Hjärnvävnadsintegritet och autonoma funktionsförändringar i barndomens OSA och ADHD, och efter adenotonsillektomi.

Bakgrund Hittills är obstruktiv sömnapné (OSA) en kronisk och allvarlig störning med en ökande prevalens i många utvecklade länder. OSA kännetecknas av dynamisk obalans mellan öppenhet i luftvägarna och kollaps under sömn, vilket leder till återkommande luftvägsobstruktion (partiell eller fullständig) och repetitiva apnéer och hypopnéer. OSA resulterar i gasutbytesavvikelser, kortikala upphetsningar, autonoma upphetsningar, sömnfragmentering och systemisk fragmentering. OSA har en prevalens på upp till 5 % hos barn och 50 % hos överviktiga barn. OSA är förknippat med olika samsjukligheter som påverkar flera organsystem, vilket resulterar i akuta händelser eller långvariga följdsjukdomar, och som följaktligen medför avsevärda sociala, ekonomiska och hälsokostnader. Till exempel kan pediatrisk OSA inducera hypertoni, kardiovaskulär störning, metabolt syndrom, tillväxthämning, inlärningsproblem, nattenures och uppmärksamhetsbrist/hyperaktivitetsstörning (ADHD). Ihållande OSA svårighetsgrad är associerad med den minskade livskvaliteten för patienternas familjer och ökad oro angående ekonomisk börda.

Hos barn är beteendestörningar, neurokognitiv dysfunktion och minskade skolastiska prestationer nu välkarakteriserade sjukdomar av OSA. Dessutom kan föräldrarapporterad sömnighet, hyperaktivitet och aggressiva beteenden även utvecklas, om än i mindre utsträckning hos barn som vanligtvis snarkar men i frånvaro av OSA. Graderna av disciplinproblem och dålig uppmärksamhetsförmåga var signifikant högre hos OSA-barn jämfört med icke-OSA-kontroller. En färsk metaanalys fann dock att det fanns få studier med låg risk för bias (bevisnivå I och II) visade att OSA-barns intellektuella förmågor kan vara försämrade men förblir inom normalområdet. Capdevila et al (2008) insåg att "den största spännande komponenten i sambandet mellan OSA och kognitiv funktion ligger i observationen att inte alla barn med OSA faktiskt uppvisar kognitiva sjukdomar." Ändå är det oklart vilken specifik kognitiv förmåga (språk, minne, uppmärksamhet, exekutiv funktion) som driver dåliga akademiska prestationer. Därför måste vi testa OSA-patienter med hjälp av mått som tillåter fraktionerad kognitiva förmågor av högre och lägre ordning baserat på accepterade kognitiva neuropsykologiska modeller och hitta andra faktorer som kan återskapa en roll av OSA-associerade neurobeteendemässiga konsekvenser.

OSA svårighetsgrad är potentiellt associerad med genetiska och miljömässiga bestämningsfaktorer för känslighet hos barn. Ökat kroppsmassaindex (BMI), som har potential till central fetma, är en av de viktigaste riskfaktorerna för OSA och är starkare förknippad med neurokognitiva problem och beteendeproblem hos barn än enbart OSA. Inflammation är associerad med ökad risk för neurokognitiva underskott hos barn med fetma och/eller OSA. Även om fetma kunde påverka akademisk prestation, fanns det otillräckligt bevis för att stödja ett direkt samband mellan fetma och dåliga akademiska prestationer hos barn i skolåldern och förändring i viktstatus var inte associerad med förändring i kognitiv funktion hos barn med fetma. Därför stöder nuvarande bevis att fetma har potential att vara en markör snarare än en orsak till låga akademiska prestationer. Vidare är ε4-allelen av APOE-genen associerad med ökad risk för OSA och sämre kognition hos barn. Enbart APOE ε4-status var dock associerad med minne, inte språk/exekutiv funktion, senare i livet i en longitudinell studie. Pediatrisk OSA är associerad med sympatiskt utflöde i form av ökningar över natten i urinkoncentrationer av katekolaminer, medan ökade urinnivåer av y-aminosmörsyra och minskad urinnivå av taurin kan ligga bakom mekanismer för neuronal excitotoxicitet och dysfunktion. Både pediatrisk OSA och kognitiva brister kan förutsägas av förändringar över natten i urinkoncentrationer av utvalda neurotransmittorer. Dessa fynd kunde dock inte generaliseras till andra sjukdomsenheter. Införlivande av miljöelement som näring, återkommande exponering för luftvägsvirus, passiv eller aktiv exponering för cigarettrökning, intensiteten av intellektuell aktivitet och socioekonomisk status är viktigt hos barn eftersom allt detta kan påverka både den patofysiologiska risken för OSA samt modifiera mottaglighet för konsekvenserna av OSA. Tyvärr finns det fortfarande ingen konsensus om vi ska betrakta OSA som en enskild sjukdom med olika fenotyper med eller utan neurokognitiva underskott, eller om det finns olika sjukdomar med olika genetiska bestämningsfaktorer, patogena mekanismer, prognos och behandling. Det mesta av denna viktiga information samlas inte in rutinmässigt under klinisk bedömning av barn med vanligt snarkning på ÖNH-kliniker.

ADHD, som kännetecknas av symtom på ouppmärksamhet och hyperaktivitet/impulsivitet, dyker ofta upp under förskoleåren och förblir försämrad under hela livet. ADHD är en av de vanligaste diagnostiserade neuroutvecklingsstörningarna, som drabbar cirka 8–12 % av barn världen över. Prevalensen av ADHD hos förskolebarn, nyligen uppskattad till 2,1 %, är lägre än hos barn och ungdomar i skolåldern. Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (5:e upplagan; DSM-5) identifierar 3 typer av ADHD: primärt hyperaktiv-impulsiv, primärt ouppmärksam och kombinerad typ. Det finns en mängd bevis som visar att hyperaktivitet-impulsivitet minskar hos förskolebarn med ADHD, och ouppmärksamhet ökar eller åtminstone blir tydligare när barn går in i strukturerade skolmiljöer. ADHD är en heterogen störning, i termer av de multifaktoriella etiologiska riskfaktorerna, olika uttryck för symtomdomänerna, komorbida störningar, neuropsykologiska funktionsnedsättningar och långsiktiga banor. Både sömn- och beteendeproblem är vanliga hos barn i förskole- och skolåldern. Noterbart är att lägre sömnkvalitet i spädbarnsåldern signifikant förutsäger komprometterad uppmärksamhetsreglering och beteendeproblem vid 3-4 års ålder. I våra tidigare studier har vi identifierat att pediatrisk OSA är nära associerad med ADHD. I pediatrisk OSA hade 32 % och 35 % samtidig ADHD hos barn i åldern 4 till 5 år respektive de i åldern 6 till 11 år. Däremot fann en fullständig sömnbedömning hos barn med ADHD att 50 % av dem hade OSA som orsakade kronisk sömnbrist och kunde betraktas som en signatur på ADHD.

Förändringar i generna som kodar för molekyler involverade i katekolaminsignalering som försvagar eller epinefrinproduktion kan försämra de prefrontala cortex-kretsarna (PFC) som medierar regleringen av uppmärksamhet och beteende. Otillräcklig katekolaminfrisättning är associerad med trötthet och ADHD, och terapeutiska doser av ADHD-läkemedel normaliserar sannolikt katekolaminöverföringen hos patienter med otillräckliga noradrenalin- och dopaminnivåer, eller båda, vilket ger PFC-funktionen till mer optimala nivåer. Receptbelagda stimulantia som metylfenidat och icke-stimulerande medel som atomoxetin är märkta för behandling av ADHD från cirka 6 års ålder och uppåt. Även om det inte fanns några bevis för ökad allvarlig kardiovaskulär risk hos barn med ADHD som exponerats för ADHD-mediciner, har ADHD-mediciner visat sig öka blodtrycket, hjärtfrekvensen och QT-intervallet hos barn. Halperin och Marks (2019) drog slutsatsen att akuta behandlingar av ADHD har påvisbar effekt, men verkar inte förändra den underliggande mekanismen i grunden. Till exempel resulterar förbättring av pediatrisk OSA efter adenotonsillektomi i förbättring av beteendeproblem under korttidsuppföljning och långtidsuppföljning. Nyligen har en kombination av atomoxetin (norepinefrinåterupptagshämmare) och oxybutynin (antimuskarinmedel) administrerat oralt före sänggåendet en natt kraftigt minskat svårighetsgraden av OSA hos vuxna, och dessa fynd öppnar också nya möjligheter för farmakologisk behandling av pediatrisk OSA med ADHD.

En rad akuta processer, inklusive hypoxi/återsyresättning, upprepade upphetsningar och episodisk hyperkarbi, kan motsvara förändringar i viss regional hjärnvävnadsintegritet vid pediatrisk OSA. Hjärnmagnetisk resonanstomografi (MRT) med hjälp av voxelbaserad morfometri (VBM) analys har använts för att utforska möjliga källor till beteendestörning och neurokognitiv dysfunktion vid pediatrisk OSA. Minskad grå substansvolym och ökad och minskad regional kortikal tjocklek kan hjälpa till att förstå den underliggande patologin. Med hjälp av ett mått på lokala förändringar i signalintensitetsmönster från högupplösta MRI, kan sömnforskare bedöma entropivävnadsstrukturen för att undersöka hjärnvävnadsintegritet som återspeglar arten och omfattningen av skada eller strukturell anpassning hos pediatriska OSA-ämnen. Hos OSA-barn visade flera hjärnställen inklusive PFC, mitten och bakre corpus callosum, thalamus, hippocampus och cerebellära områden minskade entropivärden, vilket tyder på vävnadsförändringar som tyder på akuta förolämpningar. Kheirandish-Gozal et al (2018) drog slutsatsen att barn som lider av OSA uppvisar övervägande akut vävnadsskada i neurala regioner huvudsakligen lokaliserade inom autonom, respiratorisk, kognitiv och neuropsykologisk kontroll, funktioner som motsvarar tidigare rapporterade komorbiditeter associerade med OSA. Patienter med ADHD har symtom som liknar de som orsakas av lesioner i höger PFC. Avbildningsstudier har visat minskad storlek och minskad funktionell aktivitet av rätt PFC, vilket orsakar svårigheter med uppifrån och ned uppmärksamhetsreglering hos patienter med ADHD. PFC kräver en optimal nivå av noradrenalin och dopamin för korrekt funktion: antingen för lite (som när vi är dåsiga eller trötta) eller för mycket (som när vi är stressade) försämrar markant PFC-regleringen av beteende och tanke. Emellertid har flera funktionella och strukturella neurala nätverksavvikelser utöver den klassiska fronto-striatala modellen, inklusive fronto-parieto-temporala, fronto-cerebellära och till och med fronto-limbiska nätverk, hittats via funktionell MRT hos ADHD-personer. Vidare har diffusions-MR inklusive en teknologi för diffusionstensoravbildning (DTI) för att detektera atypisk fraktionerad anisotropi (FA) för att förstå hjärnans vit substans integritet tillämpats vid OSA och ADHD (båda sjukdomarna hade lägre FA i corpus callosum vid baslinjen) och jämför effekten av medicinsk behandling (kontinuerligt positivt luftvägstryck för OSA: ökad FA i hippocampus, temporallober, fusiform gyrus och occipitallober; metylfenidat för ADHD: ökad FA i corpus callosum. Uppenbarligen indikerade dessa MRI-studier att ett nära neuropatologiskt samband mellan OSA och ADHD. Även om både OSA och ADHD är livslånga störningar hos många patienter, finns det dock ingen studie som rapporterar skillnader i hjärn-MRT (när det gäller hjärnvävnadsintegritet och diffusion) mellan OSA-barn med ADHD och OSA-barn utan ADHD och mellan baslinje och efter adenotonsillektomi i vår litteraturgenomgång. Därför kan voxelbaserad morfometri och fraktionerad anisotropi av hjärnan bedömas med struktur-MRI (T1-bilder) för mätning av volymetriska växlingar av grå och vit substans, funktionell MRT i vilotillstånd för att bedöma funktionell anslutning och diffusions-MR för att utvärdera vit substans integritet hos barn med OSA med eller utan ADHD.

Eftersom barn med OSA har lägre entropi i neurala regioner som involverar autonom kontroll och barn med ADHD har en hypofunktion av PFC, har förändringar i det autonoma nervsystemet (ANS) på grund av OSA och ADHD-spann studerats. Hos barn med OSA och hypoxemi fann man en ökning av sympatisk tonus under sömnen. Trots att nivåerna av noradrenalin och adrenalin i urinen över natten ökar och förändringar sker i den sympatiska tonen hos barn med OSA, utvecklar pediatrisk OSA vanligtvis inte högt blodtryck (BP). Det är inte lätt att använda för att övervaka 24-timmars BP för att dynamiskt utvärdera ANS-förhållandena. Ändringar i ANS-funktionen modifierar dock också barns hjärtfrekvensvariabilitet (HRV). Den sympatiska aktiveringen och den minskade parasympatiska dämpningen kan öka hjärtfrekvensen. PFC, som är avgörande för uppmärksamhet, motorisk kontroll, emotionell reglering och högre ordnings autonom kontroll, är hypofunktionell vid OSA och ADHD. PFC-aktivitet har associerats med förändringar av HRV via mediering av de kortiko-subkortikala vägarna som reglerar de parasympatiska och sympatiska grenarna av ANS. PFC-hypoaktivitet minskar den parasympatiska tonen och ökar bidragen från det sympatiska nervsystemet. Med hjälp av tidsdomänanalysen visade barn med vanligt snarkning (apné-hypopnéindex [AHI] <1 händelser/h) signifikant lägre värden på andelen NN50 dividerat med det totala antalet NN (R-R) intervall (pNN50; reflekterar mestadels parasympatisk komponent) jämföra med kontrollbarnen i alla sömnstadier; barn med OSA visade signifikant lägre värden på pNN50 jämfört med kontrollbarnen i alla sömnstadier 1-timmesstudie av HRV dagtid; barn med ADHD hade minskat pNN50 jämfört med kontroller. Minskad vagal tonus och neurobeteendemässiga konsekvenser stödde att störd autonom reglering som ses hos barn med OSA och ADHD kan ha ett centralt ursprung. Med hjälp av frekvensdomänanalysen fann man en ökning av låg-/högfrekvens-förhållandet (LF/HF; reflekterar den sympatovagala balansen till hjärtat) för N2-sömnstadiet och snabb ögonrörelse (REM) sömn i gruppen med kroniska snarkare jämfört med till icke-snarkningskontrollgruppen och ökad LF/HF hos barn med ADHD. Emellertid sågs en ökning av LF/HF-förhållandet vid studier över natten eller 24 timmar på vuxna med OSA (AHI ≥5 händelser/h), vilket tyder på ökad sympatisk modulering, medan en minskning av LF/HF-förhållandet i alla sömnstadier hos barn med måttlig till svår OSA (obstruktiv AHI [OAHI] >5) jämfört med kontrollgruppen (OAHI ≤1). Dessutom indikerade den senaste studien att ålder och autonom kontroll, snarare än cerebral syresättning och OSA svårighetsgrad, var förutsägande för elektroencefalograf (EEG) spektral kraft hos barn medan autonom kardiovaskulär kontroll och cerebral syresättning var associerade med EEG spektral kraft hos vuxna. Ändå minskade både HR och LF/HF och SDNN ökade efter adenotonsillektomi i alla stadier av sömn hos barn med OSA. Därför är dessa förändringar i parametrar som reflekterar parasympatisk modulering lättare att upptäcka i pediatrisk OSA och ADHD än sympatisk modulering.

Mätning av HRV visar information om det funktionella tillståndet för ANS. HRV är ett fysiologiskt fenomen med variation i tidsintervallet mellan hjärtslag. Deprimerad eller reducerad HRV betyder i första hand att HR är monotont regelbundet, och det innebär en sänkt ANS regulatorisk funktion och förmåga att upprätthålla homeostas, klara av inre och yttre stressorer och motstå sjukdom eller återhämta sig i rätt tid. Betydande framsteg inom mjukvaruprogram för att automatiskt härleda HRV har lett till dess omfattande användning i psykofysiologisk forskning. I allmänhet representerar HF (0,15-0,4 Hz) parasympatisk aktivitet medan LF (0,04-0,15 Hz) representerar sympatisk och parasympatisk aktivitet och LF% representerar sympatisk aktivitet. Även om det finns standardiserade autonoma tester och väletablerade intervall av normala värden hos vuxna, finns det begränsade normala värden för HRV-parametrar hos barn. Bland tidsdomänindexen fanns det stark till utmärkt överensstämmelse för SDNN, RMSSD och pNN50 för att säkerställa mätning trohet över signalbehandlingsprogram och reproducerbarhet av 24-timmars HRV. Frekvensdomänindexen gav utmärkt överensstämmelse för LF, HF och LF/HF-förhållande, förutom VLF som uppvisade dålig överensstämmelse. Stringenta användarbeslut och tekniska specifikationer för nyanserade HRV-bearbetningsdetaljer är väsentliga för att säkerställa mättrohet över signalbehandlingsprogram. Eftersom medianpulsen minskar från 113 slag per minut (bpm) vid 2 års ålder till 73 slag per minut vid 15-18 års ålder och medianandningsfrekvensen minskar från 31 andetag/min vid 2 års ålder till 16 slag per minut vid 15-18 år. års ålder är det troligt att dessa kontroversiella resultat av LF/HF under sömn hos barn kan bero på "vuxenbaserade mätningar av HRV". Kuo et al (2008) har utvecklat en analytisk programvara för HRV-mätning (kombinerad med polysomnografi eller ensam) som använder de justerbara tidssegmenten (16 sek-300 sek) som gör det möjligt att mer känsligt och specifikt kvantifiera HRV i olika sömnstadier och aktivt vakna -tysta sömnövergångar för råttor och människor. Med hjälp av ett bärbart EKG-plåster kan vi utföra en heldags HRV-analys i realtid för att hantera korta N-N-intervall och andningsintervall hos barn. Detta HRV-analysprogram öppnar nya möjligheter för optimal bestämning av autonom funktion för barn.

Den höga prevalensen och inverkan på det dagliga livet av pediatrisk OSA gör att läkare måste erbjuda effektiva och acceptabla behandlingsalternativ. Nya bevis har dock väckt frågor om fördelarna med adenotonsillektomi för att bota OSA för barn. Även om adenotonsillektomi signifikant ökade sömneffektiviteten och syremättnaden och minskade sömn i stadium 1, AHI, obstruktivt apnéindex (OAI) och upphetsningsindex, hade endast 27 %-79 % av pediatrisk OSA fullständig upplösning av OSA (postoperativa AHI <1-händelser) /h). Utöver AHI fann vi tidigare att adenotonsillektomi kan förbättra beteende, förhöjt blodtryck, svårighetsgrad av ADHD, inflammation och OSA-relaterad livskvalitet. Däremot var poängen för uppmärksamhet och exekutiv funktion på den neuropsykologiska utvecklingsbedömningen (med poäng från 50 till 150 och högre poäng som indikerar bättre funktion), nära populationsmedelvärdet på 100, och förändringen från baslinje till uppföljning gjorde inte skiljer sig signifikant mellan gruppen med tidig adenotonsillektomi och den vakande gruppen. I vår senaste fallkontrollstudie skilde sig AHI vid baslinjen signifikant mellan icke-överviktiga med icke-svår OSA (nO-nS) och icke-överviktiga med svår OSA (nO-S) undergrupper, mellan nO-nS och överviktiga med svåra OSA (O-S) undergrupper, mellan nO-S och feta med icke-svåra OSA (O-nS) undergrupper, och mellan O-nS och O-S undergrupper vid baslinjen. Efter adenotonsillektomi minskade AHI signifikant i undergrupperna nO-nS, nO-S och O-S. Därför skilde sig postoperativ AHI endast signifikant mellan nO-nS- och O-S-undergrupperna. OSA-18-poängen var lika i alla 4 undergrupper, antingen vid baslinjen eller efter adenotonsillektomi, medan OSA-18-poängen minskade signifikant efter adenotonsillektomi i alla 4 undergrupper. Intressant nog, även om adenotonsillektomi inte minskade AHI, reducerade denna operation fortfarande signifikant OSA-18-poängen som var nära medelvärdet för de andra 3 undergrupperna. Återigen antydde dessa fynd att förbättring av beteende och livskvalitet inte nödvändigtvis var parallell med förbättringen av AHI. Därför kräver våra resultat ytterligare uppmärksamhet för att undersöka effekten av adenotonsillektomi på andra polysomnografiska parametrar, hjärn-MRI och autonom funktion i pediatrisk OSA (med eller utan ADHD).

Studiemål

I denna prospektiva studie är målen:

1. för att undersöka skillnaderna i pediatrisk hjärnvävnadsintegritet, autonom funktion, uppmärksamhet, beteende, livskvalitet och sömnfaktorer mellan OSA med ADHD-gruppen, OSA utan ADHD-gruppen och den friska kontrollgruppen i en tvärsnittsstudie ;
2. att utvärdera effektiviteten av adenotonsillektomi kontra vaksam väntan med stödjande vård, med avseende på samma variabler av intresse i en randomiserad kontrollerad studie;
3. att utvärdera om den relativa effekten av behandlingen skiljer sig beroende på ADHD, vikt eller OSA-allvarlighetsgrad; och
4. att utveckla en prediktiv modell för kirurgisk framgångsfrekvens med användning av både konventionella välkända faktorer och MRI/HRV-biomarkörer.