Integrità del tessuto cerebrale e alterazioni della funzione autonomica nell'infanzia OSA e ADHD e dopo adenotonsillectomia.

Sfondo Ad oggi, l'apnea ostruttiva del sonno (OSA) è un disturbo cronico e grave con una prevalenza crescente in molti paesi sviluppati. L'OSA è caratterizzata da uno squilibrio dinamico tra la pervietà delle vie aeree e il collasso durante il sonno che porta a un'ostruzione ricorrente delle vie aeree (parziale o completa) e a apnee e ipopnee ripetitive. L'OSA provoca anomalie degli scambi gassosi, risvegli corticali, risvegli autonomici, frammentazione del sonno e frammentazione sistemica. In particolare, l'OSA ha una prevalenza fino al 5% nei bambini e al 50% nei bambini obesi. L'OSA è associata a varie comorbilità che colpiscono più sistemi di organi, con conseguenti eventi acuti o sequele a lungo termine, e di conseguenza comportando notevoli costi sociali, economici e sanitari. Ad esempio, l'OSA pediatrico può indurre ipertensione, disturbi cardiovascolari, sindrome metabolica, ritardo della crescita, problemi di apprendimento, enuresi notturna e disturbo da deficit di attenzione/iperattività (ADHD). La persistente gravità dell'OSA è associata alla diminuzione della qualità della vita delle famiglie dei pazienti e alla maggiore preoccupazione per l'onere finanziario.

Nei bambini, compromissione comportamentale, disfunzione neurocognitiva e risultati scolastici ridotti sono ora morbilità ben caratterizzate dell'OSA. Inoltre, possono svilupparsi anche sonnolenza diurna, iperattività e comportamenti aggressivi riferiti dai genitori, sebbene in misura minore nei bambini che russano abitualmente ma in assenza di OSA. Gradi di problemi disciplinari e scarsa capacità di attenzione erano significativamente più alti nei bambini OSA rispetto ai controlli non OSA. Tuttavia, una recente meta-analisi ha scoperto che c'erano pochi studi con un basso rischio di parzialità (livelli di evidenza I e II) che hanno mostrato che le capacità intellettuali dei bambini con OSA possono essere compromesse ma rimanere entro il range normale. Capdevila et al (2008) hanno riconosciuto che "la principale componente intrigante dell'associazione tra OSA e funzionamento cognitivo risiede nell'osservazione che non tutti i bambini con OSA manifestano effettivamente morbilità cognitive". Tuttavia, non è chiaro quale specifica capacità cognitiva (linguaggio, memoria, attenzione, funzione esecutiva) determini uno scarso rendimento scolastico. Pertanto, dobbiamo testare i pazienti con OSA utilizzando misure che consentano abilità cognitive frazionate di ordine superiore e inferiore basate su modelli di neuropsicologia cognitiva accettati e scoprire che altri fattori possono ricreare un ruolo delle conseguenze neurocomportamentali associate all'OSA.

La gravità dell'OSA è potenzialmente associata a determinanti genetici e ambientali della suscettibilità nei bambini. L'aumento dell'indice di massa corporea (BMI), con il potenziale di obesità centrale, è uno dei fattori di rischio più importanti per l'OSA ed è più fortemente associato a problemi neurocognitivi e comportamentali nei bambini rispetto all'OSA da solo. L'infiammazione è associata ad un aumentato rischio di deficit neurocognitivi nei bambini con obesità e/o OSAS. Sebbene l'obesità possa influenzare il rendimento scolastico, non vi erano prove sufficienti a sostegno di un legame diretto tra obesità e scarso rendimento scolastico nei bambini in età scolare e il cambiamento dello stato di peso non era associato al cambiamento della funzione cognitiva nei bambini con obesità. Pertanto, le prove attuali supportano che l'obesità ha il potenziale per essere un indicatore piuttosto che una causa di scarso rendimento scolastico. Inoltre, l'allele ε4 del gene APOE è associato ad un aumentato rischio di OSA ea una cognizione più scarsa nei bambini. Tuttavia, lo stato APOE ε4 da solo è stato associato alla memoria, non al linguaggio/funzionamento esecutivo, in età avanzata in uno studio longitudinale. L'OSA pediatrico è associato a deflusso simpatico in termini di aumenti notturni delle concentrazioni urinarie di catecolamine, mentre l'aumento dei livelli urinari di acido γ-aminobutirrico e la diminuzione del livello urinario di taurina potrebbero essere alla base dei meccanismi di eccitotossicità e disfunzione neuronale. Sia l'OSA pediatrico che i deficit cognitivi potrebbero essere previsti dai cambiamenti notturni nelle concentrazioni urinarie di determinati neurotrasmettitori. Tuttavia, tali risultati non potevano essere generalizzati ad altre entità della malattia. L'incorporazione di elementi ambientali come la nutrizione, l'esposizione ricorrente a virus respiratori, l'esposizione passiva o attiva al fumo di sigaretta, l'intensità dell'attività intellettuale e lo stato socioeconomico è importante nei bambini perché tutti questi possono influenzare sia il rischio fisiopatologico per l'OSA sia modificare il suscettibilità alle conseguenze dell'OSA. Sfortunatamente, non c'è ancora consenso se dobbiamo considerare l'OSA come una singola malattia con diversi fenotipi con o senza deficit neurocognitivi, o se ci sono diverse malattie con determinanti genetici, meccanismi patogenetici, prognosi e trattamento diversi. La maggior parte di queste importanti informazioni non viene raccolta di routine durante la valutazione clinica dei bambini con russamento abituale nelle cliniche otorinolaringoiatriche.

L'ADHD, caratterizzato da sintomi di disattenzione e iperattività/impulsività, emerge spesso durante gli anni prescolari e rimane invalidante per tutta la vita. L'ADHD è tra i disturbi dello sviluppo neurologico più comunemente diagnosticati e colpisce circa l'8% -12% dei bambini in tutto il mondo. La prevalenza dell'ADHD nei bambini in età prescolare, recentemente stimata al 2,1%, è inferiore a quella dei bambini in età scolare e degli adolescenti. Il Manuale diagnostico e statistico dei disturbi mentali (5a ed.; DSM-5) identifica 3 tipi di ADHD: principalmente iperattivo-impulsivo, principalmente disattento e tipo combinato. Sta emergendo una serie di prove che indicano che l'iperattività-impulsività diminuisce nei bambini in età prescolare con ADHD e la disattenzione aumenta o almeno diventa più evidente quando i bambini entrano in contesti scolastici strutturati. L'ADHD è un disturbo eterogeneo, in termini di fattori di rischio eziologici multifattoriali, diverse espressioni dei domini dei sintomi, disturbi in comorbidità, menomazioni neuropsicologiche e traiettorie a lungo termine. Sia i problemi di sonno che quelli comportamentali sono comuni nei bambini in età prescolare e scolare. In particolare, una minore qualità del sonno durante l'infanzia predice in modo significativo una regolazione dell'attenzione compromessa e problemi comportamentali a 3-4 anni di età. Nei nostri studi precedenti, abbiamo identificato che l'OSA pediatrico è strettamente associato all'ADHD. Nell'OSA pediatrico, rispettivamente il 32% e il 35% avevano ADHD concomitante nei bambini di età compresa tra 4 e 5 anni e in quelli di età compresa tra 6 e 11 anni. Al contrario, una valutazione completa del sonno nei bambini con ADHD ha rilevato che il 50% di loro aveva OSA che causava privazione cronica del sonno e poteva essere considerata una firma dell'ADHD.

Le alterazioni nei geni che codificano per le molecole coinvolte nella segnalazione delle catecolamine che indeboliscono né la produzione di epinefrina possono compromettere i circuiti della corteccia prefrontale (PFC) che mediano la regolazione dell'attenzione e del comportamento. Il rilascio inadeguato di catecolamine è associato a stanchezza e ADHD e le dosi terapeutiche dei farmaci per l'ADHD probabilmente normalizzano la trasmissione di catecolamine in pazienti con livelli inadeguati di noradrenalina e dopamina, o entrambi, portando così la funzione PFC a livelli più ottimali. Stimolanti da prescrizione come il metilfenidato e non stimolanti come l'atomoxetina sono etichettati per il trattamento dell'ADHD dall'età di circa 6 anni e oltre. Sebbene non vi siano prove di un aumento del rischio cardiovascolare grave nei bambini con ADHD esposti a farmaci per l'ADHD, è stato dimostrato che i farmaci per l'ADHD aumentano la pressione sanguigna, la frequenza cardiaca e l'intervallo QT nei bambini. Halperin e Marks (2019) hanno concluso che i trattamenti acuti dell'ADHD hanno un'efficacia dimostrabile, ma non sembrano alterare sostanzialmente il meccanismo sottostante. Ad esempio, il miglioramento dell'OSA pediatrico dopo l'adenotonsillectomia comporta un miglioramento dei problemi comportamentali durante il follow-up a breve termine e il follow-up a lungo termine. Recentemente, una combinazione di atomoxetina (inibitore della ricaptazione della norepinefrina) e ossibutinina (agente antimuscarinico) somministrata per via orale prima di coricarsi per 1 notte ha notevolmente ridotto la gravità dell'OSA in età adulta, e questi risultati aprono anche nuove possibilità per il trattamento farmacologico dell'OSA pediatrico con ADHD.

Una serie di processi acuti, tra cui ipossia/riossigenazione, risvegli ripetuti e ipercapnia episodica, possono corrispondere a cambiamenti nell'integrità di alcuni tessuti cerebrali regionali nell'OSA pediatrico. La risonanza magnetica cerebrale (MRI) utilizzando l'analisi della morfometria basata su voxel (VBM) è stata utilizzata per esplorare possibili fonti di compromissione comportamentale e disfunzione neurocognitiva nell'OSA pediatrico. Il volume ridotto della materia grigia e gli spessori corticali regionali aumentati e ridotti possono aiutare a comprendere la patologia sottostante. Utilizzando una misura dei cambiamenti locali nei modelli di intensità del segnale da risonanze magnetiche ad alta risoluzione, gli scienziati del sonno possono valutare la trama del tessuto entropico per studiare l'integrità del tessuto cerebrale che riflette la natura e l'entità della lesione o l'adattamento strutturale nei soggetti pediatrici con OSA. Nei bambini OSA, diversi siti cerebrali tra cui la PFC, il corpo calloso medio e posteriore, il talamo, l'ippocampo e le aree cerebellari hanno mostrato valori di entropia ridotti, indicando cambiamenti tissutali suggestivi di insulti acuti. Kheirandish-Gozal et al (2018) hanno concluso che i bambini affetti da OSA mostrano lesioni tissutali prevalentemente acute nelle regioni neurali principalmente localizzate all'interno del controllo autonomo, respiratorio, cognitivo e neuropsicologico, funzioni che corrispondono alle comorbidità precedentemente riportate associate all'OSA. I pazienti con ADHD hanno sintomi simili a quelli causati da lesioni alla PFC destra. Studi di imaging hanno mostrato dimensioni ridotte e ridotta attività funzionale del PFC destro causando difficoltà con la regolazione dell'attenzione dall'alto verso il basso nei pazienti con ADHD. Il PFC richiede un livello ottimale di norepinefrina e dopamina per il corretto funzionamento: o troppo poco (come quando siamo assonnati o affaticati) o troppo (come quando siamo stressati) altera notevolmente la regolazione del comportamento e del pensiero della PFC. Tuttavia, molteplici anomalie della rete neurale funzionale e strutturale oltre il classico modello fronto-striatale, comprese le reti fronto-parieto-temporali, fronto-cerebellari e persino fronto-limbiche, sono state trovate tramite risonanza magnetica funzionale nei soggetti con ADHD. Inoltre, la risonanza magnetica di diffusione che include una tecnologia di imaging del tensore di diffusione (DTI) per rilevare l'anisotropia frazionaria atipica (FA) per comprendere l'integrità della sostanza bianca del cervello è stata applicata nell'OSA e nell'ADHD (entrambe le malattie avevano una FA inferiore nel corpo calloso al basale) e confrontare l'effetto del trattamento medico (pressione continua positiva delle vie aeree per OSA: aumento di FA nell'ippocampo, lobi temporali, giro fusiforme e lobi occipitali; metilfenidato per ADHD: aumento di FA nel corpo calloso. Ovviamente, questi studi di risonanza magnetica hanno indicato una stretta associazione neuropatologica tra OSA e ADHD. Sebbene sia l'OSA che l'ADHD siano disturbi permanenti in molti pazienti, tuttavia, non vi sono studi che riportino differenze nella risonanza magnetica cerebrale (in termini di integrità e diffusione del tessuto cerebrale) tra bambini con OSA con ADHD e bambini con OSA senza ADHD e tra il basale e dopo l'adenotonsillectomia in nostra revisione della letteratura. Pertanto, la morfometria basata sui voxel e l'anisotropia frazionaria del cervello possono essere valutate mediante risonanza magnetica della struttura (immagini T1) per misurare le alternanze volumetriche della materia grigia e bianca, risonanza magnetica funzionale allo stato di riposo per valutare la connettività funzionale e risonanza magnetica di diffusione per valutare l'integrità della sostanza bianca nei bambini con OSA con o senza ADHD.

Poiché i bambini con OSA hanno un'entropia inferiore nelle regioni neurali che coinvolgono il controllo autonomo e i bambini con ADHD hanno un'ipofunzione del PFC, sono stati studiati i cambiamenti nel sistema nervoso autonomo (ANS) dovuti all'OSA e all'estensione dell'ADHD. Nei bambini con OSA e ipossiemia è stato riscontrato un aumento del tono simpatico durante il sonno. Nonostante i livelli di noradrenalina e adrenalina urinaria durante la notte siano aumentati e si verifichino cambiamenti nel tono simpatico nei bambini con OSA, l'OSA pediatrico di solito non sviluppa ipertensione (BP). Non è facile da usare per monitorare 24 h BP per valutare dinamicamente le condizioni ANS. Tuttavia, i cambiamenti nella funzione del SNA modificano anche la variabilità della frequenza cardiaca dei bambini (HRV). L'attivazione simpatica e la ridotta soppressione parasimpatica possono aumentare la frequenza cardiaca. Il PFC, che è vitale per l'attenzione, il controllo motorio, la regolazione emotiva e il controllo autonomo di ordine superiore, è ipofunzionale nell'OSA e nell'ADHD. L'attività PFC è stata associata a modifiche dell'HRV attraverso la mediazione delle vie cortico-sottocorticali che regolano i rami parasimpatici e simpatici dell'ANS. L'ipoattività del PFC diminuisce il tono parasimpatico e aumenta i contributi del sistema nervoso simpatico. Utilizzando l'analisi nel dominio del tempo, i bambini con russamento abituale (indice apnea-ipopnea [AHI] <1 eventi/h) hanno mostrato valori significativamente più bassi della proporzione di NN50 divisa per il numero totale di intervalli NN (R-R) (pNN50; riflettono principalmente il componente parasimpatica) rispetto ai bambini di controllo in tutte le fasi del sonno; i bambini con OSA hanno mostrato valori significativamente più bassi di pNN50 rispetto ai bambini di controllo in tutte le fasi del sonno Studio di 1 ora sull'HRV diurna; i bambini con ADHD avevano pNN50 ridotto rispetto ai controlli. Il tono vagale ridotto e le conseguenze neurocomportamentali hanno sostenuto che la regolazione autonomica interrotta osservata nei bambini con OSA e ADHD potrebbe essere di origine centrale. Utilizzando l'analisi del dominio della frequenza, è stato riscontrato un aumento del rapporto bassa frequenza/alta frequenza (LF/HF; riflette l'equilibrio simpaticovagale rispetto al cuore) per la fase del sonno N2 e il sonno REM (Rapid Eye Movement) nel gruppo russatore cronico rispetto al gruppo di controllo che non russava e aumento di LF/HF nei bambini con ADHD. Tuttavia, un aumento del rapporto LF/HF è stato osservato negli studi notturni o di 24 ore in adulti con OSA (AHI ≥5 eventi/h) indicativo di un aumento della modulazione simpatica, mentre una diminuzione del rapporto LF/HF in tutte le fasi del sonno nei bambini con OSA da moderata a grave (AHI ostruttivo [OAHI] >5) rispetto al gruppo di controllo (OAHI ≤1). Inoltre, lo studio più recente ha indicato che l'età e il controllo autonomo, piuttosto che l'ossigenazione cerebrale e la gravità dell'OSA, erano predittivi della potenza spettrale dell'elettroencefalogramma (EEG) nei bambini, mentre il controllo cardiovascolare autonomo e l'ossigenazione cerebrale erano associati alla potenza spettrale dell'EEG negli adulti. Tuttavia, sia l'HR che l'LF/HF sono diminuiti e l'SDNN è aumentato dopo l'adenotonsillectomia in tutte le fasi del sonno nei bambini con OSA. Pertanto, questi cambiamenti nei parametri che riflettono la modulazione parasimpatica sono più facilmente rilevabili nell'OSA pediatrico e nell'ADHD rispetto alla modulazione simpatica.

La misurazione dell'HRV mostra informazioni sullo stato funzionale del SNA. L'HRV è un fenomeno fisiologico di variazione dell'intervallo di tempo tra i battiti cardiaci. HRV depresso o ridotto significa principalmente che l'HR è monotonamente regolare e significa un abbassamento della funzione regolatoria del SNA e della capacità di mantenere l'omeostasi, far fronte a fattori di stress interni ed esterni e resistere alle malattie o riprendersi in tempo utile. Progressi significativi nei programmi software per derivare automaticamente l'HRV hanno portato al suo ampio utilizzo nella ricerca psicofisiologica. In generale, HF (0,15-0,4 Hz) rappresenta l'attività parasimpatica mentre LF (0,04-0,15 Hz) rappresenta l'attività simpatica e parasimpatica e LF% rappresenta l'attività simpatica. Sebbene esistano test autonomici standardizzati e intervalli ben definiti di valori normali negli adulti, vi sono valori normali limitati per i parametri HRV nei bambini Tra gli indici nel dominio del tempo, vi era una corrispondenza da forte a eccellente per SDNN, RMSSD e pNN50 per garantire la misurazione fedeltà nei programmi software di elaborazione del segnale e riproducibilità dell'HRV 24 ore su 24. Gli indici nel dominio della frequenza hanno prodotto un'eccellente corrispondenza per LF, HF e rapporto LF/HF, ad eccezione di VLF che ha mostrato scarsa corrispondenza. Le rigorose decisioni dell'utente e le specifiche tecniche per i dettagli di elaborazione HRV sfumati sono essenziali per garantire la fedeltà della misurazione attraverso i programmi software di elaborazione del segnale. Perché la frequenza cardiaca mediana diminuisce da 113 battiti al minuto (bpm) a 2 anni di età a 73 bpm a 15-18 anni e la frequenza respiratoria mediana diminuisce da 31 respiri/min a 2 anni a 16 bpm a 15-18 anni anni di età, è plausibile che questi controversi risultati di LF/HF durante il sonno nei bambini possano essere dovuti a "misurazioni dell'HRV basate su adulti". Kuo et al (2008) ha sviluppato un software analitico di misurazione dell'HRV (in combinazione con la polisonnografia o da solo) che utilizza i segmenti di tempo regolabili (16 sec-300 sec) che consentono di quantificare in modo più sensibile e specifico l'HRV nelle diverse fasi del sonno e nella veglia attiva - transizioni di sonno tranquille per ratti e umani. Utilizzando un cerotto ECG indossabile, possiamo eseguire un'analisi HRV in tempo reale per l'intera giornata per gestire i brevi intervalli N-N e gli intervalli respiro-respiro nei bambini. Questo programma analitico HRV apre nuove possibilità per la determinazione ottimale della funzione autonomica per i bambini.

L'elevata prevalenza e l'impatto sulla vita quotidiana dell'OSA pediatrico richiedono ai medici di offrire opzioni terapeutiche efficaci e accettabili. Tuttavia, prove recenti hanno sollevato interrogativi sui benefici dell'adenotonsillectomia nella cura dell'OSA nei bambini. Sebbene l'adenotonsillectomia abbia aumentato significativamente l'efficienza del sonno e la saturazione di ossigeno e diminuito il sonno di stadio 1, l'AHI, l'indice di apnea ostruttiva (OAI) e l'indice di eccitazione, solo il 27%-79% dell'OSA pediatrico ha avuto una risoluzione completa dell'OSA (AHI post-operatorio <1 eventi /H). Oltre all'AHI, abbiamo precedentemente scoperto che l'adenotonsillectomia può migliorare il comportamento, la pressione arteriosa elevata, la gravità dell'ADHD, l'infiammazione e la qualità della vita correlata all'OSA. Al contrario, il punteggio di attenzione e funzione esecutiva sulla valutazione neuropsicologica dello sviluppo (con punteggi compresi tra 50 e 150 e punteggi più alti che indicano un migliore funzionamento), era vicino alla media della popolazione di 100 e il cambiamento dal basale al follow-up ha fatto non differiscono significativamente tra il gruppo di adenotonsillectomia precoce e il gruppo di vigile attesa. Nel nostro ultimo studio caso-controllo, l'AHI al basale differiva significativamente tra i sottogruppi non obesi con OSA non grave (nO-nS) e non obesi con OSA grave (nO-S), tra i sottogruppi nO-nS e obesi con grave Sottogruppi OSA (O-S), tra i sottogruppi nO-S e obesi con OSA non grave (O-nS) e tra i sottogruppi O-nS e O-S al basale. Dopo l'adenotonsillectomia, l'AHI è diminuito significativamente nei sottogruppi nO-nS, nO-S e O-S. Pertanto, l'AHI post-operatorio differiva significativamente solo tra i sottogruppi nO-nS e O-S. I punteggi OSA-18 erano uguali in tutti i 4 sottogruppi al basale o dopo l'adenotonsillectomia, mentre i punteggi OSA-18 si riducevano significativamente dopo l'adenotonsillectomia in tutti i 4 sottogruppi. È interessante notare che, sebbene l'adenotonsillectomia non abbia ridotto l'AHI, questa operazione ha comunque ridotto significativamente il punteggio OSA-18 che era vicino alle medie degli altri 3 sottogruppi. Ancora una volta, questi risultati suggerivano che il miglioramento del comportamento e della qualità della vita non fosse necessariamente parallelo al miglioramento dell'AHI. Pertanto, i nostri risultati richiedono ulteriore attenzione per studiare l'effetto dell'adenotonsillectomia su altri parametri polisonnografici, risonanza magnetica cerebrale e funzione autonomica nell'OSA pediatrico (con o senza ADHD).

Obiettivi dello studio

In questo studio prospettico, gli obiettivi sono:

1. indagare le differenze nell'integrità del tessuto cerebrale pediatrico, nella funzione autonomica, nell'attenzione, nel comportamento, nella qualità della vita e nei fattori del sonno tra il gruppo OSA con ADHD, il gruppo OSA senza ADHD e il gruppo di controllo sano in uno studio trasversale ;
2. valutare l'efficacia dell'adenotonsillectomia rispetto all'attesa vigile con cure di supporto, rispetto alle stesse variabili di interesse in uno studio controllato randomizzato;
3. valutare se l'efficacia relativa del trattamento differisce in base all'ADHD al basale, al peso o alla gravità dell'OSA; E
4. sviluppare un modello predittivo per il tasso di successo chirurgico utilizzando sia fattori ben noti convenzionali che biomarcatori MRI/HRV.