Integrita mozkové tkáně a změny autonomních funkcí v dětském věku OSA a ADHD a po adenotonsilektomii.

Dosavadní stav techniky Obstrukční spánková apnoe (OSA) je dosud chronická a závažná porucha s rostoucí prevalencí v mnoha rozvinutých zemích. OSA je charakterizována dynamickou nerovnováhou mezi průchodností dýchacích cest a kolapsem během spánku vedoucí k recidivující obstrukci dýchacích cest (částečné nebo úplné) a opakovaným apnoe a hypopnoe. OSA má za následek abnormality výměny plynů, kortikální vzrušení, autonomní vzrušení, fragmentaci spánku a systémovou fragmentaci. Pozoruhodné je, že OSA má prevalenci až 5 % u dětí a 50 % u obézních dětí. OSA je spojena s různými komorbiditami, které postihují více orgánových systémů, což vede k akutním příhodám nebo dlouhodobým následkům a následně přináší značné sociální, ekonomické a zdravotní náklady. Například dětská OSA může vyvolat hypertenzi, kardiovaskulární poruchu, metabolický syndrom, zpomalení růstu, problémy s učením, noční enurézu a poruchu pozornosti/hyperaktivitu (ADHD). Přetrvávající závažnost OSA je spojena se sníženou kvalitou života rodin pacientů a zvýšenými obavami z finanční zátěže.

U dětí jsou nyní dobře charakterizovanou morbiditou OSA poruchy chování, neurokognitivní dysfunkce a snížené školní výsledky. Kromě toho se může vyvinout rodičovská denní ospalost, hyperaktivita a agresivní chování, i když v menší míře u dětí, které obvykle chrápou, ale bez OSA. Stupeň problémů s kázní a malá pozornost byla významně vyšší u dětí s OSA ve srovnání s kontrolami bez OSA. Nedávná metaanalýza však zjistila, že existuje jen málo studií s nízkým rizikem zkreslení (úrovně důkazů I a II), které prokázaly, že intelektuální schopnosti dětí s OSA mohou být narušeny, ale zůstávají v normálním rozmezí. Capdevila et al (2008) rozpoznali, že „hlavní zajímavá složka asociace mezi OSA a kognitivními funkcemi spočívá v pozorování, že ne všechny děti s OSA skutečně vykazují kognitivní morbidity“. Není však jasné, která konkrétní kognitivní schopnost (jazyk, paměť, pozornost, exekutivní funkce) způsobuje špatný studijní výkon. Proto musíme pacienty s OSA testovat pomocí opatření, která umožňují frakcionované kognitivní schopnosti vyššího a nižšího řádu založené na akceptovaných kognitivních neuropsychologických modelech, a zjistit, že roli neurobehaviorálních důsledků spojených s OSA mohou znovu vytvářet další faktory.

Závažnost OSA je potenciálně spojena s genetickými a environmentálními determinantami citlivosti u dětí. Zvýšený index tělesné hmotnosti (BMI), který má potenciál k centrální obezitě, je jedním z nejdůležitějších rizikových faktorů OSA a je silněji spojen s neurokognitivními a behaviorálními problémy u dětí než samotná OSA. Zánět je spojen se zvýšeným rizikem neurokognitivních deficitů u dětí s obezitou a/nebo OSA. Ačkoli obezita mohla ovlivnit studijní výsledky, nebyly k dispozici dostatečné důkazy, které by podporovaly přímou souvislost mezi obezitou a špatnými studijními výsledky u dětí školního věku, a změna stavu hmotnosti nebyla spojena se změnou kognitivních funkcí u dětí s obezitou. Současné důkazy proto potvrzují, že obezita má potenciál být spíše markerem než příčinou nízké akademické výkonnosti. Kromě toho je alela ε4 genu APOE spojena se zvýšeným rizikem OSA a horší kognicí u dětí. Samotný stav APOE ε4 však v pozdějším věku v longitudinální studii souvisel s pamětí, nikoli s funkcí jazyka/výkonu. Pediatrická OSA je spojena se sympatickým odtokem ve smyslu nočního zvýšení koncentrací katecholaminů v moči, zatímco zvýšené hladiny kyseliny γ-aminomáselné a snížené hladiny taurinu v moči by mohly být základem mechanismů neuronální excitotoxicity a dysfunkce. Jak dětskou OSA, tak kognitivní deficity lze předvídat na základě nočních změn koncentrací vybraných neurotransmiterů v moči. Tyto nálezy však nelze zobecnit na jinou entitu onemocnění. Začlenění prvků životního prostředí, jako je výživa, opakovaná expozice respiračním virům, pasivní nebo aktivní expozice kouření cigaret, intenzita intelektuální aktivity a socioekonomický stav, je u dětí důležité, protože to vše může ovlivnit jak patofyziologické riziko OSA, tak změnit náchylnost k následkům OSA. Bohužel stále neexistuje konsenzus, zda bychom měli OSA považovat za jediné onemocnění s různými fenotypy s neurokognitivním deficitem nebo bez něj, nebo zda existují různá onemocnění s různými genetickými determinantami, patogenními mechanismy, prognózou a léčbou. Většina těchto důležitých informací není rutinně shromažďována během klinického hodnocení dětí s habituálním chrápáním na ORL klinikách.

ADHD, charakterizovaná symptomy nepozornosti a hyperaktivity/impulzivity, se často objevuje během předškolního věku a zhoršuje se po celý život. ADHD patří mezi nejčastěji diagnostikované neurovývojové poruchy a postihuje přibližně 8–12 % dětí na celém světě. Prevalence ADHD u dětí předškolního věku, nedávno odhadovaná na 2,1 %, je nižší než u dětí a dospívajících ve školním věku. Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (5. vydání; DSM-5) identifikuje 3 typy ADHD: primárně hyperaktivně-impulzivní, primárně nepozorný a kombinovaný typ. Objevuje se řada důkazů, které naznačují, že hyperaktivita-impulzivita u dětí předškolního věku s ADHD klesá a nepozornost se zvyšuje nebo alespoň stává zjevnější, když děti vstupují do strukturovaného školního prostředí. ADHD je heterogenní porucha, pokud jde o multifaktoriální etiologické rizikové faktory, různé projevy domén příznaků, komorbidní poruchy, neuropsychologická poškození a dlouhodobé trajektorie. Problémy se spánkem a chováním jsou běžné u dětí předškolního a školního věku. Je pozoruhodné, že nižší kvalita spánku v dětství významně předpovídá zhoršenou regulaci pozornosti a problémy s chováním ve věku 3-4 let. V našich předchozích studiích jsme zjistili, že dětská OSA úzce souvisí s ADHD. U dětí s OSA mělo 32 % a 35 % souběžnou ADHD u dětí ve věku 4 až 5 let au dětí ve věku 6 až 11 let. Naproti tomu úplné hodnocení spánku u dětí s ADHD zjistilo, že 50 % z nich mělo OSA, která způsobila chronickou spánkovou deprivaci a mohla být považována za znak ADHD.

Změny v genech kódujících molekuly zapojené do signalizace katecholaminů, které oslabují, ani produkce epinefrinu mohou narušit obvody prefrontální kůry (PFC) zprostředkovávající regulaci pozornosti a chování. Nedostatečné uvolňování katecholaminů je spojeno s únavou a ADHD a terapeutické dávky léků na ADHD pravděpodobně normalizují přenos katecholaminů u pacientů s neadekvátními hladinami norepinefrinu a dopaminu nebo obojím, čímž se funkce PFC dostává na optimálnější úrovně. Stimulanty na předpis, jako je methylfenidát, a nestimulanty, jako je atomoxetin, jsou označeny pro léčbu ADHD od věku přibližně 6 let a výše. Ačkoli nebyly žádné důkazy o zvýšeném vážném kardiovaskulárním riziku u dětí s ADHD vystavených lékům na ADHD, bylo prokázáno, že léky na ADHD zvyšují krevní tlak, srdeční frekvenci a QT interval u dětí. Halperin a Marks (2019) dospěli k závěru, že akutní léčba ADHD má prokazatelnou účinnost, ale nezdá se, že by zásadně změnila základní mechanismus. Například zlepšení dětské OSA po adenotonzilektomii vede ke zlepšení problémů s chováním během krátkodobého sledování a dlouhodobého sledování. V poslední době kombinace atomoxetinu (inhibitor zpětného vychytávání norepinefrinu) a oxybutyninu (antimuskarinikum) podávaná perorálně jednu noc před spaním výrazně snížila závažnost OSA v dospělosti a tato zjištění také otevírají nové možnosti pro farmakologickou léčbu dětské OSA s ADHD.

Řada akutních procesů, včetně hypoxie/reoxygenace, opakovaného vzrušení a epizodické hyperkarbie, může odpovídat změnám v některé regionální integritě mozkové tkáně u pediatrické OSA. K prozkoumání možných zdrojů poruch chování a neurokognitivní dysfunkce u pediatrické OSA bylo použito zobrazování magnetickou rezonancí mozku (MRI) s použitím analýzy morfometrie založené na voxelu (VBM). Snížený objem šedé hmoty a zvýšené a snížené regionální kortikální tloušťky mohou pomoci pochopit základní patologii. Pomocí měření lokálních změn ve vzorcích intenzity signálu z MRI s vysokým rozlišením mohou vědci v oblasti spánku posoudit strukturu entropické tkáně, aby prozkoumali integritu mozkové tkáně, která odráží povahu a rozsah poranění nebo strukturální adaptaci u pediatrických subjektů s OSA. U dětí s OSA vykazovalo několik mozkových míst včetně PFC, středního a zadního corpus callosum, thalamu, hipokampu a cerebelárních oblastí snížené hodnoty entropie, což ukazuje na změny tkáně svědčící pro akutní inzulty. Kheirandish-Gozal et al (2018) dospěli k závěru, že děti trpící OSA vykazují převážně akutní tkáňové poškození v nervových oblastech lokalizovaných v rámci autonomní, respirační, kognitivní a neuropsychologické kontroly, což jsou funkce, které odpovídají dříve uváděným komorbiditám spojeným s OSA. Pacienti s ADHD mají příznaky podobné těm, které způsobují léze pravého PFC. Zobrazovací studie prokázaly zmenšenou velikost a sníženou funkční aktivitu pravého PFC, což způsobuje potíže s regulací pozornosti shora dolů u pacientů s ADHD. PFC vyžaduje optimální hladinu norepinefrinu a dopaminu pro správnou funkci: buď příliš málo (jako když jsme ospalí nebo unavení), nebo příliš mnoho (jako když jsme ve stresu) výrazně narušuje regulaci chování a myšlení PFC. Nicméně pomocí funkční MRI u subjektů s ADHD bylo nalezeno mnoho funkčních a strukturálních abnormalit neuronové sítě mimo klasický frontostriatální model, včetně fronto-parieto-temporálních, fronto-cerebelárních a dokonce fronto-limbických sítí. Kromě toho byla u OSA a ADHD (obě onemocnění měla nižší FA v corpus callosum na začátku) aplikována difúzní MRI včetně technologie difúzního tensor imaging (DTI) k detekci atypické frakční anizotropie (FA) k pochopení integrity bílé hmoty mozku. účinek lékařské léčby (nepřetržitý pozitivní tlak v dýchacích cestách pro OSA: zvýšená FA v hipokampu, temporálních lalocích, fusiformním gyru a okcipitálních lalocích; methylfenidát pro ADHD: zvýšená FA v corpus callosum. Je zřejmé, že tyto studie MRI ukázaly na úzkou neuropatologickou souvislost mezi OSA a ADHD. Zatímco OSA i ADHD jsou u mnoha pacientů celoživotními poruchami, neexistuje žádná studie, která by uváděla rozdíly v MRI mozku (ve smyslu integrity a difúze mozkové tkáně) mezi dětmi s OSA s ADHD a dětmi s OSA bez ADHD a mezi výchozí hodnotou a po adenotonzilektomii v náš literární přehled. Morfometrii a frakční anizotropii mozku na bázi voxelů lze tedy hodnotit strukturním MRI (obrázky T1) pro měření objemových změn šedé a bílé hmoty, funkční MRI v klidovém stavu pro hodnocení funkční konektivity a difúzní MRI pro hodnocení integrity bílé hmoty. u dětí s OSA s ADHD nebo bez ní.

Protože děti s OSA mají nižší entropii v nervových oblastech zahrnujících autonomní kontrolu a děti s ADHD mají hypofunkci PFC, byly studovány změny v autonomním nervovém systému (ANS) v důsledku OSA a ADHD. U dětí s OSA a hypoxémií bylo zjištěno zvýšení tonu sympatiku během spánku. Navzdory tomu, že hladiny noradrenalinu a adrenalinu v moči přes noc jsou zvýšené a dochází ke změnám v tonu sympatiku u dětí s OSA, u dětí s OSA se obvykle nevyvine vysoký krevní tlak (TK). Není snadné používat monitorování 24h TK pro dynamické vyhodnocení podmínek ANS. Změny ve funkci ANS však modifikují i ​​variabilitu srdeční frekvence u dětí (HRV). Aktivace sympatiku a snížená parasympatická suprese může zvýšit srdeční frekvenci. PFC, který je životně důležitý pro pozornost, motorickou kontrolu, emoční regulaci a autonomní kontrolu vyššího řádu, je u OSA a ADHD hypofunkční. Aktivita PFC byla spojena se změnami HRV prostřednictvím kortiko-subkortikálních drah, které regulují parasympatické a sympatické větve ANS. Hypoaktivita PFC snižuje tonus parasympatiku a zvyšuje příspěvky sympatického nervového systému. Pomocí analýzy časové domény děti s habituálním chrápáním (index apnoe-hypopnoe [AHI] < 1 příhoda/h) vykazovaly výrazně nižší hodnoty podílu NN50 děleno celkovým počtem intervalů NN (R-R) (pNN50; většinou odrážejí parasympatická složka) ve srovnání s kontrolními dětmi ve všech fázích spánku; děti s OSA vykazovaly signifikantně nižší hodnoty pNN50 ve srovnání s kontrolními dětmi ve všech spánkových stádiích 1-hodinové studie denní HRV; děti s ADHD měly snížené pNN50 ve srovnání s kontrolami. Snížený tonus vagu a neurobehaviorální důsledky podpořily, že narušená autonomní regulace pozorovaná u dětí s OSA a ADHD může být centrálního původu. Pomocí analýzy frekvenční domény bylo zjištěno zvýšení poměru nízkofrekvenční/vysokofrekvenční (LF/HF; odráží sympatovagální rovnováhu vůči srdci) pro spánkové stadium N2 a spánek s rychlým pohybem očí (REM) ve srovnávané skupině s chronickým chrápáním. ke kontrolní skupině bez chrápání a zvýšené LF/HF u dětí s ADHD. Zvýšení poměru LF/HF však bylo pozorováno ve studiích přes noc nebo 24 hodin u dospělých s OSA (AHI ≥5 příhod/h), což naznačuje zvýšenou modulaci sympatiku, zatímco snížení poměru LF/HF ve všech fázích spánku u dětí s středně těžká až těžká OSA (obstrukční AHI [OAHI] >5) ve srovnání s kontrolní skupinou (OAHI ≤1). Kromě toho nejnovější studie ukázala, že věk a autonomní kontrola, spíše než cerebrální oxygenace a závažnost OSA, byly prediktivní pro spektrální výkon elektroencefalografu (EEG) u dětí, zatímco autonomní kardiovaskulární kontrola a cerebrální oxygenace byly spojeny se spektrální silou EEG u dospělých. Přesto se po adenotonzilektomii ve všech fázích spánku u dětí s OSA snížila HR i LF/HF a zvýšila SDNN. Proto jsou tyto změny parametrů, které odrážejí modulaci parasympatiku, snadněji detekovatelné u pediatrické OSA a ADHD než modulace sympatiku.

Měření HRV ukazuje informace o funkčním stavu ANS. HRV je fyziologický fenomén kolísání časového intervalu mezi srdečními tepy. Snížená nebo snížená HRV primárně znamená, že HR je monotónně pravidelná a znamená sníženou regulační funkci ANS a schopnost udržovat homeostázu, vyrovnávat se s vnitřními a vnějšími stresory a odolávat onemocnění nebo se včas zotavit. Významné pokroky v softwarových programech pro automatické odvození HRV vedly k jeho rozsáhlému použití v psychofyziologickém výzkumu. Obecně HF (0,15-0,4 Hz) představuje aktivitu parasympatiku, zatímco LF (0,04-0,15 Hz) představuje aktivity sympatiku a parasympatiku a LF% představuje aktivitu sympatiku. Ačkoli existují standardizované autonomní testy a dobře zavedené rozsahy normálních hodnot u dospělých, existují omezené normální hodnoty parametrů HRV u dětí Mezi indexy časové domény byla silná až vynikající korespondence pro SDNN, RMSSD a pNN50 pro zajištění měření. věrnost napříč softwarovými programy pro zpracování signálu a reprodukovatelnost 24h HRV. Indexy frekvenční oblasti poskytly vynikající shodu pro poměr LF, HF a LF/HF, s výjimkou VLF, která vykazovala špatnou shodu. Přísná uživatelská rozhodnutí a technické specifikace pro jemné detaily zpracování HRV jsou zásadní pro zajištění věrnosti měření napříč softwarovými programy pro zpracování signálu. Protože střední tepová frekvence klesá ze 113 tepů za minutu (bpm) do 2 let věku na 73 tepů za minutu ve věku 15-18 let a střední dechová frekvence klesá z 31 dechů/min do 2 let věku na 16 tepů za minutu o 15-18 let věku, je pravděpodobné, že tyto kontroverzní výsledky LF/HF během spánku u dětí mohou být způsobeny „měřením HRV u dospělých“. Kuo et al (2008) vyvinuli analytický software pro měření HRV (v kombinaci s polysomnografií nebo samostatně), který využívá nastavitelné časové segmenty (16 s-300 s), které umožňují citlivěji a konkrétněji kvantifikovat HRV v různých fázích spánku a aktivního bdění. - tiché přechody spánku pro krysy a lidi. Pomocí přenosné EKG náplasti můžeme provádět celodenní analýzu HRV v reálném čase, abychom se vypořádali s krátkými intervaly N-N a intervaly dech-dech u dětí. Tento HRV analytický program otevírá nové možnosti pro optimální stanovení autonomních funkcí u dětí.

Vysoká prevalence a dopad na každodenní život pediatrické OSA vyžaduje, aby lékaři nabídli účinné a přijatelné možnosti léčby. Nedávné důkazy však vyvolaly otázky o výhodách adenotonzilektomie při léčbě OSA u dětí. Přestože adenotonzilektomie významně zvýšila účinnost spánku a saturaci kyslíkem a snížila spánek 1. stupně, AHI, index obstrukční apnoe (OAI) a index vzrušení, pouze 27 %–79 % dětských OSA mělo úplné vymizení OSA (pooperační příhody AHI <1 /h). Kromě AHI jsme dříve zjistili, že adenotonsilektomie může zlepšit chování, zvýšený TK, závažnost ADHD, zánět a kvalitu života související s OSA. Naproti tomu skóre pozornosti a výkonných funkcí ve vývojovém neuropsychologickém hodnocení (se skóre v rozmezí od 50 do 150 a vyšším skóre indikujícím lepší fungování) se blížilo průměru populace 100 a změna od výchozího stavu k následnému sledování ano. se významně neliší mezi skupinou s časnou adenotonzilektomií a skupinou s pozorným vyčkáváním. V naší nejnovější studii případ-kontrola se výchozí hodnota AHI významně lišila mezi podskupinami neobézních s nezávažnou OSA (nO-nS) a neobézních s těžkou OSA (nO-S), mezi nO-nS a obézními s těžkým podskupiny OSA (O-S), mezi podskupinami nO-S a obézními s podskupinami s nezávažnou OSA (O-nS) a mezi podskupinami O-nS a O-S na začátku studie. Po adenotonzilektomii se AHI významně snížila v podskupinách nO-nS, nO-S a O-S. Proto se pooperační AHI významně lišila pouze mezi podskupinami nO-nS a O-S. Skóre OSA-18 bylo stejné ve všech 4 podskupinách buď na začátku nebo po adenotonzilektomii, zatímco skóre OSA-18 se významně snížilo po adenotonzilektomii ve všech 4 podskupinách. Je zajímavé, že ačkoli adenotonzilektomie nesnížila AHI, tato operace stále významně snížila skóre OSA-18, které bylo blízko průměru ostatních 3 podskupin. Tato zjištění opět naznačují, že zlepšení chování a kvality života nemusí být nutně paralelní se zlepšením AHI. Naše výsledky proto dále vyžadují pozornost ke zkoumání účinku adenotonzilektomie na další polysomnografické parametry, MRI mozku a autonomní funkce u dětské OSA (s nebo bez ADHD).

Cíle studia

V této prospektivní studii jsou cíle:

1. prozkoumat rozdíly v integritě dětské mozkové tkáně, autonomní funkci, pozornosti, chování, kvalitě života a spánkových faktorech mezi skupinou OSA s ADHD, skupinou OSA bez ADHD a zdravou kontrolní skupinou v průřezové studii ;
2. vyhodnotit účinnost adenotonzilektomie versus bdělé čekání s podpůrnou péčí s ohledem na stejné proměnné zájmu v randomizované kontrolované studii;
3. zhodnotit, zda se relativní účinnost léčby liší podle výchozí hodnoty ADHD, hmotnosti nebo závažnosti OSA; a
4. vyvinout prediktivní model pro míru úspěšnosti chirurgického zákroku s využitím jak konvenčních dobře známých faktorů, tak biomarkerů MRI/HRV.