Intégrité des tissus cérébraux et altérations de la fonction autonome dans l'OSA et le TDAH chez l'enfant, et après une adéno-amygdalectomie.

Contexte À ce jour, l'apnée obstructive du sommeil (AOS) est un trouble chronique et grave avec une prévalence croissante dans de nombreux pays développés. L'AOS est caractérisée par un déséquilibre dynamique entre la perméabilité des voies respiratoires et le collapsus pendant le sommeil, entraînant une obstruction récurrente des voies respiratoires (partielle ou complète) et des apnées et hypopnées répétitives. L'AOS entraîne des anomalies des échanges gazeux, des éveils corticaux, des éveils autonomes, une fragmentation du sommeil et une fragmentation systémique. Notamment, le SAOS a une prévalence allant jusqu'à 5 % chez les enfants et 50 % chez les enfants obèses. L'AOS est associée à diverses comorbidités qui affectent plusieurs systèmes d'organes, entraînant des événements aigus ou des séquelles à long terme, et entraînant par conséquent des coûts sociaux, économiques et sanitaires considérables. Par exemple, l'AOS pédiatrique peut induire une hypertension, un trouble cardiovasculaire, un syndrome métabolique, un retard de croissance, un problème d'apprentissage, une énurésie nocturne et un trouble déficitaire de l'attention/hyperactivité (TDAH). La gravité persistante de l'AOS est associée à une diminution de la qualité de vie des familles des patients et à une préoccupation accrue concernant le fardeau financier.

Chez les enfants, les troubles du comportement, les dysfonctionnements neurocognitifs et les résultats scolaires réduits sont désormais des morbidités bien caractérisées du SAOS. De plus, la somnolence diurne, l'hyperactivité et les comportements agressifs signalés par les parents peuvent également se développer, bien que dans une moindre mesure, chez les enfants qui ronflent habituellement mais en l'absence d'AOS. Les degrés de problèmes de discipline et de faible durée d'attention étaient significativement plus élevés chez les enfants OSA que chez les témoins non OSA. Cependant, une méta-analyse récente a révélé qu'il y avait peu d'études à faible risque de biais (niveaux de preuve I et II) montrant que les capacités intellectuelles des enfants SAOS peuvent être altérées mais restent dans la fourchette normale. Capdevila et al (2008) ont reconnu que "la principale composante intrigante de l'association entre l'AOS et le fonctionnement cognitif réside dans l'observation que tous les enfants atteints d'AOS ne manifestent pas réellement de morbidités cognitives". Néanmoins, il n'est pas clair quelle capacité cognitive spécifique (langage, mémoire, attention, fonction exécutive) entraîne une mauvaise performance scolaire. Par conséquent, nous devons tester les patients OSA en utilisant des mesures qui permettent des capacités cognitives fractionnées d'ordre supérieur et inférieur basées sur des modèles de neuropsychologie cognitive acceptés et trouver d'autres facteurs pouvant recréer un rôle des conséquences neurocomportementales associées à l'OSA.

La gravité de l'AOS est potentiellement associée à des déterminants génétiques et environnementaux de la susceptibilité chez les enfants. L'augmentation de l'indice de masse corporelle (IMC), susceptible d'entraîner une obésité centrale, est l'un des facteurs de risque les plus importants du SAOS et est plus fortement associée aux problèmes neurocognitifs et comportementaux chez les enfants que le SAOS seul. L'inflammation est associée à un risque accru de déficits neurocognitifs chez les enfants obèses et/ou OSA. Bien que l'obésité puisse influencer les performances scolaires, il n'y avait pas suffisamment de preuves pour étayer un lien direct entre l'obésité et les mauvais résultats scolaires chez les enfants d'âge scolaire et le changement de poids n'était pas associé à un changement de la fonction cognitive chez les enfants obèses. Par conséquent, les preuves actuelles soutiennent que l'obésité a le potentiel d'être un marqueur plutôt qu'une cause de faibles performances scolaires. De plus, l'allèle ε4 du gène APOE est associé à un risque accru d'OSA et à une cognition plus faible chez les enfants. Cependant, le statut APOE ε4 seul était associé à la mémoire, et non au langage / fonctionnement exécutif, plus tard dans la vie dans une étude longitudinale. L'AOS pédiatrique est associée à un écoulement sympathique en termes d'augmentation nocturne des concentrations urinaires de catécholamines, tandis que l'augmentation des taux urinaires d'acide γ-aminobutyrique et la diminution du taux urinaire de taurine pourraient sous-tendre les mécanismes d'excitotoxicité et de dysfonctionnement neuronaux. Le SAOS pédiatrique et les déficits cognitifs pourraient être prédits par des changements nocturnes dans les concentrations urinaires de certains neurotransmetteurs. Cependant, ces résultats ne pouvaient pas être généralisés à d'autres entités pathologiques. L'incorporation d'éléments environnementaux tels que la nutrition, l'exposition récurrente aux virus respiratoires, l'exposition passive ou active au tabagisme, l'intensité de l'activité intellectuelle et le statut socio-économique est importante chez les enfants, car tous ces éléments peuvent affecter à la fois le risque physiopathologique d'AOS et modifier le susceptibilité aux conséquences du SAOS. Malheureusement, il n'y a toujours pas de consensus si l'on doit considérer le SAOS comme une seule maladie avec différents phénotypes avec ou sans déficits neurocognitifs, ou s'il existe différentes maladies avec des déterminants génétiques, des mécanismes pathogènes, un pronostic et un traitement différents. La plupart de ces informations importantes ne sont pas systématiquement collectées lors de l'évaluation clinique des enfants souffrant de ronflement habituel dans les cliniques ORL.

Le TDAH, caractérisé par des symptômes d'inattention et d'hyperactivité/impulsivité, apparaît souvent pendant les années préscolaires et demeure invalidant tout au long de la vie. Le TDAH fait partie des troubles neurodéveloppementaux les plus fréquemment diagnostiqués, affectant environ 8 à 12 % des enfants dans le monde. La prévalence du TDAH chez les enfants d'âge préscolaire, récemment estimée à 2,1 %, est inférieure à celle des enfants d'âge scolaire et des adolescents. Le Manuel diagnostique et statistique des troubles mentaux (5e éd.; DSM-5) identifie 3 types de TDAH : principalement hyperactif-impulsif, principalement inattentif et type combiné. Il existe un ensemble de preuves qui indiquent que l'hyperactivité-impulsivité diminue chez les enfants d'âge préscolaire atteints de TDAH et que l'inattention augmente ou du moins devient plus évidente lorsque les enfants entrent dans un cadre scolaire structuré. Le TDAH est un trouble hétérogène, en termes de facteurs de risque étiologiques multifactoriels, d'expressions diverses des domaines symptomatiques, de troubles comorbides, de troubles neuropsychologiques et de trajectoires à long terme. Les problèmes de sommeil et de comportement sont fréquents chez les enfants d'âge préscolaire et scolaire. Notamment, une qualité de sommeil inférieure pendant la petite enfance prédit de manière significative une régulation de l'attention compromise et des problèmes de comportement à l'âge de 3-4 ans. Dans nos études précédentes, nous avons identifié que l'AOS pédiatrique est étroitement associée au TDAH. Dans le SAOS pédiatrique, 32 % et 35 % avaient un TDAH concomitant chez les enfants âgés de 4 à 5 ans et ceux âgés de 6 à 11 ans, respectivement. En revanche, une évaluation complète du sommeil chez les enfants atteints de TDAH a révélé que 50 % d'entre eux souffraient d'AOS qui provoquait une privation chronique de sommeil et pouvait être considérée comme une signature du TDAH.

Des altérations dans les gènes codant pour les molécules impliquées dans la signalisation des catécholamines qui n'affaiblissent ni la production d'épinéphrine peuvent altérer les circuits du cortex préfrontal (PFC) médiant la régulation de l'attention et du comportement. Une libération inadéquate de catécholamines est associée à la fatigue et au TDAH, et les doses thérapeutiques de médicaments pour le TDAH normalisent probablement la transmission des catécholamines chez les patients dont les niveaux de noradrénaline et de dopamine sont inadéquats, ou les deux, amenant ainsi la fonction PFC à des niveaux plus optimaux. Les stimulants sur ordonnance tels que le méthylphénidate et les non-stimulants tels que l'atomoxétine sont étiquetés pour le traitement du TDAH à partir de l'âge d'environ 6 ans et plus. Bien qu'il n'y ait aucune preuve d'augmentation du risque cardiovasculaire grave chez les enfants atteints de TDAH exposés à des médicaments pour le TDAH, il a été démontré que les médicaments pour le TDAH augmentent la tension artérielle, la fréquence cardiaque et l'intervalle QT chez les enfants. Halperin et Marks (2019) ont conclu que les traitements aigus du TDAH ont une efficacité démontrable, mais ne semblent pas modifier fondamentalement le mécanisme sous-jacent. Par exemple, l'amélioration de l'OSA pédiatrique après une adéno-amygdalectomie entraîne une amélioration des problèmes de comportement lors du suivi à court terme et du suivi à long terme. Récemment, une combinaison d'atomoxétine (inhibiteur de la recapture de la norépinéphrine) et d'oxybutynine (agent antimuscarinique) administrée par voie orale avant le coucher une nuit a considérablement réduit la gravité de l'AOS à l'âge adulte, et ces résultats ouvrent également de nouvelles possibilités pour le traitement pharmacologique de l'AOS pédiatrique avec TDAH.

Une gamme de processus aigus, y compris l'hypoxie/la réoxygénation, les éveils répétés et l'hypercapnie épisodique, peuvent correspondre à des modifications de l'intégrité de certains tissus cérébraux régionaux dans l'AOS pédiatrique. L'imagerie par résonance magnétique (IRM) cérébrale utilisant l'analyse de la morphométrie basée sur le voxel (VBM) a été utilisée pour explorer les sources possibles de troubles du comportement et de dysfonctionnement neurocognitif dans l'AOS pédiatrique. Un volume de matière grise réduit et des épaisseurs corticales régionales accrues et réduites peuvent aider à comprendre la pathologie sous-jacente. En utilisant une mesure des changements locaux dans les modèles d'intensité du signal à partir d'IRM à haute résolution, les scientifiques du sommeil peuvent évaluer la texture des tissus entropiques pour étudier l'intégrité des tissus cérébraux qui reflète la nature et l'étendue des blessures ou de l'adaptation structurelle chez les sujets pédiatriques atteints d'AOS. Chez les enfants OSA, plusieurs sites cérébraux, notamment le PFC, le corps calleux moyen et postérieur, le thalamus, l'hippocampe et les zones cérébelleuses, ont montré des valeurs d'entropie réduites, indiquant des modifications tissulaires évocatrices d'agressions aiguës. Kheirandish-Gozal et al (2018) ont conclu que les enfants souffrant d'AOS présentent principalement des lésions tissulaires aiguës dans les régions neurales principalement localisées dans le contrôle autonome, respiratoire, cognitif et neuropsychologique, des fonctions qui correspondent aux comorbidités précédemment signalées associées à l'AOS. Les patients atteints de TDAH présentent des symptômes similaires à ceux causés par des lésions du PFC droit. Des études d'imagerie ont montré une réduction de la taille et de l'activité fonctionnelle du PFC droit entraînant des difficultés de régulation descendante de l'attention chez les patients atteints de TDAH. Le PFC nécessite un niveau optimal de norépinéphrine et de dopamine pour fonctionner correctement : soit trop peu (comme lorsque nous sommes somnolents ou fatigués) ou trop (comme lorsque nous sommes stressés) altère nettement la régulation du comportement et de la pensée du PFC. Cependant, de multiples anomalies fonctionnelles et structurelles du réseau de neurones au-delà du modèle fronto-striatal classique, y compris les réseaux fronto-pariéto-temporaux, fronto-cérébelleux et même fronto-limbiques, ont été trouvées via l'IRM fonctionnelle chez des sujets TDAH. En outre, l'IRM de diffusion, y compris une technologie d'imagerie du tenseur de diffusion (DTI) pour détecter l'anisotropie fractionnelle atypique (FA) afin de comprendre l'intégrité de la substance blanche du cerveau, a été appliquée dans le SAOS et le TDAH (les deux maladies avaient une FA plus faible dans le corps calleux au départ) et comparer l'effet du traitement médical (pression positive continue des voies respiratoires pour le SAOS : augmentation de l'AF dans l'hippocampe, les lobes temporaux, le gyrus fusiforme et les lobes occipitaux ; méthylphénidate pour le TDAH : augmentation de l'AF dans le corps calleux. De toute évidence, ces études IRM ont indiqué qu'il existe une association étroitement neuropathologique entre l'OSA et le TDAH. Bien que l'AOS et le TDAH soient des troubles à vie chez de nombreux patients, aucune étude ne rapporte de différences d'IRM cérébrale (en termes d'intégrité et de diffusion des tissus cérébraux) entre les enfants atteints d'AOS atteints de TDAH et les enfants atteints d'AOS sans TDAH et entre le départ et après l'adéno-amygdalectomie chez notre revue de littérature. Par conséquent, la morphométrie basée sur les voxels et l'anisotropie fractionnelle du cerveau peuvent être évaluées par l'IRM de structure (images T1) pour mesurer les alternances volumétriques de la matière grise et blanche, l'IRM fonctionnelle à l'état de repos pour évaluer la connectivité fonctionnelle et l'IRM de diffusion pour évaluer l'intégrité de la substance blanche. chez les enfants atteints d'AOS avec ou sans TDAH.

Étant donné que les enfants atteints d'AOS ont une entropie plus faible dans les régions neurales impliquant le contrôle autonome et que les enfants atteints de TDAH ont une hypofonction du PFC, les modifications du système nerveux autonome (ANS) dues à l'AOS et à la durée du TDAH ont été étudiées. Chez les enfants atteints d'AOS et d'hypoxémie, une augmentation du tonus sympathique pendant le sommeil a été constatée. Bien que les niveaux de noradrénaline et d'adrénaline urinaires nocturnes soient augmentés et que des changements se produisent dans le tonus sympathique chez les enfants atteints d'AOS, l'AOS pédiatrique ne développe généralement pas d'hypertension artérielle (TA). Il n'est pas facile à utiliser pour surveiller 24h BP pour évaluer dynamiquement les conditions ANS. Cependant, les changements dans la fonction du SNA modifient également la variabilité de la fréquence cardiaque (HRV) des enfants. L'activation sympathique et la diminution de la suppression parasympathique peuvent augmenter la fréquence cardiaque. Le PFC, qui est vital pour l'attention, le contrôle moteur, la régulation émotionnelle et le contrôle autonome d'ordre supérieur, est hypofonctionnel dans le SAOS et le TDAH. L'activité PFC a été associée à des modifications de la HRV via la médiation des voies cortico-sous-corticales qui régulent les branches parasympathiques et sympathiques du SNA. L'hypoactivité du PFC diminue le tonus parasympathique et augmente les contributions du système nerveux sympathique. En utilisant l'analyse dans le domaine temporel, les enfants avec des ronflements habituels (indice d'apnée-hypopnée [IAH] <1 événement/h) ont montré des valeurs significativement inférieures de la proportion de NN50 divisée par le nombre total d'intervalles NN (R-R) (pNN50 ; reflètent principalement la composante parasympathique) en comparaison avec les enfants témoins à tous les stades du sommeil ; les enfants atteints d'OSA ont montré des valeurs significativement inférieures de pNN50 par rapport aux enfants témoins dans tous les stades de sommeil Étude d'une heure sur la VRC diurne ; les enfants atteints de TDAH avaient un pNN50 réduit par rapport aux témoins. La réduction du tonus vagal et les conséquences neurocomportementales ont soutenu que la régulation autonome perturbée observée chez les enfants atteints d'AOS et de TDAH peut être d'origine centrale. En utilisant l'analyse du domaine fréquentiel, une augmentation du rapport basse fréquence/haute fréquence (LF/HF ; reflète l'équilibre sympathovagal au cœur) pour le stade de sommeil N2 et le sommeil à mouvements oculaires rapides (REM) a été trouvée dans le groupe des ronfleurs chroniques par rapport au groupe témoin sans ronflement et augmentation de la LF/HF chez les enfants atteints de TDAH. Cependant, une augmentation du rapport LF/HF a été observée lors d'études d'une nuit ou de 24 heures chez des adultes atteints d'AOS (IAH ≥ 5 événements/h), suggérant une modulation sympathique accrue, tandis qu'une diminution du rapport LF/HF à tous les stades du sommeil chez les enfants atteints OSA modéré à sévère (IAH obstructif [OAHI] > 5) par rapport au groupe témoin (OAHI ≤ 1). De plus, l'étude la plus récente a indiqué que l'âge et le contrôle autonome, plutôt que l'oxygénation cérébrale et la gravité de l'AOS, étaient prédictifs de la puissance spectrale de l'électroencéphalogramme (EEG) chez les enfants, tandis que le contrôle cardiovasculaire autonome et l'oxygénation cérébrale étaient associés à la puissance spectrale de l'EEG chez les adultes. Néanmoins, le HR et le LF/HF ont diminué et le SDNN a augmenté après l'adéno-amygdalectomie à tous les stades du sommeil chez les enfants atteints d'AOS. Par conséquent, ces changements de paramètres qui reflètent la modulation parasympathique sont plus facilement détectables dans le SAOS pédiatrique et le TDAH que la modulation sympathique.

La mesure de la VRC donne des informations sur l'état fonctionnel du SNA. La HRV est un phénomène physiologique de variation de l'intervalle de temps entre les battements cardiaques. Une HRV déprimée ou réduite signifie principalement que la HR est monotone et régulière, et cela signifie une diminution de la fonction régulatrice du SNA et de la capacité à maintenir l'homéostasie, à faire face aux facteurs de stress internes et externes et à résister à la maladie ou à récupérer en temps voulu. Des progrès significatifs dans les logiciels permettant de dériver automatiquement la VRC ont conduit à son utilisation intensive dans la recherche psychophysiologique. En général, HF (0,15-0,4 Hz) représente l'activité parasympathique tandis que LF (0,04-0,15 Hz) représente les activités sympathiques et parasympathiques et LF% représente l'activité sympathique. Bien qu'il existe des tests autonomes standardisés et des plages de valeurs normales bien établies chez les adultes, il existe des valeurs normales limitées pour les paramètres de VRC chez les enfants Parmi les indices temporels, il y avait une correspondance forte à excellente pour SDNN, RMSSD et pNN50 pour assurer la mesure fidélité entre les programmes logiciels de traitement du signal et reproductibilité de la HRV sur 24 h. Les indices du domaine fréquentiel ont donné une excellente correspondance pour les rapports LF, HF et LF/HF, à l'exception du VLF qui présentait une mauvaise correspondance. Des décisions utilisateur et des spécifications techniques strictes pour les détails nuancés du traitement HRV sont essentielles pour garantir la fidélité des mesures dans les programmes logiciels de traitement du signal. Parce que la fréquence cardiaque médiane diminue de 113 battements par minute (bpm) à 2 ans à 73 bpm à 15-18 ans et que la fréquence respiratoire médiane diminue de 31 respirations/min à 2 ans à 16 bpm à 15-18 ans ans, il est plausible que ces résultats controversés de LF/HF pendant le sommeil chez les enfants puissent être dus à des « mesures de VRC chez l'adulte ». Kuo et al (2008) ont développé un logiciel analytique de mesure de la VRC (associée à la polysomnographie ou seule) qui utilise les segments de temps ajustables (16 sec-300 sec) qui permettent de quantifier de manière plus sensible et spécifique la VRC dans différentes phases de sommeil et de veille active. -transitions de sommeil calmes pour les rats et les humains. À l'aide d'un patch ECG portable, nous pouvons effectuer une analyse HRV en temps réel sur une journée entière pour traiter les intervalles N-N courts et les intervalles respiration-respiration chez les enfants. Ce programme d'analyse HRV ouvre de nouvelles possibilités pour la détermination optimale de la fonction autonome des enfants.

La prévalence élevée et l'impact sur la vie quotidienne de l'AOS pédiatrique obligent les cliniciens à proposer des options de traitement efficaces et acceptables. Cependant, des preuves récentes ont soulevé des questions sur les avantages de l'adéno-amygdalectomie dans la guérison de l'AOS chez les enfants. Bien que l'adéno-amygdalectomie ait significativement augmenté l'efficacité du sommeil et la saturation en oxygène et diminué le sommeil de stade 1, l'IAH, l'indice d'apnée obstructive (OAI) et l'indice d'éveil, seuls 27 % à 79 % des OSA pédiatriques ont eu une résolution complète de l'OSA (IAH postopératoire <1 événements /h). Au-delà de l'IAH, nous avons précédemment découvert que l'adéno-amygdalectomie peut améliorer le comportement, l'élévation de la pression artérielle, la gravité du TDAH, l'inflammation et la qualité de vie liée à l'OSA. En revanche, le score d'attention et de fonction exécutive sur l'évaluation neuropsychologique du développement (avec des scores allant de 50 à 150 et des scores plus élevés indiquant un meilleur fonctionnement), était proche de la moyenne de la population de 100, et le changement de la ligne de base au suivi n'a pas ne diffèrent pas significativement entre le groupe adéno-amygdalectomie précoce et le groupe en attente vigilante. Dans notre dernière étude cas-témoins, l'IAH initial différait significativement entre les sous-groupes non obèses avec SAOS non sévère (nO-nS) et non obèses avec SAOS sévère (nO-S), entre les nO-nS et obèses avec SAOS sévère. OSA (O-S), entre les sous-groupes nO-S et obèses avec OSA non sévère (O-nS), et entre les sous-groupes O-nS et O-S au départ. Après adéno-amygdalectomie, l'IAH a significativement diminué dans les sous-groupes nO-nS, nO-S et O-S. Par conséquent, l'IAH postopératoire ne différait significativement qu'entre les sous-groupes nO-nS et O-S. Les scores OSA-18 étaient égaux dans les 4 sous-groupes, soit au départ, soit après l'adéno-amygdalectomie, tandis que les scores OSA-18 étaient significativement réduits après l'adéno-amygdalectomie dans les 4 sous-groupes. Fait intéressant, bien que l'adéno-amygdalectomie n'ait pas réduit l'IAH, cette opération a quand même significativement réduit le score OSA-18 qui était proche de la moyenne des 3 autres sous-groupes. Encore une fois, ces résultats suggèrent que l'amélioration du comportement et de la qualité de vie n'est pas nécessairement parallèle à l'amélioration de l'IAH. Par conséquent, nos résultats appellent davantage l'attention pour étudier l'effet de l'adéno-amygdalectomie sur d'autres paramètres polysomnographiques, l'IRM cérébrale et la fonction autonome dans l'OSA pédiatrique (avec ou sans TDAH).

Objectifs de l'étude

Dans cette étude prospective, les objectifs sont :

1. étudier les différences dans l'intégrité des tissus cérébraux pédiatriques, la fonction autonome, l'attention, le comportement, la qualité de vie et les facteurs de sommeil entre le groupe OSA avec TDAH, le groupe OSA sans TDAH et le groupe témoin sain dans une étude transversale ;
2. évaluer l'efficacité de l'adéno-amygdalectomie par rapport à l'attente sous surveillance avec soins de support, par rapport aux mêmes variables d'intérêt dans un essai contrôlé randomisé ;
3. évaluer si l'efficacité relative du traitement diffère selon la gravité initiale du TDAH, du poids ou de l'AOS ; et
4. développer un modèle prédictif du taux de réussite chirurgicale en utilisant à la fois des facteurs conventionnels bien connus et des biomarqueurs IRM/HRV.