소아 OSA 및 ADHD, 그리고 Adenotonsillectomy 후 뇌 조직 무결성 및 자율 기능 변경.

배경 현재까지 폐쇄성 수면 무호흡증(OSA)은 많은 선진국에서 유병률이 증가하는 만성적이고 심각한 장애입니다. OSA는 기도 개방과 수면 중 허탈 사이의 동적 불균형을 특징으로 하며 반복적인 기도 폐쇄(부분 또는 전체)와 반복적인 무호흡 및 저호흡을 유발합니다. OSA는 가스 교환 이상, 피질 각성, 자율 각성, 수면 단편화 및 전신 단편화를 초래합니다. 특히, OSA는 소아에서 최대 5%, 비만 소아에서 50%의 유병률을 보입니다. OSA는 여러 장기 시스템에 영향을 미치는 다양한 동반이환과 관련되어 급성 사건 또는 장기적인 후유증을 초래하고 결과적으로 상당한 사회적, 경제적 및 건강 비용을 초래합니다. 예를 들어, 소아 OSA는 고혈압, 심혈관 장애, 대사 증후군, 성장 지연, 학습 문제, 야뇨증, 주의력 결핍/과잉 행동 장애(ADHD)를 유발할 수 있습니다. 지속적인 OSA 중증도는 환자 가족의 삶의 질 저하 및 재정적 부담에 대한 우려 증가와 관련이 있습니다.

어린이의 경우 행동 장애, 신경인지 기능 장애 및 학업 성취도 감소는 이제 OSA의 잘 알려진 이환율입니다. 또한 부모가 보고한 주간 졸음, 과잉 행동 및 공격적인 행동도 발달할 수 있으며, OSA가 없는 상태에서 습관적으로 코를 골고 있는 어린이의 경우 그 정도는 적습니다. 훈육 문제의 정도와 주의력 부족은 OSA가 아닌 대조군에 비해 OSA 아동에서 유의하게 더 높았습니다. 그러나 최근의 메타 분석에서는 OSA 아동의 지적 능력이 손상될 수 있지만 정상 범위 내에 있음을 보여주는 편견의 위험이 낮은 연구(증거 수준 I 및 II)가 거의 없다는 것을 발견했습니다. Capdevila 등(2008)은 'OSA와 인지 기능 사이의 연관성에 대한 주요 흥미로운 구성 요소는 OSA가 있는 모든 아동이 실제로 인지 이환율을 나타내는 것은 아니라는 관찰에 있습니다.'라고 인식했습니다. 그럼에도 불구하고 어떤 특정 인지 능력(언어, 기억력, 주의력, 실행 기능)이 학업 성적 저하를 유발하는지는 명확하지 않습니다. 따라서 우리는 수용된 인지 신경심리학 모델을 기반으로 분류된 상위 및 하위 인지 능력을 허용하는 측정을 사용하여 OSA 환자를 테스트하고 OSA 관련 신경 행동 결과의 역할을 재현할 수 있는 다른 요인을 찾아야 합니다.

OSA 중증도는 아동의 감수성에 대한 유전적 및 환경적 결정요인과 잠재적으로 연관되어 있습니다. 증가된 체질량 지수(BMI)는 중심 비만의 가능성이 있으며 OSA의 가장 중요한 위험 요소 중 하나이며 OSA 단독보다 어린이의 신경인지 및 행동 문제와 더 강력하게 연관됩니다. 염증은 비만 및/또는 OSA가 있는 어린이의 신경인지 결손 위험 증가와 관련이 있습니다. 비만이 학업 수행에 영향을 미칠 수 있지만 학령기 아동의 비만과 학업 성적 저하 사이의 직접적인 연관성을 뒷받침하는 증거는 불충분하며 체중 상태의 변화는 비만 아동의 인지 기능 변화와 관련이 없습니다. 따라서 현재의 증거는 비만이 낮은 학업 성취도의 원인이라기보다는 지표가 될 가능성이 있음을 뒷받침합니다. 또한, APOE 유전자의 ε4 대립유전자는 OSA의 위험 증가 및 어린이의 인지 능력 저하와 관련이 있습니다. 그러나 APOE ε4 상태 단독으로는 언어/집행 기능이 아닌 기억력과 연관이 있는 것으로 나타났습니다. 소아 OSA는 요중 카테콜라민 농도의 밤새 증가 측면에서 교감 신경 유출과 관련이 있는 반면 요중 γ-아미노부티르산 수치 증가 및 요중 타우린 수치 감소는 신경 흥분 독성 및 기능 장애의 기전을 뒷받침할 수 있습니다. 소아 OSA와 인지 장애는 둘 다 선택한 신경 전달 물질의 소변 농도의 하룻밤 사이의 변화에 ​​의해 예측될 수 있습니다. 그러나 이러한 결과는 다른 질병 개체에 일반화할 수 없습니다. 영양, 호흡기 바이러스에 대한 반복적 노출, 담배 흡연에 대한 수동적 또는 능동적 노출, 지적 활동의 강도 및 사회경제적 지위와 같은 환경 요소의 통합은 OSA의 병태생리학적 위험에 영향을 미칠 뿐만 아니라 OSA의 결과에 대한 감수성. 불행하게도 OSA를 신경인지 결손이 있거나 없는 다른 표현형을 가진 단일 질병으로 간주해야 하는지 또는 유전적 결정인자, 병원성 메커니즘, 예후 및 치료가 다른 질병이 있는지에 대해서는 아직 합의가 이루어지지 않았습니다. 이 중요한 정보의 대부분은 이비인후과 클리닉에서 습관적인 코골이가 있는 어린이의 임상 평가 중에 일상적으로 수집되지 않습니다.

부주의와 과잉행동/충동의 증상을 특징으로 하는 ADHD는 종종 취학 전 아동기에 나타나며 평생 장애를 유지합니다. ADHD는 가장 일반적으로 진단되는 신경 발달 장애 중 하나이며 전 세계적으로 약 8%-12%의 어린이에게 영향을 미칩니다. 미취학 아동의 ADHD 유병률은 최근 2.1%로 추정되며 학령기 아동 및 청소년보다 낮습니다. The Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders(5th ed.; DSM-5)는 3가지 유형의 ADHD를 식별합니다. ADHD가 있는 미취학 아동의 과잉 행동-충동성이 감소하고 아이들이 구조화된 학교 환경에 들어갈 때 부주의가 증가하거나 적어도 더 분명해진다는 것을 나타내는 일련의 증거가 있습니다. ADHD는 다요인성 병인학적 위험인자, 증상 영역의 다양한 표현, 동반질환, 신경심리학적 장애, 장기적 궤적 측면에서 이질적인 장애이다. 수면 및 행동 문제는 미취학 아동과 학령기 아동에게 일반적입니다. 특히, 유아기의 낮은 수면의 질은 3-4세에 손상된 주의력 조절 및 행동 문제를 상당히 예측합니다. 이전 연구에서 소아 OSA가 ADHD와 밀접한 관련이 있음을 확인했습니다. 소아 OSA에서는 각각 4~5세 및 6~11세 소아에서 32%와 35%가 ADHD를 동반했습니다. 대조적으로, ADHD가 있는 어린이의 전체 수면 평가는 그들 중 50%가 만성 수면 부족을 유발하고 ADHD의 징후로 간주될 수 있는 OSA를 가지고 있음을 발견했습니다.

에피네프린 생성을 약화시키거나 에피네프린 생성을 약화시키는 카테콜아민 신호 전달에 관여하는 분자를 암호화하는 유전자의 변형은 주의력과 행동 조절을 중재하는 전두엽 피질(PFC) 회로를 손상시킬 수 있습니다. 부적절한 카테콜아민 방출은 피로 및 ADHD와 관련이 있으며, ADHD 약물의 치료 용량은 부적절한 노르에피네프린 및 도파민 수준 또는 둘 모두를 가진 환자의 카테콜아민 전달을 정상화하여 PFC 기능을 보다 최적의 수준으로 가져옵니다. 메틸페니데이트와 같은 처방 자극제 및 아토목세틴과 같은 비자극제는 약 6세 이상의 ADHD 치료용으로 표시되어 있습니다. ADHD 약물에 노출된 ADHD 소아에서 심각한 심혈관 위험이 증가했다는 증거는 없지만 ADHD 약물은 소아의 혈압, 심박수 및 QT 간격을 증가시키는 것으로 나타났습니다. Halperin과 Marks(2019)는 ADHD의 급성 치료가 입증할 수 있는 효능이 있지만 근본적인 메커니즘을 변경하는 것으로 보이지는 않는다고 결론지었습니다. 예를 들어, 편도선 절제술 후 소아 OSA의 개선은 단기 추적 및 장기 추적 동안 행동 문제를 개선합니다. 최근, 취침 전 하루 밤에 경구로 투여된 atomoxetine(norepinephrine reuptake inhibitor)과 oxybutynin(항무스카린제)의 병용은 성인기 OSA 중증도를 크게 감소시켰으며, 이러한 발견은 또한 ADHD가 있는 소아 OSA의 약물 치료에 대한 새로운 가능성을 열어줍니다.

저산소증/재산소화, 반복된 각성 및 간헐적 고탄산혈증을 포함한 급성 과정의 범위는 소아 OSA의 일부 지역 뇌 조직 무결성의 변화에 ​​해당할 수 있습니다. VBM(voxel-based morphometry) 분석을 사용하는 뇌 자기 공명 영상(MRI)은 소아 OSA에서 행동 장애 및 신경인지 기능 장애의 가능한 원인을 탐색하는 데 사용되었습니다. 회백질 부피 감소 및 국소 피질 두께 증가 및 감소는 근본적인 병리를 이해하는 데 도움이 될 수 있습니다. 고해상도 MRI에서 신호 강도 패턴의 국부적 변화 측정을 사용하여 수면 과학자는 엔트로피 조직 질감을 평가하여 소아 OSA 피험자의 손상 또는 구조적 적응의 성격과 정도를 반영하는 뇌 조직 무결성을 조사할 수 있습니다. OSA 소아에서 PFC, 중간 및 후부 뇌량, 시상, 해마 및 소뇌 영역을 포함한 여러 뇌 부위에서 엔트로피 값이 감소하여 급성 손상을 암시하는 조직 변화를 나타냅니다. Kheirandish-Gozal et al(2018)은 OSA를 앓고 있는 어린이가 이전에 보고된 OSA와 관련된 동반이환에 해당하는 기능인 자율신경, 호흡, 인지 및 신경심리학적 제어 내에 주로 국한된 신경 영역에서 주로 급성 조직 손상을 보인다고 결론지었습니다. ADHD 환자는 오른쪽 PFC의 병변으로 인한 증상과 유사한 증상을 보입니다. 이미징 연구에서는 오른쪽 PFC의 크기가 감소하고 기능적 활동이 감소하여 ADHD 환자의 하향식 주의력 조절에 어려움을 주는 것으로 나타났습니다. PFC는 적절한 기능을 위해 최적 수준의 노르에피네프린과 도파민이 필요합니다. 너무 적거나(졸리거나 피로할 때처럼) 너무 많으면(스트레스를 받을 때처럼) PFC의 행동 및 사고 조절이 현저하게 손상됩니다. 그러나 ADHD 환자의 기능적 MRI를 통해 전두엽-두정엽-측두엽, 전두엽-소뇌 및 심지어 전두-변연계 네트워크를 포함하여 고전적인 전두엽-선조체 모델을 넘어서는 여러 기능 및 구조적 신경망 이상이 발견되었습니다. 또한, 뇌 백질 무결성을 이해하기 위해 비정형 분수 이방성(FA)을 감지하는 확산 텐서 영상(DTI) 기술을 포함하는 확산 MRI가 OSA 및 ADHD에 적용되었습니다(두 질병 모두 기준선에서 뇌량에서 FA가 더 낮음). 의학적 치료의 효과(OSA에 대한 지속적인 양성 기도압: 해마, 측두엽, 방추형 이랑 및 후두엽에서 FA 증가; ADHD에 대한 메틸페니데이트: 뇌량에서 FA 증가. 분명히, 이러한 MRI 연구는 OSA와 ADHD 사이에 밀접한 신경병리학적 연관성이 있음을 보여주었습니다. OSA와 ADHD는 모두 많은 환자에서 평생 지속되는 장애이지만 ADHD가 있는 OSA 소아와 ADHD가 없는 OSA 소아 사이에 뇌 MRI(뇌 조직 무결성 및 확산 측면에서) 차이를 보고한 연구는 없습니다. 우리 문헌 검토. 따라서 회백질과 백질의 체적 변화를 측정하기 위한 구조 MRI(T1 이미지), 기능적 연결성을 평가하기 위한 휴식 상태의 기능적 MRI, 백질 무결성을 평가하기 위한 확산 MRI를 통해 복셀 기반 형태측정법과 뇌의 분수 이방성을 평가할 수 있습니다. ADHD 유무에 관계없이 OSA가 있는 어린이의 경우.

OSA가 있는 어린이는 자율 조절과 관련된 신경 영역의 엔트로피가 낮고 ADHD가 있는 어린이는 PFC의 기능 저하가 있기 때문에 OSA 및 ADHD 범위로 인한 자율 신경계(ANS)의 변화가 연구되었습니다. OSA와 저산소혈증이 있는 소아에서 수면 중 교감신경 톤의 증가가 발견되었습니다. 야간 요중 노르아드레날린과 아드레날린 수치가 증가하고 OSA가 있는 소아에서 교감신경 톤에 변화가 발생함에도 불구하고 소아 OSA는 일반적으로 고혈압(BP)을 발생시키지 않습니다. ANS 상태를 동적으로 평가하기 위해 24시간 BP를 모니터링하는 것은 쉽지 않습니다. 그러나 ANS 기능의 변화는 어린이의 심박 변이도(HRV)도 수정합니다. 교감신경 활성화 및 부교감신경 억제 감소는 심박수를 증가시킬 수 있습니다. 주의력, 운동 제어, 감정 조절 및 상위 자율 제어에 필수적인 PFC는 OSA 및 ADHD에서 기능이 저하됩니다. PFC 활동은 ANS의 부교감 및 교감 분지를 조절하는 피질-피질하 경로의 중재를 통한 HRV의 변화와 관련이 있습니다. PFC 저활동성은 부교감신경 긴장도를 감소시키고 교감신경계의 기여도를 증가시킵니다. 시간 영역 분석을 사용하여, 습관성 코골이(무호흡-저호흡 지수[AHI] < 1 이벤트/h)가 있는 어린이는 NN50을 총 NN(R-R) 간격 수로 나눈 값(pNN50; 대부분 부교감 신경 구성 요소) 모든 수면 단계에서 대조군 아동과 비교; OSA가 있는 어린이는 주간 HRV의 모든 수면 단계 1시간 연구에서 대조군 어린이와 비교하여 pNN50 값이 유의하게 더 낮았습니다. ADHD가 있는 어린이는 대조군에 비해 pNN50이 감소했습니다. 감소된 미주 신경 긴장도 및 신경행동학적 결과는 OSA 및 ADHD가 있는 어린이에게서 나타나는 자율신경 조절 장애가 기원의 중심일 수 있음을 뒷받침했습니다. 주파수 영역 분석을 사용하여 N2 수면 단계와 REM(Rapid Eye Movement) 수면에 대한 저주파/고주파 비율(LF/HF; 심장에 대한 sympathovagal 균형을 반영)의 증가가 만성 코골이 그룹과 비교하여 발견되었습니다. 비 코골이 통제 그룹 및 ADHD 아동의 LF/HF 증가. 그러나 LF/HF 비율의 증가는 OSA(AHI ≥5 events/h)가 있는 성인의 야간 또는 24시간 연구에서 교감신경 조절이 증가했음을 암시하는 반면, 대조군(OAHI ≤1)과 비교하여 중등도에서 중증 OSA(폐쇄성 AHI[OAHI] >5). 더욱이, 가장 최근의 연구는 대뇌 산소화 및 OSA 중증도보다는 연령 및 자율 조절이 어린이의 뇌파(EEG) 스펙트럼 파워를 예측하는 반면, 자율 심혈관 조절 및 뇌 산소화는 성인의 EEG 스펙트럼 파워와 관련이 있다고 밝혔습니다. 그럼에도 불구하고 OSA 소아의 모든 수면 단계에서 선편도 절제술 후 HR과 LF/HF는 모두 감소했고 SDNN은 증가했습니다. 따라서 부교감 신경 조절을 반영하는 매개 변수의 이러한 변화는 교감 신경 조절보다 소아 OSA 및 ADHD에서 더 쉽게 감지할 수 있습니다.

HRV 측정은 ANS의 기능 상태에 대한 정보를 보여줍니다. HRV는 심박동 사이의 시간 간격 변화의 생리적 현상입니다. HRV의 저하 또는 감소는 주로 HR이 단조롭게 규칙적이라는 것을 의미하며, ANS 조절 기능 및 항상성 유지, 내외부 스트레스 요인에 대한 대처, 질병 저항 또는 적절한 시기에 회복하는 능력의 저하를 의미합니다. HRV를 자동으로 파생시키는 소프트웨어 프로그램의 상당한 발전으로 인해 정신 생리학 연구에서 광범위하게 사용되었습니다. 일반적으로 HF(0.15-0.4Hz)는 부교감신경 활동을 나타내고 LF(0.04-0.15Hz)는 교감신경 및 부교감신경 활동을 나타내고 LF%는 교감신경 활동을 나타냅니다. 표준화된 자율신경 검사와 성인의 정상 범위가 잘 정립되어 있지만 어린이의 경우 HRV 매개변수의 정상 값은 제한적임 신호 처리 소프트웨어 프로그램 전반에 걸친 충실도 및 24시간 HRV의 재현성. 주파수 영역 지수는 LF, HF 및 LF/HF 비율에 대해 우수한 일치성을 나타냈지만 VLF는 일치성이 좋지 않았습니다. 미묘한 HRV 처리 세부 사항에 대한 엄격한 사용자 결정 및 기술 사양은 신호 처리 소프트웨어 프로그램 전체에서 측정 충실도를 보장하는 데 필수적입니다. 심박수 중앙값은 2세까지 113bpm에서 15-18세까지 73bpm으로 감소하고 중앙 호흡수는 2세까지 31회/분에서 15-18세까지 16bpm으로 감소하기 때문입니다. 10세 이상인 경우, 어린이 수면 중 LF/HF의 이러한 논란의 여지가 있는 결과는 '성인에 기반한 HRV 측정' 때문일 수 있습니다. Kuo 등(2008)은 조정 가능한 시간 세그먼트(16초-300초)를 사용하는 HRV 측정 분석 소프트웨어(수면다원검사와 결합 또는 단독)를 개발하여 다양한 수면 단계와 활동적인 각성 상태에서 HRV를 보다 민감하고 구체적으로 정량화할 수 있습니다. -쥐와 인간을 위한 조용한 수면 전환. 웨어러블 ECG 패치를 사용하여 실시간으로 하루 종일 HRV 분석을 수행하여 어린이의 짧은 N-N 간격 및 호흡-호흡 간격을 처리할 수 있습니다. 이 HRV 분석 프로그램은 어린이의 자율 기능을 최적으로 결정할 수 있는 새로운 가능성을 열어줍니다.

소아 OSA의 높은 유병률과 일상 생활에 미치는 영향으로 인해 임상의는 효과적이고 수용 가능한 치료 옵션을 제공해야 합니다. 그러나 최근 증거에 따르면 어린이의 OSA 치료에 있어서 편도선 절제술의 이점에 대한 의문이 제기되었습니다. 편도선 절제술은 수면 효율과 산소 포화도를 상당히 증가시켰고 1단계 수면, AHI, 폐쇄성 무호흡 지수(OAI) 및 각성 지수를 감소시켰지만 소아 OSA의 27%-79%만이 OSA의 완전한 해결을 보였습니다(수술 후 AHI <1 이벤트 /시간). AHI 외에도 우리는 이전에 아데노편도 절제술이 행동, 혈압 상승, ADHD 중증도, 염증 및 OSA 관련 삶의 질을 개선할 수 있음을 발견했습니다. 대조적으로, 발달 신경심리학적 평가(50에서 150 사이의 점수와 더 높은 점수는 더 나은 기능을 나타냄)의 주의력 및 실행 기능 점수는 모집단 평균 100에 가까웠고, 기준선에서 후속 조치로의 변화는 조기 편도선 절제술 그룹과 감시 대기 그룹 사이에 크게 다르지 않습니다. 최신 환자-대조군 연구에서 기준선 AHI는 비만이 아닌 중증 OSA(nO-nS) 하위군과 비비만 중증 OSA(nO-S) 하위군, nO-nS와 중증 비만 OSA(O-S) 하위 그룹, nO-S와 비만이 아닌 OSA(O-nS) 하위 그룹 사이, 기준선에서 O-nS와 O-S 하위 그룹 사이. 편도선 절제술 후 AHI는 nO-nS, nO-S 및 OS 하위 그룹에서 유의하게 감소했습니다. 따라서 수술 후 AHI는 nO-nS와 O-S 하위 그룹 사이에서만 유의미한 차이가 있었습니다. OSA-18 점수는 기준선에서 또는 편도선 절제술 후에 모든 4개의 하위 그룹에서 동일했지만, OSA-18 점수는 모든 4개의 하위 그룹에서 선편도 절제술 후 유의미하게 감소했습니다. 흥미롭게도, 편도선 절제술이 AHI를 감소시키지는 않았지만, 이 수술은 여전히 ​​OSA-18 점수를 상당히 감소시켰고 이는 다른 3개 하위 그룹의 평균과 비슷했습니다. 다시 말하지만, 이러한 결과는 행동 및 삶의 질의 개선이 AHI의 개선과 반드시 ​​평행하지는 않음을 시사합니다. 따라서 우리의 결과는 소아 OSA(ADHD가 있거나 없는)에서 다른 수면다원검사 매개변수, 뇌 MRI 및 자율신경 기능에 대한 아데노편도 절제술의 효과를 조사하기 위한 주의를 더 필요로 합니다.

연구 목표

이 전향적 연구에서 목표는 다음과 같습니다.

1. ADHD가 있는 OSA 그룹, ADHD가 없는 OSA 그룹 및 건강한 대조군 간의 소아 뇌 조직 무결성, 자율 기능, 주의력, 행동, 삶의 질 및 수면 요인의 차이를 단면 연구에서 조사합니다. ;
2. 무작위 대조 시험에서 동일한 관심 변수와 관련하여 지지 요법으로 주의 깊게 기다리는 것에 비해 아데노편도 절제술의 효능을 평가하기 위해;
3. 기준선 ADHD, 체중 또는 OSA 중증도에 따라 치료의 상대적 효능이 다른지 여부를 평가하기 위해; 그리고
4. 기존의 잘 알려진 요인과 MRI/HRV 바이오마커를 모두 사용하여 수술 성공률 예측 모델을 개발합니다.