Hjernevævsintegritet og autonome funktionsændringer i barndoms OSA og ADHD og efter adenotonsillektomi.

Baggrund Hidtil er obstruktiv søvnapnø (OSA) en kronisk og alvorlig lidelse med en stigende udbredelse i mange udviklede lande. OSA er karakteriseret ved dynamisk ubalance mellem åbenhed i luftvejene og kollaps under søvn, hvilket fører til tilbagevendende luftvejsobstruktion (delvis eller fuldstændig) og gentagne apnøer og hypopnøer. OSA resulterer i gasudvekslingsabnormiteter, cortical arousals, autonome arousals, søvnfragmentering og systemisk fragmentering. OSA har især en prævalens på op til 5 % hos børn og 50 % hos overvægtige børn. OSA er forbundet med forskellige komorbiditeter, som påvirker flere organsystemer, hvilket resulterer i akutte hændelser eller langsigtede følgesygdomme, og som følgelig medfører betydelige sociale, økonomiske og sundhedsmæssige omkostninger. For eksempel kan pædiatrisk OSA inducere hypertension, kardiovaskulær lidelse, metabolisk syndrom, væksthæmning, indlæringsproblemer, natenuresis og opmærksomhedsunderskud/hyperaktivitetsforstyrrelse (ADHD). Vedvarende OSA sværhedsgrad er forbundet med den nedsatte livskvalitet for patienters familier og øget bekymring vedrørende økonomisk byrde.

Hos børn er adfærdssvækkelse, neurokognitiv dysfunktion og reducerede skolastiske præstationer nu velkarakteriserede sygdomme af OSA. Derudover kan forældrerapporteret søvnighed i dagtimerne, hyperaktivitet og aggressiv adfærd også udvikle sig, om end i mindre grad hos børn, der sædvanligvis snorker, men i fravær af OSA. Grader af disciplinproblemer og dårlig opmærksomhed var signifikant højere hos OSA-børn sammenlignet med ikke-OSA-kontroller. En nylig meta-analyse fandt dog, at der var få undersøgelser med lav risiko for bias (evidensniveau I og II) viste, at OSA-børns intellektuelle evner kan være svækkede, men forbliver inden for normalområdet. Capdevila et al (2008) anerkendte, at "den største spændende komponent i sammenhængen mellem OSA og kognitiv funktion ligger i den observation, at ikke alle børn med OSA faktisk viser kognitive sygdomme." Ikke desto mindre er det uklart, hvilken specifik kognitiv evne (sprog, hukommelse, opmærksomhed, eksekutiv funktion) der driver dårlige akademiske præstationer. Derfor skal vi teste OSA-patienter ved hjælp af mål, der giver mulighed for fraktioneret højere- og lavere-ordens kognitive evner baseret på accepterede kognitive neuropsykologiske modeller og finde ud af, at andre faktorer kan genskabe en rolle af OSA-associerede neuroadfærdsmæssige konsekvenser.

OSA sværhedsgrad er potentielt forbundet med genetiske og miljømæssige determinanter for modtagelighed hos børn. Øget kropsmasseindeks (BMI), der har potentiale til central fedme, er en af ​​de vigtigste risikofaktorer for OSA og er stærkere forbundet med neurokognitive og adfærdsmæssige problemer hos børn end OSA alene. Inflammation er forbundet med øget risiko for neurokognitive underskud hos børn med fedme og/eller OSA. Selvom fedme kunne påvirke den akademiske præstation, var der ikke tilstrækkelig evidens til at understøtte en direkte sammenhæng mellem fedme og dårlig akademisk præstation hos børn i skolealderen, og ændring i vægtstatus var ikke forbundet med ændring i kognitiv funktion hos børn med fedme. Derfor understøtter nuværende beviser, at fedme har potentialet til at være en markør snarere end en årsag til lav akademisk præstation. Ydermere er ε4-allelen af ​​APOE-genet forbundet med øget risiko for OSA og dårligere kognition hos børn. Imidlertid var APOE ε4-status alene forbundet med hukommelse, ikke sprog/eksekutiv funktion, senere i livet i en longitudinel undersøgelse. Pædiatrisk OSA er forbundet med sympatisk udstrømning i form af stigninger i urinkoncentrationer af katekolaminer natten over, hvorimod øgede urinniveauer af γ-aminosmørsyre og nedsat urinniveau af taurin kan ligge til grund for mekanismer for neuronal excitotoksicitet og dysfunktion. Både pædiatrisk OSA og kognitive underskud kan forudsiges af ændringer i urinkoncentrationer af udvalgte neurotransmittere natten over. Disse resultater kunne imidlertid ikke generaliseres til andre sygdomsenheder. Inkorporering af miljøelementer såsom ernæring, tilbagevendende eksponering for luftvejsvira, passiv eller aktiv eksponering for cigaretrygning, intensiteten af ​​intellektuel aktivitet og socioøkonomisk status er vigtig hos børn, fordi alle disse kan påvirke både den patofysiologiske risiko for OSA samt modificere modtagelighed for konsekvenserne af OSA. Desværre er der stadig ingen konsensus, om vi skal betragte OSA som en enkelt sygdom med forskellige fænotyper med eller uden neurokognitive deficit, eller om der er forskellige sygdomme med forskellige genetiske determinanter, patogene mekanismer, prognose og behandling. Det meste af denne vigtige information indsamles ikke rutinemæssigt under klinisk vurdering af børn med sædvanlig snorken i ØNH-klinikker.

ADHD, der er karakteriseret ved symptomer på uopmærksomhed og hyperaktivitet/impulsivitet, opstår ofte i førskoleårene og forbliver svækkende gennem hele livet. ADHD er blandt de mest almindeligt diagnosticerede neuro-udviklingsforstyrrelser, der påvirker cirka 8%-12% af børn på verdensplan. Forekomsten af ​​ADHD i førskolebørn, for nylig anslået til at være 2,1 %, er lavere end for børn og unge i skolealderen. Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (5. udgave; DSM-5) identificerer 3 typer ADHD: primært hyperaktiv-impulsiv, primært uopmærksom og kombineret type. Der er en mængde beviser, der viser, at hyperaktivitet-impulsivitet falder hos førskolebørn med ADHD, og ​​uopmærksomhed øges eller i det mindste bliver mere tydelig, når børn går ind i strukturerede skolemiljøer. ADHD er en heterogen lidelse, hvad angår de multifaktorielle ætiologiske risikofaktorer, forskellige udtryk for symptomdomænerne, komorbide lidelser, neuropsykologiske svækkelser og langsigtede forløb. Både søvn- og adfærdsproblemer er almindelige hos børn i førskole- og skolealderen. Navnlig forudsiger lavere søvnkvalitet i spædbarnsalderen signifikant kompromitteret opmærksomhedsregulering og adfærdsproblemer i 3-4 års alderen. I vores tidligere undersøgelser identificerede vi, at pædiatrisk OSA er tæt forbundet med ADHD. I pædiatrisk OSA havde 32 % og 35 % samtidig ADHD hos børn i alderen 4 til 5 år og børn i alderen 6 til 11 år. I modsætning hertil fandt en fuld søvnvurdering hos børn med ADHD, at 50 % af dem havde OSA, der forårsagede kronisk søvnmangel og kunne betragtes som en signatur på ADHD.

Ændringer i generne, der koder for molekyler, der er involveret i katekolamin-signalering, som svækker eller adrenalinproduktion kan forringe de præfrontale cortex (PFC)-kredsløb, der medierer reguleringen af ​​opmærksomhed og adfærd. Utilstrækkelig katekolaminfrigivelse er forbundet med træthed og ADHD, og ​​terapeutiske doser af ADHD-medicin normaliserer sandsynligvis katekolamintransmission hos patienter med utilstrækkelige noradrenalin- og dopaminniveauer eller begge, hvilket bringer PFC-funktionen til mere optimale niveauer. Receptpligtige stimulanser såsom methylphenidat og ikke-stimulerende midler såsom atomoxetin er mærket til behandling af ADHD fra en alder af ca. 6 år og derover. Selvom der ikke var tegn på øget alvorlig kardiovaskulær risiko hos børn med ADHD udsat for ADHD-medicin, har ADHD-medicin vist sig at øge blodtryk, hjertefrekvens og QT-interval hos børn. Halperin og Marks (2019) konkluderede, at akutte behandlinger af ADHD har påviselig effekt, men ser ikke ud til at ændre den underliggende mekanisme fundamentalt. For eksempel resulterer forbedring af pædiatrisk OSA efter adenotonsillektomi i forbedring af adfærdsproblemer under korttidsopfølgning og langtidsopfølgning. For nylig reducerede en kombination af atomoxetin (norepinephrin-genoptagelseshæmmer) og oxybutynin (antimuskarin middel) indgivet oralt før sengetid én nat i høj grad sværhedsgraden af ​​OSA i voksenalderen, og disse resultater åbner også nye muligheder for den farmakologiske behandling af pædiatrisk OSA med ADHD.

En række akutte processer, herunder hypoxi/gen-iltning, gentagne ophidselser og episodisk hypercarbia, kan svare til ændringer i noget regionalt hjernevævsintegritet i pædiatrisk OSA. Hjernemagnetisk resonansbilleddannelse (MRI) ved hjælp af voxel-baseret morfometri (VBM) analyse er blevet brugt til at udforske mulige kilder til adfærdssvækkelse og neurokognitiv dysfunktion i pædiatrisk OSA. Reduceret gråstofvolumen og øget og reduceret regional kortikal tykkelse kan hjælpe med at forstå den underliggende patologi. Ved at bruge et mål for lokale ændringer i signalintensitetsmønstre fra højopløselige MRI'er kan søvnforskere vurdere entropivævets tekstur for at undersøge hjernevævsintegritet, som afspejler arten og omfanget af skade eller strukturel tilpasning hos pædiatriske OSA-personer. Hos OSA-børn viste adskillige hjernesteder inklusive PFC, midterste og posteriore corpus callosum, thalamus, hippocampus og cerebellare områder reducerede entropiværdier, hvilket indikerer vævsændringer, der tyder på akutte fornærmelser. Kheirandish-Gozal et al (2018) konkluderede, at børn, der lider af OSA, overvejende udviser akut vævsskade i neurale regioner, hovedsageligt lokaliseret inden for autonom, respiratorisk, kognitiv og neuropsykologisk kontrol, funktioner, der svarer til tidligere rapporterede komorbiditeter forbundet med OSA. Patienter med ADHD har symptomer, der ligner dem, der er forårsaget af læsioner på højre PFC. Billeddiagnostiske undersøgelser har vist reduceret størrelse og nedsat funktionel aktivitet af den rigtige PFC, hvilket forårsager vanskeligheder med top-down opmærksomhedsregulering hos patienter med ADHD. PFC'en kræver et optimalt niveau af noradrenalin og dopamin for korrekt funktion: enten for lidt (som når vi er døsige eller trætte) eller for meget (som når vi er stressede) svækker PFC-reguleringen af ​​adfærd og tanke markant. Imidlertid er flere funktionelle og strukturelle neurale netværksabnormiteter ud over den klassiske fronto-striatale model, herunder fronto-parieto-temporale, fronto-cerebellare og endda fronto-limbiske netværk, blevet fundet via funktionel MR hos ADHD-personer. Ydermere er diffusions-MRI, herunder en teknologi til diffusionstensor-billeddannelse (DTI) til at detektere atypisk fraktioneret anisotropi (FA) for at forstå hjernens hvide stofs integritet, blevet anvendt i OSA og ADHD (begge sygdomme havde lavere FA i corpus callosum ved baseline) og sammenligne effekten af ​​medicinsk behandling (kontinuerligt positivt luftvejstryk for OSA: øget FA i hippocampus, temporallapper, fusiform gyrus og occipitallapper; methylphenidat til ADHD: øget FA i corpus callosum. Disse MR-undersøgelser indikerede naturligvis, at en tæt neuropatologisk sammenhæng mellem OSA og ADHD. Mens både OSA og ADHD er livslange lidelser hos mange patienter, er der dog ingen undersøgelse, der rapporterer forskelle i hjerne-MRI (med hensyn til hjernevævsintegritet og diffusion) mellem OSA-børn med ADHD og OSA-børn uden ADHD og mellem baseline og efter adenotonsillektomi i vores litteraturgennemgang. Derfor kan voxel-baseret morfometri og fraktioneret anisotropi af hjernen vurderes ved struktur-MRI (T1-billeder) til måling af volumetriske skift af gråt og hvidt stof, hviletilstand funktionel MR til vurdering af funktionel tilslutning og diffusions-MRI til evaluering af hvidt stofs integritet hos børn med OSA med eller uden ADHD.

Da børn med OSA har lavere entropi i neurale regioner, der involverer autonom kontrol, og børn med ADHD har en hypofunktion af PFC, er ændringer i det autonome nervesystem (ANS) på grund af OSA og ADHD-span blevet undersøgt. Hos børn med OSA og hypoxæmi blev der fundet en stigning i sympatisk tonus under søvn. På trods af, at niveauerne af noradrenalin og adrenalin i urinen natten over er øget, og der forekommer ændringer i den sympatiske tonus hos børn med OSA, udvikler pædiatrisk OSA normalt ikke forhøjet blodtryk (BP). Det er ikke let at bruge til at overvåge 24-timers BP for dynamisk at evaluere ANS-forholdene. Ændringer i ANS's funktion ændrer imidlertid også børns hjertefrekvensvariabilitet (HRV). Den sympatiske aktivering og nedsat parasympatisk undertrykkelse kan øge hjertefrekvensen. PFC, som er afgørende for opmærksomhed, motorisk kontrol, følelsesmæssig regulering og højere ordens autonom kontrol, er hypofunktionel ved OSA og ADHD. PFC-aktivitet er blevet forbundet med ændringer i HRV via mediering af de kortiko-subkortikale veje, der regulerer de parasympatiske og sympatiske grene af ANS. PFC-hypoaktivitet nedsætter parasympatisk tonus og øger bidrag fra det sympatiske nervesystem. Ved brug af tidsdomæneanalysen viste børn med sædvanlig snorken (apnø-hypopnøindeks [AHI] <1 hændelser/time) signifikant lavere værdier af andelen af ​​NN50 divideret med det samlede antal NN (R-R) intervaller (pNN50; afspejler for det meste parasympatisk komponent) sammenlignet med kontrolbørn i alle søvnstadier; børn med OSA viste signifikant lavere værdier af pNN50 sammenlignet med kontrolbørn i alle søvnstadier 1-times undersøgelse af HRV i dagtimerne; børn med ADHD havde reduceret pNN50 sammenlignet med kontroller. Reduceret vagus tonus og neuroadfærdsmæssige konsekvenser understøttede, at forstyrret autonom regulering set hos børn med OSA og ADHD kan være af central oprindelse. Ved at bruge frekvensdomæneanalysen blev der fundet en stigning i lav-/højfrekvent-forhold (LF/HF; afspejler den sympathovagale balance til hjertet) for N2-søvnstadiet og hurtig øjenbevægelses- (REM)-søvn i gruppen med kronisk snorker sammenlignet med til ikke-snorken kontrolgruppen og øget LF/HF hos børn med ADHD. En stigning i LF/HF-ratio blev dog set ved undersøgelser natten over eller 24 timer hos voksne med OSA (AHI ≥5 hændelser/time), hvilket tyder på øget sympatisk modulering, mens et fald i LF/HF-ratio i alle søvnstadier hos børn med moderat til svær OSA (obstruktiv AHI [OAHI] >5) sammenlignet med kontrolgruppen (OAHI ≤1). Desuden indikerede den seneste undersøgelse, at alder og autonom kontrol, snarere end cerebral iltning og OSA sværhedsgrad, var forudsigende for elektroencefalograf (EEG) spektral styrke hos børn, hvorimod autonom kardiovaskulær kontrol og cerebral iltning var forbundet med EEG spektral styrke hos voksne. Ikke desto mindre faldt både HR og LF/HF, og SDNN steg efter adenotonsillektomi i alle søvnstadier hos børn med OSA. Derfor er disse ændringer i parametre, der afspejler parasympatisk modulering, lettere påviselige ved pædiatrisk OSA og ADHD end sympatisk modulering.

Måling af HRV viser information om den funktionelle tilstand af ANS. HRV er et fysiologisk fænomen med variation i tidsintervallet mellem hjerteslag. Deprimeret eller reduceret HRV betyder primært, at HR er monotont regelmæssigt, og det betyder en sænket ANS regulatorisk funktion og evne til at opretholde homeostase, klare interne og eksterne stressfaktorer og modstå sygdom eller komme sig i rette tid. Betydelige fremskridt inden for softwareprogrammer til automatisk at udlede HRV har ført til omfattende brug i psykofysiologisk forskning. Generelt repræsenterer HF (0,15-0,4 Hz) parasympatisk aktivitet, hvorimod LF (0,04-0,15 Hz) repræsenterer sympatiske og parasympatiske aktiviteter, og LF% repræsenterer sympatisk aktivitet. Selvom der er standardiserede autonome test og veletablerede intervaller af normale værdier hos voksne, er der begrænsede normale værdier for HRV-parametre hos børn. Blandt tidsdomæneindeksene var der stærk til fremragende overensstemmelse for SDNN, RMSSD og pNN50 for at sikre måling troskab på tværs af signalbehandlingssoftwareprogrammer og reproducerbarhed af 24-timers HRV. Frekvensdomæneindeksene gav fremragende korrespondance for LF, HF og LF/HF-forhold, bortset fra VLF, som udviste dårlig korrespondance. Strenge brugerbeslutninger og tekniske specifikationer for nuancerede HRV-behandlingsdetaljer er essentielle for at sikre målingens nøjagtighed på tværs af signalbehandlingssoftwareprogrammer. Fordi medianpulsen falder fra 113 slag pr. min (bpm) ved 2 års alderen til 73 bpm ved 15-18 års alderen, og median respirationsfrekvens falder fra 31 vejrtrækninger/min ved 2 års alderen til 16 bpm med 15-18 år. år, er det sandsynligt, at disse kontroversielle resultater af LF/HF under søvn hos børn kan skyldes 'voksenbaserede målinger af HRV'. Kuo et al (2008) har udviklet en analytisk software til HRV-måling (kombineret med polysomnografi eller alene), der bruger de justerbare tidssegmenter (16 sek-300 sek), som gør det muligt mere følsomt og specifikt at kvantificere HRV i forskellige søvnstadier og aktiv vågning -stille søvnovergange for rotter og mennesker. Ved hjælp af et bærbart EKG-plaster kan vi udføre en heldags HRV-analyse i realtid for at håndtere korte N-N-intervaller og åndedrætsintervaller hos børn. Dette HRV-analyseprogram åbner nye muligheder for optimal bestemmelse af autonom funktion for børn.

Den høje udbredelse og indvirkning på det daglige liv af pædiatrisk OSA nødvendiggør, at klinikere tilbyder effektive og acceptable behandlingsmuligheder. Nylige beviser har imidlertid rejst spørgsmål om fordelene ved adenotonsillektomi ved helbredelse af OSA for børn. Selvom adenotonsillektomi signifikant øgede søvneffektiviteten og iltmætning og reducerede fase 1-søvn, AHI, obstruktivt apnøindeks (OAI) og ophidselsesindeks, havde kun 27 %-79 % af pædiatriske OSA fuldstændig opløsning af OSA (postoperative AHI <1 hændelser /h). Ud over AHI fandt vi tidligere, at adenotonsillektomi kan forbedre adfærd, forhøjet BP, ADHD sværhedsgrad, inflammation og OSA-relateret livskvalitet. I modsætning hertil var opmærksomheds- og eksekutivfunktionsscoren på den udviklingsmæssige neuropsykologiske vurdering (med scorer fra 50 til 150 og højere score, der indikerer bedre funktion), tæt på befolkningsgennemsnittet på 100, og ændringen fra baseline til opfølgning gjorde det. ikke afvige signifikant mellem gruppen med tidlig adenotonsillektomi og gruppen, der venter på vagt. I vores seneste case-kontrol undersøgelse adskilte baseline AHI sig signifikant mellem de ikke-overvægtige med ikke-svær OSA (nO-nS) og ikke-overvægtige med svær OSA (nO-S) undergrupper, mellem nO-nS og fede med svære OSA (O-S) undergrupper, mellem nO-S og fede med ikke-svær OSA (O-nS) undergrupper og mellem O-nS og O-S undergrupper ved baseline. Efter adenotonsillektomi faldt AHI signifikant i nO-nS, nO-S og O-S undergrupperne. Derfor afveg postoperativ AHI kun signifikant mellem nO-nS og O-S undergrupperne. OSA-18-scorer var ens i alle de 4 undergrupper, enten ved baseline eller efter adenotonsillektomi, hvorimod OSA-18-score signifikant reduceret efter adenotonsillektomi i alle de 4 undergrupper. Interessant nok, selvom adenotonsillektomi ikke reducerede AHI, reducerede denne operation stadig signifikant OSA-18-score, som var tæt på gennemsnittet for de andre 3 undergrupper. Igen antydede disse resultater, at forbedring af adfærd og livskvalitet ikke nødvendigvis var parallel med forbedringen af ​​AHI. Derfor kræver vores resultater yderligere opmærksomhed for at undersøge effekten af ​​adenotonsillektomi på andre polysomnografiske parametre, hjerne-MRI og autonom funktion i pædiatrisk OSA (med eller uden ADHD).

Studiemål

I denne prospektive undersøgelse er målene:

1. at undersøge forskellene i pædiatrisk hjernevævsintegritet, autonom funktion, opmærksomhed, adfærd, livskvalitet og søvnfaktorer mellem OSA med ADHD-gruppen, OSA uden ADHD-gruppen og den raske kontrolgruppe i et tværsnitsstudie ;
2. at evaluere effektiviteten af ​​adenotonsillektomi versus vagtsom ventning med understøttende behandling, med hensyn til de samme variabler af interesse i et randomiseret kontrolleret forsøg;
3. at vurdere, om behandlingens relative effektivitet adskiller sig afhængigt af baseline ADHD, vægt eller OSA-sværhedsgrad; og
4. at udvikle en prædiktiv model for kirurgisk succesrate ved hjælp af både konventionelle velkendte faktorer og MR/HRV biomarkører.