Hersenweefselintegriteit en autonome functieveranderingen bij OSA en ADHD bij kinderen, en na adenotonsillectomie.

Achtergrond Tot op heden is obstructieve slaapapneu (OSA) een chronische en ernstige aandoening die in veel ontwikkelde landen steeds vaker voorkomt. OSA wordt gekenmerkt door dynamische onbalans tussen doorgankelijkheid van de luchtwegen en collaps tijdens de slaap, wat leidt tot terugkerende luchtwegobstructie (gedeeltelijk of volledig) en herhaalde apneus en hypopneus. OSA resulteert in afwijkingen in de gasuitwisseling, corticale opwinding, autonome opwinding, slaapfragmentatie en systemische fragmentatie. Met name OSA heeft een prevalentie tot 5% bij kinderen en 50% bij kinderen met obesitas. OSA wordt in verband gebracht met verschillende comorbiditeiten die meerdere orgaansystemen aantasten, resulterend in acute gebeurtenissen of langdurige gevolgen, en bijgevolg aanzienlijke sociale, economische en gezondheidskosten met zich meebrengen. OSA bij kinderen kan bijvoorbeeld hypertensie, cardiovasculaire stoornissen, metabool syndroom, groeiachterstand, leerproblemen, nachtelijke bedplassen en aandachtstekortstoornis met hyperactiviteit (ADHD) veroorzaken. Aanhoudende OSA-ernst wordt in verband gebracht met een verminderde levenskwaliteit van de families van patiënten en een grotere bezorgdheid over de financiële lasten.

Bij kinderen zijn gedragsstoornissen, neurocognitieve disfunctie en verminderde schoolprestaties nu goed gekarakteriseerde morbiditeiten van OSA. Bovendien kunnen door ouders gerapporteerde slaperigheid overdag, hyperactiviteit en agressief gedrag zich ook ontwikkelen, zij het in mindere mate bij kinderen die gewoonlijk snurken maar zonder OSA. De mate van disciplineproblemen en een slechte aandachtsspanne waren significant hoger bij OSA-kinderen in vergelijking met niet-OSA-controles. Uit een recente meta-analyse bleek echter dat er weinig onderzoeken waren met een laag risico op vertekening (niveaus van bewijs I en II) die aantoonden dat de intellectuele capaciteiten van OSA-kinderen beperkt kunnen zijn, maar binnen het normale bereik blijven. Capdevila et al (2008) erkenden dat 'de belangrijkste intrigerende component van de associatie tussen OSA en cognitief functioneren ligt in de observatie dat niet alle kinderen met OSA daadwerkelijk cognitieve morbiditeit vertonen'. Desalniettemin is onduidelijk welk specifiek cognitief vermogen (taal, geheugen, aandacht, executieve functie) de oorzaak is van slechte academische prestaties. Daarom moeten we OSA-patiënten testen met behulp van maatregelen die gefractioneerde cognitieve vaardigheden van hogere en lagere orde mogelijk maken op basis van geaccepteerde cognitieve neuropsychologische modellen en ontdekken dat andere factoren mogelijk een rol spelen bij OSA-geassocieerde neurologische gedragsgevolgen.

OSA-ernst is mogelijk geassocieerd met genetische en omgevingsdeterminanten van gevoeligheid bij kinderen. Een verhoogde body mass index (BMI), met het potentieel voor centrale obesitas, is een van de belangrijkste risicofactoren voor OSA en wordt sterker geassocieerd met neurocognitieve en gedragsproblemen bij kinderen dan alleen OSA. Ontsteking wordt in verband gebracht met een verhoogd risico op neurocognitieve stoornissen bij kinderen met obesitas en/of OSA. Hoewel zwaarlijvigheid schoolprestaties kan beïnvloeden, was er onvoldoende bewijs om een ​​direct verband tussen zwaarlijvigheid en slechte schoolprestaties bij kinderen in de schoolgaande leeftijd te ondersteunen en verandering in gewichtstoestand was niet geassocieerd met verandering in cognitieve functie bij kinderen met obesitas. Daarom ondersteunen de huidige bewijzen dat obesitas het potentieel heeft om een ​​marker te zijn in plaats van een oorzaak van lage academische prestaties. Bovendien wordt het ε4-allel van het APOE-gen geassocieerd met een verhoogd risico op OSA en een slechtere cognitie bij kinderen. De APOE ε4-status alleen was echter geassocieerd met geheugen, niet met taal/executief functioneren, op latere leeftijd in een longitudinaal onderzoek. Pediatrische OSA wordt geassocieerd met sympathische uitstroom in termen van nachtelijke verhogingen van urineconcentraties van catecholamines, terwijl verhoogde urinaire niveaus van γ-aminoboterzuur en verlaagd urinair niveau van taurine ten grondslag kunnen liggen aan mechanismen van neuronale excitotoxiciteit en disfunctie. Zowel pediatrische OSA als cognitieve stoornissen kunnen worden voorspeld door nachtelijke veranderingen in urinaire concentraties van geselecteerde neurotransmitters. Die bevindingen konden echter niet worden gegeneraliseerd naar andere ziekte-entiteiten. Het opnemen van omgevingselementen zoals voeding, terugkerende blootstelling aan respiratoire virussen, passieve of actieve blootstelling aan het roken van sigaretten, intensiteit van intellectuele activiteit en sociaaleconomische status is belangrijk bij kinderen, omdat deze allemaal zowel het pathofysiologische risico op OSA kunnen beïnvloeden als de gevoeligheid voor de gevolgen van OSA. Helaas is er nog steeds geen consensus of we OSA moeten beschouwen als een enkele ziekte met verschillende fenotypes met of zonder neurocognitieve stoornissen, of als er verschillende ziekten zijn met verschillende genetische determinanten, pathogene mechanismen, prognose en behandeling. De meeste van deze belangrijke informatie wordt niet routinematig verzameld tijdens de klinische beoordeling van kinderen met gewoonlijk snurken in KNO-klinieken.

ADHD, gekenmerkt door symptomen van onoplettendheid en hyperactiviteit/impulsiviteit, komt vaak naar voren tijdens de voorschoolse jaren en blijft gedurende het hele leven belemmerend. ADHD is een van de meest gediagnosticeerde neurologische ontwikkelingsstoornissen en treft ongeveer 8%-12% van de kinderen wereldwijd. De prevalentie van ADHD bij kleuters, onlangs geschat op 2,1%, is lager dan die van schoolgaande kinderen en adolescenten. De Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (5e ed.; DSM-5) identificeert 3 soorten ADHD: voornamelijk hyperactief-impulsief, voornamelijk onoplettend en gecombineerd type. Er komt steeds meer bewijsmateriaal naar voren dat aangeeft dat hyperactiviteit-impulsiviteit afneemt bij kleuters met ADHD, en onoplettendheid toeneemt of op zijn minst duidelijker wordt wanneer kinderen een gestructureerde schoolomgeving betreden. ADHD is een heterogene stoornis, wat betreft de multifactoriële etiologische risicofactoren, diverse uitingen van de symptoomdomeinen, comorbide stoornissen, neuropsychologische stoornissen en langetermijntrajecten. Zowel slaap- als gedragsproblemen komen veel voor bij kleuters en schoolgaande kinderen. Met name een lagere slaapkwaliteit in de kindertijd is een significante voorspeller van verminderde aandachtsregulatie en gedragsproblemen op de leeftijd van 3-4 jaar. In onze eerdere studies hebben we vastgesteld dat OSA bij kinderen nauw verband houdt met ADHD. Bij pediatrische OSA had 32% en 35% gelijktijdig ADHD bij kinderen van respectievelijk 4 tot 5 jaar en kinderen van 6 tot 11 jaar. Daarentegen bleek uit een volledige slaapbeoordeling bij kinderen met ADHD dat 50% van hen OSA had dat chronische slaapgebrek veroorzaakte en als een kenmerk van ADHD kon worden beschouwd.

Veranderingen in de genen die coderen voor moleculen die betrokken zijn bij catecholamine-signalering die de productie van epinefrine verzwakken, kunnen de prefrontale cortex (PFC) -circuits aantasten die de regulering van aandacht en gedrag mediëren. Onvoldoende afgifte van catecholamine wordt in verband gebracht met vermoeidheid en ADHD, en therapeutische doses ADHD-medicatie normaliseren waarschijnlijk de overdracht van catecholamine bij patiënten met onvoldoende norepinefrine- en dopaminegehalten, of beide, waardoor de PFC-functie naar een meer optimaal niveau wordt gebracht. Op recept verkrijgbare stimulerende middelen zoals methylfenidaat en niet-stimulerende middelen zoals atomoxetine zijn gelabeld voor de behandeling van ADHD vanaf de leeftijd van ongeveer 6 jaar en ouder. Hoewel er geen aanwijzingen waren voor een verhoogd ernstig cardiovasculair risico bij kinderen met ADHD die werden blootgesteld aan ADHD-medicatie, is aangetoond dat ADHD-medicatie de bloeddruk, de hartslag en het QT-interval bij kinderen verhoogt. Halperin en Marks (2019) concludeerden dat acute behandelingen van ADHD aantoonbare werkzaamheid hebben, maar het onderliggende mechanisme niet fundamenteel lijken te veranderen. Verbetering van pediatrische OSA na adenotonsillectomie resulteert bijvoorbeeld in verbetering van gedragsproblemen tijdens follow-up op korte termijn en follow-up op lange termijn. Onlangs heeft een combinatie van atomoxetine (noradrenalineheropnameremmer) en oxybutynine (antimuscarinemiddel), oraal toegediend voor het slapengaan op 1 nacht, de ernst van OSA op volwassen leeftijd sterk verminderd, en deze bevindingen openen ook nieuwe mogelijkheden voor de farmacologische behandeling van OSA bij kinderen met ADHD.

Een reeks acute processen, waaronder hypoxie/re-oxygenatie, herhaalde opwinding en episodische hypercarbia, kunnen overeenkomen met veranderingen in de integriteit van sommige regionale hersenweefsels bij pediatrische OSA. Brain magnetic resonance imaging (MRI) met behulp van voxel-gebaseerde morfometrie (VBM) analyse is gebruikt om mogelijke bronnen van gedragsstoornissen en neurocognitieve disfunctie bij pediatrische OSA te onderzoeken. Een verminderd volume grijze stof en een grotere en kleinere regionale corticale dikte kunnen helpen om de onderliggende pathologie te begrijpen. Met behulp van een meting van lokale veranderingen in signaalintensiteitspatronen van MRI's met hoge resolutie, kunnen slaapwetenschappers de entropieweefseltextuur beoordelen om de integriteit van hersenweefsel te onderzoeken die de aard en omvang van letsel of structurele aanpassing bij pediatrische OSA-patiënten weerspiegelt. Bij OSA-kinderen vertoonden verschillende hersengebieden, waaronder de PFC, middelste en achterste corpus callosum, thalamus, hippocampus en cerebellaire gebieden verminderde entropiewaarden, wat duidt op weefselveranderingen die wijzen op acute beschadigingen. Kheirandish-Gozal et al (2018) concludeerden dat kinderen die lijden aan OSA overwegend acuut weefselletsel vertonen in neurale gebieden die voornamelijk gelokaliseerd zijn binnen autonome, respiratoire, cognitieve en neuropsychologische controle, functies die overeenkomen met eerder gerapporteerde comorbiditeiten geassocieerd met OSA. Patiënten met ADHD hebben symptomen die vergelijkbaar zijn met die veroorzaakt door laesies aan de rechter PFC. Beeldvormingsstudies hebben een verminderde omvang en verminderde functionele activiteit van de rechter PFC aangetoond, wat problemen veroorzaakt met top-down aandachtsregulatie bij patiënten met ADHD. De PFC vereist een optimaal niveau van noradrenaline en dopamine voor een goede werking: ofwel te weinig (zoals wanneer we slaperig of vermoeid zijn) of te veel (zoals wanneer we gestrest zijn) schaadt duidelijk de PFC-regulatie van gedrag en denken. Er zijn echter meerdere functionele en structurele neurale netwerkafwijkingen gevonden die verder gaan dan het klassieke fronto-striatale model, waaronder fronto-parieto-temporale, fronto-cerebellaire en zelfs fronto-limbische netwerken, via functionele MRI bij ADHD-patiënten. Bovendien is diffusie-MRI, inclusief een technologie van diffusie-tensorbeeldvorming (DTI) om atypische fractionele anisotropie (FA) te detecteren om de integriteit van de witte stof in de hersenen te begrijpen, toegepast bij OSA en ADHD (beide ziekten hadden lagere FA in het corpus callosum bij baseline) en vergelijken het effect van medische behandeling (continue positieve luchtwegdruk voor OSA: verhoogde FA in de hippocampus, temporaalkwabben, fusiforme gyrus en occipitale lobben; methylfenidaat voor ADHD: verhoogde FA in het corpus callosum. Het is duidelijk dat deze MRI-onderzoeken wezen op een nauw neuropathologisch verband tussen OSA en ADHD. Hoewel zowel OSA als ADHD bij veel patiënten levenslange stoornissen zijn, is er echter geen studie die verschillen rapporteert in hersen-MRI (in termen van hersenweefselintegriteit en diffusie) tussen OSA-kinderen met ADHD en OSA-kinderen zonder ADHD en tussen baseline en na adenotonsillectomie bij ons literatuuroverzicht. Daarom kunnen op voxel gebaseerde morfometrie en fractionele anisotropie van de hersenen worden beoordeeld door middel van structuur-MRI (T1-beelden) voor het meten van volumetrische afwisselingen van grijze en witte stof, functionele MRI in rusttoestand voor het beoordelen van functionele connectiviteit en diffusie-MRI voor het evalueren van de integriteit van witte stof. bij kinderen met OSA met of zonder ADHD.

Aangezien kinderen met OSA een lagere entropie hebben in neurale gebieden met autonome controle en kinderen met ADHD een hypofunctie van de PFC hebben, zijn veranderingen in het autonome zenuwstelsel (ANS) als gevolg van OSA en ADHD bestudeerd. Bij kinderen met OSA en hypoxemie werd een toename van de sympathische tonus tijdens de slaap gevonden. Ondanks dat de niveaus van noradrenaline en adrenaline gedurende de nacht in de urine zijn verhoogd en er veranderingen optreden in de sympathische tonus bij kinderen met OSA, ontwikkelt OSAS bij kinderen gewoonlijk geen hoge bloeddruk (BP). Het is niet eenvoudig te gebruiken om 24-uurs bloeddruk te bewaken om de ANS-condities dynamisch te evalueren. Veranderingen in de functie van ANS wijzigen echter ook de hartslagvariabiliteit (HRV) van kinderen. De sympathische activering en verminderde parasympathische onderdrukking kunnen de hartslag verhogen. De PFC, die van vitaal belang is voor aandacht, motorische controle, emotionele regulatie en autonome controle van hogere orde, is hypofunctioneel bij OSA en ADHD. PFC-activiteit is in verband gebracht met veranderingen in HRV via bemiddeling van de cortico-subcorticale routes die de parasympathische en sympathische takken van de ANS reguleren. PFC-hypoactiviteit verlaagt de parasympathische tonus en verhoogt de bijdragen van het sympathische zenuwstelsel. Met behulp van de tijddomeinanalyse vertoonden kinderen met gewoon snurken (apneu-hypopneu-index [AHI] <1 gebeurtenissen/uur) significant lagere waarden van het aandeel van NN50 gedeeld door het totale aantal NN (R-R) intervallen (pNN50; weerspiegelen meestal de parasympathische component) in vergelijking met de controlekinderen in alle slaapstadia; kinderen met OSA vertoonden significant lagere waarden van pNN50 in vergelijking met de controlekinderen in alle slaapfasen 1 uur durende studie van HRV overdag; kinderen met ADHD hadden pNN50 verlaagd in vergelijking met controles. Verminderde vagale tonus en neurologische gedragsconsequenties ondersteunden dat verstoorde autonome regulatie die wordt waargenomen bij kinderen met OSA en ADHD centraal kan staan. Met behulp van de frequentiedomeinanalyse werd een toename van de verhouding laagfrequente/hoogfrequente (LF/HF; weerspiegelt de sympathovagale balans naar het hart) voor slaapstadium N2 en slaap met snelle oogbewegingen (REM) gevonden in de groep met chronische snurkers vergeleken naar de niet-snurkende controlegroep en verhoogde LF/HF bij kinderen met ADHD. Er werd echter een toename van de LF/HF-ratio waargenomen bij nachtelijke of 24-uurs studies bij volwassenen met OSA (AHI ≥5 voorvallen/u), wat duidt op een verhoogde sympathische modulatie, terwijl een afname van de LF/HF-ratio in alle slaapstadia bij kinderen met matige tot ernstige OSA (obstructieve AHI [OAHI] >5) vergeleken met de controlegroep (OAHI ≤1). Bovendien gaf de meest recente studie aan dat leeftijd en autonome controle, in plaats van cerebrale oxygenatie en OSA-ernst, voorspellend waren voor het spectrale vermogen van het elektro-encefalogram (EEG) bij kinderen, terwijl autonome cardiovasculaire controle en cerebrale oxygenatie geassocieerd waren met het spectrale EEG-vermogen bij volwassenen. Desalniettemin namen zowel de HR als de LF/HF af en nam de SDNN toe na adenotonsillectomie in alle stadia van de slaap bij kinderen met OSA. Daarom zijn deze veranderingen in parameters die parasympathische modulatie weerspiegelen gemakkelijker detecteerbaar bij pediatrische OSA en ADHD dan sympathische modulatie.

Meting van HRV toont informatie over de functionele toestand van het AZS. HRV is een fysiologisch fenomeen van variatie in het tijdsinterval tussen hartslagen. Depressieve of verlaagde HRV betekent in de eerste plaats dat de HR monotoon regelmatig is, en het betekent een verlaging van de AZS-regulerende functie en het vermogen om homeostase te behouden, om te gaan met interne en externe stressfactoren, en ziekte te weerstaan ​​of op tijd te herstellen. Aanzienlijke vorderingen in softwareprogramma's om HRV automatisch af te leiden, hebben geleid tot uitgebreid gebruik ervan in psychofysiologisch onderzoek. Over het algemeen vertegenwoordigt HF (0,15-0,4 Hz) parasympathische activiteit, terwijl LF (0,04-0,15 Hz) sympathische en parasympathische activiteiten vertegenwoordigt en LF% sympathische activiteit vertegenwoordigt. Hoewel er gestandaardiseerde autonome tests zijn en gevestigde bereiken van normale waarden bij volwassenen, zijn er beperkte normale waarden voor HRV-parameters bij kinderen. Onder de tijdsdomeinindices was er een sterke tot uitstekende overeenkomst voor SDNN, RMSSD en pNN50 om meting te garanderen getrouwheid van softwareprogramma's voor signaalverwerking en reproduceerbaarheid van 24-uurs HRV. De frequentiedomeinindices leverden uitstekende correspondentie op voor de LF-, HF- en LF/HF-verhouding, behalve voor VLF dat een slechte correspondentie vertoonde. Strenge gebruikersbeslissingen en technische specificaties voor genuanceerde HRV-verwerkingsdetails zijn essentieel om meetgetrouwheid te garanderen in softwareprogramma's voor signaalverwerking. Omdat de mediane hartslag afneemt van 113 slagen per minuut (bpm) op de leeftijd van 2 jaar tot 73 bpm op de leeftijd van 15-18 jaar en de mediane ademhalingsfrequentie afneemt van 31 ademhalingen/min op de leeftijd van 2 jaar tot 16 bpm op de leeftijd van 15-18 jaar jaar is, is het aannemelijk dat deze controversiële resultaten van LF/HF tijdens de slaap bij kinderen het gevolg kunnen zijn van 'metingen van HRV bij volwassenen'. Kuo et al (2008) hebben een analytische software ontwikkeld voor HRV-meting (gecombineerd met polysomnografie of alleen) die de instelbare tijdsegmenten (16 sec-300 sec) gebruikt die het mogelijk maken om de HRV gevoeliger en specifieker te kwantificeren in verschillende slaapstadia en actief wakker worden. -stille slaapovergangen voor ratten en mensen. Met behulp van een draagbare ECG-patch kunnen we een real-time HRV-analyse van de hele dag uitvoeren om korte N-N-intervallen en adem-ademintervallen bij kinderen aan te pakken. Dit HRV-analyseprogramma opent nieuwe mogelijkheden voor de optimale bepaling van de autonome functie van kinderen.

De hoge prevalentie en impact op het dagelijks leven van pediatrische OSA maken het noodzakelijk dat clinici effectieve en aanvaardbare behandelingsopties bieden. Recent bewijs heeft echter vragen doen rijzen over de voordelen van adenotonsillectomie bij het genezen van OSA bij kinderen. Hoewel adenotonsillectomie de slaapefficiëntie en zuurstofverzadiging aanzienlijk verhoogde en stadium 1 slaap, AHI, obstructieve apneu-index (OAI) en opwindingsindex verminderde, had slechts 27% -79% van de pediatrische OSA volledig herstel van OSA (postoperatieve AHI <1 gebeurtenissen /H). Naast de AHI ontdekten we eerder dat adenotonsillectomie gedrag, verhoogde bloeddruk, ADHD-ernst, ontsteking en OSA-gerelateerde kwaliteit van leven kan verbeteren. Daarentegen lag de aandachts- en executieve functiescore op de Developmental Neuropsychological Assessment (met scores variërend van 50 tot 150 en hogere scores duiden op beter functioneren) dicht bij het populatiegemiddelde van 100, en de verandering van baseline naar follow-up deed dat niet. verschillen niet significant tussen de vroege adenotonsillectomiegroep en de waakzame wachtende groep. In onze meest recente case-control studie verschilde baseline AHI significant tussen de niet-zwaarlijvig met niet-ernstige OSA (nO-nS) en niet-zwaarlijvig met ernstige OSA (nO-S) subgroepen, tussen de nO-nS en zwaarlijvig met ernstige OSA (O-S) subgroepen, tussen de nO-S en obesitas met niet-ernstige OSA (O-nS) subgroepen, en tussen de O-nS en O-S subgroepen bij baseline. Na adenotonsillectomie nam AHI significant af in de nO-nS-, nO-S- en O-S-subgroepen. Daarom verschilde postoperatieve AHI alleen significant tussen de subgroepen nO-nS en OS. OSA-18-scores waren gelijk in alle 4 de subgroepen, hetzij bij baseline of na adenotonsillectomie, terwijl de OSA-18-scores significant afnamen na adenotonsillectomie in alle 4 de subgroepen. Interessant is dat, hoewel adenotonsillectomie AHI niet verminderde, deze operatie toch significant de OSA-18-score verlaagde, wat dichtbij het gemiddelde van de andere 3 subgroepen lag. Nogmaals, deze bevindingen suggereerden dat verbetering van gedrag en kwaliteit van leven niet noodzakelijkerwijs parallel liep aan de verbetering van AHI. Daarom vragen onze resultaten verder om aandacht voor het onderzoeken van het effect van adenotonsillectomie op andere polysomnografische parameters, hersen-MRI en autonome functie bij pediatrische OSA (met of zonder ADHD).

Studie doelstellingen

In deze prospectieve studie zijn de doelstellingen:

1. om de verschillen in pediatrische hersenweefselintegriteit, autonome functie, aandacht, gedrag, kwaliteit van leven en slaapfactoren tussen de OSA met ADHD-groep, de OSA zonder ADHD-groep en de gezonde controlegroep te onderzoeken in een cross-sectionele studie ;
2. om de werkzaamheid van adenotonsillectomie versus waakzaam wachten met ondersteunende zorg te evalueren, met betrekking tot dezelfde variabelen van belang in een gerandomiseerde gecontroleerde studie;
3. om te evalueren of de relatieve werkzaamheid van de behandeling verschilt volgens baseline ADHD, gewicht of OSA-ernst; En
4. om een ​​voorspellend model te ontwikkelen voor het slagingspercentage van een operatie met behulp van zowel conventionele bekende factoren als MRI/HRV-biomarkers.