что вызывает трудности с регуляцией внимания сверху вниз у пациентов с СДВГ. ПФК требует оптимального уровня норадреналина и дофамина для правильного функционирования: либо слишком мало (например, когда мы сонливы или устали), либо слишком много (например, когда мы находимся в состоянии стресса) заметно ухудшает регуляцию поведения и мышления префронтальной корой. Тем не менее, с помощью функциональной МРТ у субъектов с СДВГ были обнаружены множественные функциональные и структурные аномалии нейронной сети, выходящие за рамки классической лобно-стриарной модели, включая лобно-теменно-височные, лобно-мозжечковые и даже лобно-лимбические сети. Кроме того, диффузионная МРТ, включая технологию диффузионно-тензорной визуализации (DTI) для выявления атипичной фракционной анизотропии (FA) для понимания целостности белого вещества головного мозга, применялась при ОАС и СДВГ (оба заболевания имели более низкую FA в мозолистом теле на исходном уровне) и сравнивали эффект медикаментозного лечения (постоянное положительное давление в дыхательных путях при СОАС: увеличение ФА в гиппокампе, височных долях, веретенообразной извилине и затылочных долях; метилфенидат при СДВГ: увеличение ФА в мозолистом теле. Очевидно, эти МРТ-исследования показали тесную невропатологическую связь между СОАС и СДВГ. Несмотря на то, что как СОАС, так и СДВГ являются пожизненными расстройствами у многих пациентов, тем не менее, нет исследований, сообщающих о различиях в МРТ головного мозга (с точки зрения целостности и диффузии мозговой ткани) между детьми с СОАС с СДВГ и детьми с СОАС без СДВГ, а также между исходным уровнем и после аденотонзиллэктомии в наш обзор литературы. Таким образом, морфометрию на основе вокселей и фракционную анизотропию мозга можно оценить с помощью структурной МРТ (изображения T1) для измерения объемных чередований серого и белого вещества, функциональной МРТ в состоянии покоя для оценки функциональной связности и диффузионной МРТ для оценки целостности белого вещества. у детей с СОАС с СДВГ или без него.

Поскольку дети с ОАС имеют более низкую энтропию в нейронных областях, связанных с вегетативным контролем, а дети с СДВГ имеют гипофункцию префронтальной коры, были изучены изменения в вегетативной нервной системе (ВНС) из-за ОАС и размаха СДВГ. У детей с ОАС и гипоксемией выявлено повышение симпатического тонуса во время сна. Несмотря на повышение уровня норадреналина и адреналина в моче в течение ночи и изменение симпатического тонуса у детей с ОАС, у детей с ОАС обычно не развивается высокое артериальное давление (АД). Нелегко использовать мониторинг 24-часового АД для динамической оценки состояния ВНС. Однако изменения функции ВНС также изменяют вариабельность сердечного ритма (ВСР) у детей. Симпатическая активация и снижение парасимпатического подавления могут увеличить частоту сердечных сокращений. Префронтальная кора, которая жизненно важна для внимания, моторного контроля, эмоциональной регуляции и вегетативного контроля высшего порядка, гипофункциональна при СОАС и СДВГ. Активность префронтальной коры была связана с изменениями ВСР посредством опосредования корково-подкорковых путей, которые регулируют парасимпатическую и симпатическую ветви ВНС. Гипоактивность префронтальной коры снижает парасимпатический тонус и увеличивает вклад симпатической нервной системы. С помощью анализа во временной области у детей с привычным храпом (индекс апноэ-гипопноэ [ИАГ] < 1 события/ч) были выявлены значительно более низкие значения доли NN50, отнесенной к общему числу интервалов NN (RR) (pNN50; в основном отражают парасимпатический компонент) по сравнению с детьми контрольной группы во всех стадиях сна; дети с СОАС показали достоверно более низкие значения pNN50 по сравнению с детьми контрольной группы во всех стадиях сна 1-часовое исследование дневной ВСР; дети с СДВГ имели сниженный pNN50 по сравнению с контрольной группой. Снижение тонуса блуждающего нерва и нейроповеденческие последствия подтверждают, что нарушение вегетативной регуляции, наблюдаемое у детей с ОАС и СДВГ, может быть центральным по происхождению. Используя анализ частотной области, в группе хронических храпящих было обнаружено увеличение отношения низкой частоты/высокой частоты (LF/HF; отражает симпатовагальный баланс к сердцу) для стадии сна N2 и сна с быстрыми движениями глаз (REM) в группе хронических храпящих людей по сравнению с контрольной группе без храпа и увеличение LF/HF у детей с СДВГ. Тем не менее, увеличение отношения LF/HF наблюдалось в ночных или 24-часовых исследованиях у взрослых с ОАС (ИАГ ≥5 событий/ч), что свидетельствует об усилении симпатической модуляции, тогда как снижение отношения LF/HF во всех стадиях сна у детей с СОАС средней и тяжелой степени (обструктивный ИАГ [OAHI] >5) по сравнению с контрольной группой (OAHI ≤1). Кроме того, самое последнее исследование показало, что возраст и вегетативный контроль, а не церебральная оксигенация и тяжесть ОАС, были предикторами спектральной мощности электроэнцефалограммы (ЭЭГ) у детей, тогда как вегетативный сердечно-сосудистый контроль и церебральная оксигенация были связаны со спектральной мощностью ЭЭГ у взрослых. Тем не менее после аденотонзиллэктомии во всех стадиях сна у детей с СОАС снижались как ЧСС, так и LF/HF, а SDNN увеличивался. Таким образом, эти изменения параметров, отражающие парасимпатическую модуляцию, легче обнаружить при педиатрическом ОАС и СДВГ, чем симпатическую модуляцию.

Измерение ВСР дает информацию о функциональном состоянии ВНС. ВСР представляет собой физиологический феномен изменения временного интервала между ударами сердца. Угнетенная или сниженная ВСР в первую очередь означает, что ЧСС имеет монотонно-регулярный характер, а это означает снижение регуляторной функции ВНС и ее способности сохранять гомеостаз, справляться с внутренними и внешними стрессорами, сопротивляться болезни или своевременно восстанавливаться. Значительные успехи в программном обеспечении для автоматического расчета ВСР привели к его широкому использованию в психофизиологических исследованиях. В общем, HF (0,15-0,4 Гц) представляет собой парасимпатическую активность, тогда как LF (0,04-0,15 Гц) представляет симпатическую и парасимпатическую активность, а LF% представляет симпатическую активность. Несмотря на то, что существуют стандартизированные вегетативные тесты и хорошо установленные диапазоны нормальных значений у взрослых, нормальные значения параметров ВСР у детей ограничены. точность в программах обработки сигналов и воспроизводимость 24-часовой вариабельности сердечного ритма. Показатели частотной области дали отличное соответствие для НЧ, ВЧ и отношения НЧ/ВЧ, за исключением VLF, для которого соответствие было плохим. Строгие решения пользователей и технические спецификации для нюансов обработки HRV необходимы для обеспечения точности измерений в программах обработки сигналов. Поскольку медиана частоты сердечных сокращений снижается со 113 ударов в минуту к 2 годам до 73 ударов в минуту к 15-18 годам, а медиана частоты дыхания снижается с 31 вдоха/мин к 2 годам до 16 ударов в минуту к 15-18 годам. лет, вполне вероятно, что эти противоречивые результаты LF/HF во время сна у детей могут быть связаны с «взрослыми измерениями ВСР». Kuo et al (2008) разработали аналитическое программное обеспечение для измерения ВСР (в сочетании с полисомнографией или отдельно), которое использует настраиваемые временные сегменты (16-300 секунд), что позволяет более чувствительно и конкретно определять количество ВСР на разных стадиях сна и активного бодрствования. -спокойные переходы сна для крыс и человека. Используя носимую ЭКГ-пластырь, мы можем проводить анализ ВСР в реальном времени в течение всего дня, чтобы иметь дело с короткими интервалами NN и интервалами дыхания у детей. Эта аналитическая программа HRV открывает новые возможности для оптимального определения вегетативной функции у детей.

Высокая распространенность и влияние СОАС на повседневную жизнь детей требует от клиницистов предлагать эффективные и приемлемые варианты лечения. Однако недавние данные подняли вопросы о преимуществах аденотонзиллэктомии в лечении СОАС у детей. Хотя аденотонзиллэктомия значительно повысила эффективность сна и насыщение кислородом, а также уменьшила сон 1-й стадии, ИАГ, индекс обструктивного апноэ (ОАИ) и индекс пробуждения, только у 27-79% детей с ОАС наблюдалось полное разрешение ОАС (послеоперационный ИАГ <1 случаев). /час). Помимо ИАГ, мы ранее обнаружили, что аденотонзиллэктомия может улучшить поведение, повысить АД, тяжесть СДВГ, воспаление и качество жизни, связанное с СОАС. Напротив, оценка внимания и исполнительной функции по нейропсихологической оценке развития (от 50 до 150 баллов и более высокие баллы указывают на лучшее функционирование) была близка к среднему значению в популяции, равному 100, а изменение от исходного уровня к последующему существенно не различаются между группой ранней аденотонзиллэктомии и группой наблюдения-выжидания. В нашем последнем исследовании случай-контроль исходный уровень ИАГ значительно различался между подгруппами без ожирения с нетяжелым СОАС (nO-nS) и без ожирения с тяжелым СОАС (nO-S), между nO-nS и ожирением с тяжелым подгруппы OSA (O-S), между подгруппами nO-S и ожирением с нетяжелым OSA (O-nS), а также между подгруппами O-nS и OS на исходном уровне. После аденотонзиллэктомии ИАГ значительно уменьшился в подгруппах nO-nS, nO-S и O-S. Следовательно, послеоперационный ИАГ значительно различался только между подгруппами nO-nS и O-S. Показатели OSA-18 были одинаковыми во всех 4 подгруппах как на исходном уровне, так и после аденотонзиллэктомии, тогда как показатели OSA-18 значительно снижались после аденотонзиллэктомии во всех 4 подгруппах. Интересно, что хотя аденотонзиллэктомия не уменьшила ИАГ, эта операция все же значительно снизила показатель OSA-18, который был близок к средним значениям в других 3 подгруппах. Опять же, эти данные свидетельствуют о том, что улучшение поведения и качества жизни не обязательно идет параллельно с улучшением ИАГ. Таким образом, наши результаты дополнительно требуют внимания к изучению влияния аденотонзиллэктомии на другие полисомнографические параметры, МРТ головного мозга и вегетативную функцию у детей с ОАС (с СДВГ или без него).

Цели исследования

В этом проспективном исследовании преследуются следующие цели:

1. исследовать различия в целостности мозговой ткани у детей, вегетативной функции, внимании, поведении, качестве жизни и факторах сна между группой ОАС с СДВГ, группой ОАС без СДВГ и здоровой контрольной группой в поперечном исследовании ;
2. оценить эффективность аденотонзиллэктомии по сравнению с выжидательной тактикой с поддерживающей терапией в отношении тех же переменных, представляющих интерес, в рандомизированном контролируемом исследовании;
3. оценить, отличается ли относительная эффективность лечения в зависимости от исходного уровня СДВГ, массы тела или тяжести ОАС; и
4. разработать прогностическую модель успешности хирургического вмешательства с использованием как общеизвестных факторов, так и биомаркеров МРТ/ВСР.