Integridade do tecido cerebral e alterações da função autonômica na infância com AOS e TDAH e após adenotonsilectomia.

Histórico Até o momento, a apnéia obstrutiva do sono (AOS) é um distúrbio crônico e grave com prevalência crescente em muitos países desenvolvidos. A AOS é caracterizada por um desequilíbrio dinâmico entre a desobstrução e o colapso das vias aéreas durante o sono, levando à obstrução recorrente das vias aéreas (parcial ou completa) e apnéias e hipopnéias repetitivas. A AOS resulta em anormalidades nas trocas gasosas, despertares corticais, despertares autonômicos, fragmentação do sono e fragmentação sistêmica. Notavelmente, a AOS tem uma prevalência de até 5% em crianças e 50% em crianças obesas. A AOS está associada a várias comorbidades que afetam múltiplos sistemas de órgãos, resultando em eventos agudos ou sequelas de longo prazo e, consequentemente, acarretando consideráveis ​​custos sociais, econômicos e de saúde. Por exemplo, a AOS pediátrica pode induzir hipertensão, distúrbios cardiovasculares, síndrome metabólica, retardo de crescimento, problemas de aprendizagem, enurese noturna e transtorno de déficit de atenção/hiperatividade (TDAH). A gravidade persistente da AOS está associada à diminuição da qualidade de vida dos familiares dos pacientes e ao aumento da preocupação com os encargos financeiros.

Em crianças, comprometimento comportamental, disfunção neurocognitiva e desempenho escolar reduzido são agora morbidades bem caracterizadas da AOS. Além disso, sonolência diurna, hiperatividade e comportamentos agressivos relatados pelos pais também podem se desenvolver, embora em menor grau em crianças que roncam habitualmente, mas na ausência de AOS. Graus de problemas de disciplina e déficit de atenção foram significativamente maiores em crianças com AOS em comparação com controles não-OSA. No entanto, uma meta-análise recente descobriu que havia poucos estudos com baixo risco de viés (níveis de evidência I e II) mostrando que as habilidades intelectuais de crianças com AOS podem estar prejudicadas, mas permanecem dentro da faixa normal. Capdevila et al (2008) reconheceram que 'o principal componente intrigante da associação entre AOS e funcionamento cognitivo reside na observação de que nem todas as crianças com AOS realmente manifestam morbidades cognitivas'. No entanto, não está claro qual habilidade cognitiva específica (linguagem, memória, atenção, função executiva) leva ao desempenho acadêmico ruim. Portanto, devemos testar os pacientes com AOS usando medidas que permitem habilidades cognitivas fracionadas de ordem superior e inferior com base em modelos de neuropsicologia cognitiva aceitos e encontrar outros fatores que podem estar recriando um papel das consequências neurocomportamentais associadas à AOS.

A gravidade da AOS está potencialmente associada a determinantes genéticos e ambientais de suscetibilidade em crianças. O aumento do índice de massa corporal (IMC), com potencial para obesidade central, é um dos fatores de risco mais importantes para a AOS e está mais fortemente associado a problemas neurocognitivos e comportamentais em crianças do que a AOS isoladamente. A inflamação está associada ao aumento do risco de déficits neurocognitivos em crianças com obesidade e/ou AOS. Embora a obesidade pudesse influenciar o desempenho acadêmico, não havia evidências suficientes para apoiar uma ligação direta entre obesidade e baixo desempenho acadêmico em crianças em idade escolar e a mudança no status do peso não foi associada à mudança na função cognitiva em crianças com obesidade. Portanto, as evidências atuais sustentam que a obesidade tem o potencial de ser um marcador e não uma causa de baixo desempenho acadêmico. Além disso, o alelo ε4 do gene APOE está associado ao aumento do risco de OSA e pior cognição em crianças. No entanto, o status APOE ε4 sozinho foi associado à memória, não à linguagem/funcionamento executivo, mais tarde na vida em um estudo longitudinal. A AOS pediátrica está associada ao fluxo simpático em termos de aumentos noturnos nas concentrações urinárias de catecolaminas, enquanto o aumento dos níveis urinários de ácido γ-aminobutírico e a diminuição do nível urinário de taurina podem ser a base dos mecanismos de excitotoxicidade e disfunção neuronal. Tanto a AOS pediátrica quanto os déficits cognitivos podem ser previstos por alterações noturnas nas concentrações urinárias de neurotransmissores selecionados. No entanto, esses achados não podem ser generalizados para outra entidade de doença. A incorporação de elementos ambientais como nutrição, exposição recorrente a vírus respiratórios, exposição passiva ou ativa ao tabagismo, intensidade da atividade intelectual e status socioeconômico é importante em crianças porque tudo isso pode afetar tanto o risco fisiopatológico da AOS quanto modificar o suscetibilidade às consequências da AOS. Infelizmente, ainda não há consenso se devemos considerar a AOS como uma única doença com diferentes fenótipos com ou sem déficits neurocognitivos, ou se existem diferentes doenças com diferentes determinantes genéticos, mecanismos patogênicos, prognóstico e tratamento. A maioria dessas informações importantes não é coletada rotineiramente durante a avaliação clínica de crianças com ronco habitual em clínicas otorrinolaringológicas.

O TDAH, caracterizado por sintomas de desatenção e hiperatividade/impulsividade, geralmente surge durante os anos pré-escolares e permanece incapacitante ao longo da vida. O TDAH está entre os distúrbios do neurodesenvolvimento mais comumente diagnosticados, afetando aproximadamente 8% a 12% das crianças em todo o mundo. A prevalência de TDAH em pré-escolares, recentemente estimada em 2,1%, é menor do que em crianças e adolescentes em idade escolar. O Manual Diagnóstico e Estatístico de Transtornos Mentais (5ª ed.; DSM-5) identifica 3 tipos de TDAH: principalmente hiperativo-impulsivo, principalmente desatento e tipo combinado. Há um conjunto de evidências emergentes que indicam que a hiperatividade-impulsividade diminui em pré-escolares com TDAH, e a desatenção aumenta ou pelo menos se torna mais evidente quando as crianças entram em ambientes escolares estruturados. O TDAH é um transtorno heterogêneo, em termos de fatores de risco etiológicos multifatoriais, diversas expressões dos domínios dos sintomas, transtornos comórbidos, prejuízos neuropsicológicos e trajetórias de longo prazo. Os problemas de sono e de comportamento são comuns em crianças em idade pré-escolar e escolar. Notavelmente, a baixa qualidade do sono na infância prediz significativamente o comprometimento da regulação da atenção e problemas de comportamento aos 3-4 anos de idade. Em nossos estudos anteriores, identificamos que a AOS pediátrica está intimamente associada ao TDAH. Na AOS pediátrica, 32% e 35% apresentaram TDAH concomitante em crianças de 4 a 5 anos e de 6 a 11 anos, respectivamente. Por outro lado, uma avaliação completa do sono em crianças com TDAH descobriu que 50% delas tinham AOS que causava privação crônica do sono e poderia ser considerada uma característica do TDAH.

Alterações nos genes que codificam moléculas envolvidas na sinalização de catecolaminas que enfraquecem nem a produção de epinefrina podem prejudicar os circuitos do córtex pré-frontal (PFC) que medeiam a regulação da atenção e do comportamento. A liberação inadequada de catecolaminas está associada a fadiga e TDAH, e doses terapêuticas de medicamentos para TDAH provavelmente normalizam a transmissão de catecolaminas em pacientes com níveis inadequados de norepinefrina e dopamina, ou ambos, trazendo assim a função do PFC para níveis mais ideais. Estimulantes prescritos, como metilfenidato, e não estimulantes, como atomoxetina, são rotulados para o tratamento de TDAH a partir dos 6 anos de idade. Embora não haja evidência de aumento do risco cardiovascular grave em crianças com TDAH expostas a medicamentos para TDAH, os medicamentos para TDAH demonstraram aumentar a pressão arterial, a frequência cardíaca e o intervalo QT em crianças. Halperin e Marks (2019) concluíram que os tratamentos agudos do TDAH têm eficácia demonstrável, mas não parecem alterar fundamentalmente o mecanismo subjacente. Por exemplo, a melhora da AOS pediátrica após a adenotonsilectomia resulta em melhora dos problemas de comportamento durante o acompanhamento de curto e longo prazo. Recentemente, uma combinação de atomoxetina (inibidor da recaptação de norepinefrina) e oxibutinina (agente antimuscarínico) administrada por via oral antes de dormir em 1 noite reduziu bastante a gravidade da AOS na idade adulta, e esses achados também abrem novas possibilidades para o tratamento farmacológico da AOS pediátrica com TDAH.

Uma série de processos agudos, incluindo hipóxia/reoxigenação, despertares repetidos e hipercapnia episódica, podem corresponder a alterações na integridade de alguns tecidos cerebrais regionais na AOS pediátrica. A ressonância magnética cerebral (MRI) usando análise de morfometria baseada em voxel (VBM) tem sido usada para explorar possíveis fontes de comprometimento comportamental e disfunção neurocognitiva na OSA pediátrica. O volume reduzido de substância cinzenta e as espessuras corticais regionais aumentadas e reduzidas podem ajudar a entender a patologia subjacente. Usando uma medida de mudanças locais nos padrões de intensidade de sinal de ressonâncias magnéticas de alta resolução, os cientistas do sono podem avaliar a textura do tecido de entropia para investigar a integridade do tecido cerebral que reflete a natureza e a extensão da lesão ou adaptação estrutural em indivíduos pediátricos com AOS. Em crianças com AOS, vários locais do cérebro, incluindo o PFC, corpo caloso médio e posterior, tálamo, hipocampo e áreas cerebelares mostraram valores de entropia reduzidos, indicando alterações teciduais sugestivas de insultos agudos. Kheirandish-Gozal et al (2018) concluíram que crianças que sofrem de AOS apresentam lesões teciduais predominantemente agudas em regiões neurais localizadas principalmente no controle autonômico, respiratório, cognitivo e neuropsicológico, funções que correspondem a comorbidades previamente relatadas associadas à AOS. Pacientes com TDAH apresentam sintomas semelhantes aos causados ​​por lesões no PFC direito. Estudos de imagem mostraram tamanho reduzido e atividade funcional reduzida do PFC direito, causando dificuldades na regulação da atenção de cima para baixo em pacientes com TDAH. O PFC requer um nível ideal de norepinefrina e dopamina para o funcionamento adequado: muito pouco (como quando estamos sonolentos ou fatigados) ou muito (como quando estamos estressados) prejudica acentuadamente a regulação do comportamento e pensamento do PFC. No entanto, múltiplas anormalidades funcionais e estruturais da rede neural além do modelo fronto-estriatal clássico, incluindo redes fronto-parieto-temporal, fronto-cerebelar e até mesmo fronto-límbica, foram encontradas por meio de ressonância magnética funcional em indivíduos com TDAH. Além disso, a ressonância magnética de difusão, incluindo uma tecnologia de imagem por tensor de difusão (DTI) para detectar anisotropia fracionada atípica (AF) para entender a integridade da substância branca do cérebro, foi aplicada na OSA e no TDAH (ambas as doenças tinham menor FA no corpo caloso na linha de base) e comparar o efeito do tratamento médico (pressão positiva contínua nas vias aéreas para AOS: aumento de FA no hipocampo, lobos temporais, giro fusiforme e lobos occipitais; metilfenidato para TDAH: aumento de FA no corpo caloso. Obviamente, esses estudos de ressonância magnética indicaram uma estreita associação neuropatológica entre AOS e TDAH. Embora tanto a AOS quanto o TDAH sejam distúrbios ao longo da vida em muitos pacientes, não há nenhum estudo relatando diferenças na ressonância magnética cerebral (em termos de integridade e difusão do tecido cerebral) entre crianças com AOS com TDAH e crianças com AOS sem TDAH e entre o início e após a adenotonsilectomia em nossa revisão de literatura. Portanto, a morfometria baseada em voxel e a anisotropia fracional do cérebro podem ser avaliadas por ressonância magnética estrutural (imagens T1) para medir alternâncias volumétricas de substância cinzenta e branca, ressonância magnética funcional em estado de repouso para avaliar a conectividade funcional e ressonância magnética de difusão para avaliar a integridade da substância branca em crianças com AOS com ou sem TDAH.

Como as crianças com AOS têm menor entropia nas regiões neurais que envolvem o controle autonômico e as crianças com TDAH apresentam uma hipofunção do PFC, as alterações no sistema nervoso autônomo (SNA) devido à AOS e ao TDAH têm sido estudadas. Em crianças com AOS e hipoxemia, foi encontrado aumento do tônus ​​simpático durante o sono. Apesar dos níveis de noradrenalina e adrenalina urinária noturna estarem aumentados e ocorrerem alterações no tônus ​​simpático em crianças com AOS, a AOS pediátrica não costuma desenvolver pressão arterial (PA) elevada. Não é fácil monitorar a PA de 24 horas para avaliar dinamicamente as condições do SNA. No entanto, alterações na função do SNA também modificam a variabilidade da frequência cardíaca (VFC) infantil. A ativação simpática e a diminuição da supressão parassimpática podem aumentar a frequência cardíaca. O PFC, que é vital para a atenção, controle motor, regulação emocional e controle autonômico de ordem superior, é hipofuncional na AOS e no TDAH. A atividade do PFC tem sido associada a alterações na VFC por meio da mediação das vias cortico-subcorticais que regulam os ramos parassimpático e simpático do SNA. A hipoatividade do CPF diminui o tônus ​​parassimpático e aumenta as contribuições do sistema nervoso simpático. Usando a análise no domínio do tempo, crianças com ronco habitual (índice de apneia-hipopneia [IAH] <1 eventos/h) apresentaram valores significativamente mais baixos da proporção de NN50 dividido pelo número total de intervalos NN (R-R) (pNN50; refletem principalmente o componente parassimpático) comparando com as crianças controle em todos os estágios do sono; crianças com AOS apresentaram valores significativamente mais baixos de pNN50 em comparação com as crianças controle em todos os estágios do sono Estudo de 1 hora da VFC diurna; crianças com TDAH reduziram o pNN50 em comparação com os controles. O tônus ​​vagal reduzido e as consequências neurocomportamentais sustentam que a interrupção da regulação autonômica observada em crianças com AOS e TDAH pode ser de origem central. Usando a análise de domínio de frequência, um aumento na razão de baixa frequência/alta frequência (LF/HF; reflete o equilíbrio simpatovagal para o coração) para o estágio de sono N2 e sono de movimento rápido dos olhos (REM) foi encontrado no grupo de roncador crônico em comparação para o grupo de controle sem ronco e aumento de LF/HF em crianças com TDAH. No entanto, um aumento na relação LF/HF foi observado em estudos noturnos ou de 24 horas em adultos com AOS (IAH ≥5 eventos/h) sugestivo de aumento da modulação simpática, enquanto uma diminuição na relação LF/HF em todos os estágios do sono em crianças com AOS moderada a grave (IAH obstrutivo [OAHI] >5) em comparação com o grupo controle (OAHI ≤1). Além disso, o estudo mais recente indicou que a idade e o controle autonômico, em vez da oxigenação cerebral e da gravidade da AOS, foram preditivos da potência espectral do eletroencefalograma (EEG) em crianças, enquanto o controle cardiovascular autônomo e a oxigenação cerebral foram associados à potência espectral do EEG em adultos. No entanto, tanto a FC quanto o LF/HF diminuíram e o SDNN aumentou após a adenotonsilectomia em todos os estágios do sono em crianças com AOS. Portanto, essas alterações nos parâmetros que refletem a modulação parassimpática são mais facilmente detectáveis ​​na AOS pediátrica e no TDAH do que a modulação simpática.

A medição da VFC mostra informações sobre o estado funcional do SNA. A VFC é um fenômeno fisiológico de variação no intervalo de tempo entre os batimentos cardíacos. VFC deprimida ou reduzida significa principalmente que a FC é monotonamente regular e significa uma redução da função reguladora do SNA e capacidade de manter a homeostase, lidar com estressores internos e externos e resistir a doenças ou se recuperar no tempo adequado. Avanços significativos em programas de software para derivar automaticamente a VFC levaram ao seu uso extensivo em pesquisas psicofisiológicas. Em geral, HF (0,15-0,4 Hz) representa atividade parassimpática, enquanto LF (0,04-0,15 Hz) representa atividades simpáticas e parassimpáticas e LF% representa atividade simpática. Embora existam testes autonômicos padronizados e intervalos bem estabelecidos de valores normais em adultos, há valores normais limitados para parâmetros de VFC em crianças fidelidade em programas de software de processamento de sinal e reprodutibilidade da VFC de 24 horas. Os índices de domínio da frequência apresentaram excelente correspondência para LF, HF e relação LF/HF, exceto para VLF, que exibiu correspondência ruim. Decisões rigorosas do usuário e especificações técnicas para detalhes de processamento de HRV diferenciados são essenciais para garantir a fidelidade da medição em programas de software de processamento de sinal. Porque a frequência cardíaca média diminui de 113 batimentos por minuto (bpm) aos 2 anos de idade para 73 bpm aos 15-18 anos de idade e a frequência respiratória média diminui de 31 respirações/min aos 2 anos de idade para 16 bpm aos 15-18 anos anos de idade, é plausível que esses resultados controversos de LF/HF durante o sono em crianças possam ser devidos a 'medidas de VFC baseadas em adultos'. Kuo et al (2008) desenvolveu um software analítico de medição de VFC (combinado com polissonografia ou sozinho) que usa os segmentos de tempo ajustáveis ​​(16 seg-300 seg) que permitem quantificar de forma mais sensível e específica a VFC em diferentes estágios do sono e vigília ativa - transições de sono silenciosas para ratos e humanos. Usando um patch de ECG vestível, podemos realizar uma análise de VFC em tempo real durante todo o dia para lidar com intervalos N-N curtos e intervalos respiratórios em crianças. Este programa analítico HRV abre novas possibilidades para a determinação ideal da função autonômica para crianças.

A alta prevalência e o impacto na vida diária da AOS pediátrica exigem que os médicos ofereçam opções de tratamento eficazes e aceitáveis. No entanto, evidências recentes levantaram questões sobre os benefícios da adenotonsilectomia na cura da AOS em crianças. Embora a adenotonsilectomia tenha aumentado significativamente a eficiência do sono e a saturação de oxigênio e diminuído o estágio 1 do sono, IAH, índice de apneia obstrutiva (OAI) e índice de despertar, apenas 27% a 79% da AOS pediátrica tiveram resolução completa da AOS (IAH pós-operatório <1 eventos /h). Além do AHI, descobrimos anteriormente que a adenotonsilectomia pode melhorar o comportamento, pressão arterial elevada, gravidade do TDAH, inflamação e qualidade de vida relacionada à AOS. Em contraste, a pontuação de atenção e função executiva na Avaliação Neuropsicológica do Desenvolvimento (com pontuações variando de 50 a 150 e pontuações mais altas indicando melhor funcionamento) estava próxima da média populacional de 100, e a mudança da linha de base para o acompanhamento não não diferiram significativamente entre o grupo de adenoamigdalectomia precoce e o grupo de espera vigilante. Em nosso último estudo de caso-controle, o IAH basal diferiu significativamente entre os subgrupos não obesos com AOS não grave (nO-nS) e não obesos com AOS grave (nO-S), entre nO-nS e obesos com subgrupos OSA (O-S), entre os subgrupos nO-S e obesos com AOS não grave (O-nS), e entre os subgrupos O-nS e O-S no início do estudo. Após a adenotonsilectomia, o IAH diminuiu significativamente nos subgrupos nO-nS, nO-S e O-S. Portanto, o IAH pós-operatório apenas diferiu significativamente entre os subgrupos nO-nS e O-S. Os escores OSA-18 foram iguais em todos os 4 subgrupos no início ou após a adenotonsilectomia, enquanto os escores OSA-18 reduziram significativamente após a adenotonsilectomia em todos os 4 subgrupos. Curiosamente, embora a adenotonsilectomia não tenha reduzido o IAH, esta operação ainda reduziu significativamente o escore OSA-18, que estava próximo das médias dos outros 3 subgrupos. Novamente, esses achados sugeriram que a melhora do comportamento e da qualidade de vida não era necessariamente paralela à melhora do IAH. Portanto, nossos resultados chamam a atenção para investigar o efeito da adenotonsilectomia em outros parâmetros polissonográficos, ressonância magnética cerebral e função autonômica na AOS pediátrica (com ou sem TDAH).

Objetivos do estudo

Neste estudo prospectivo, os objetivos são:

1. investigar as diferenças na integridade do tecido cerebral pediátrico, função autonômica, atenção, comportamento, qualidade de vida e fatores do sono entre o grupo OSA com TDAH, o grupo OSA sem TDAH e o grupo controle saudável em um estudo transversal ;
2. avaliar a eficácia da adenotonsilectomia versus espera vigilante com cuidados de suporte, com relação às mesmas variáveis ​​de interesse em um estudo randomizado controlado;
3. avaliar se a eficácia relativa do tratamento difere de acordo com o TDAH basal, peso ou gravidade da AOS; e
4. desenvolver um modelo preditivo para a taxa de sucesso cirúrgico usando fatores convencionais bem conhecidos e biomarcadores MRI/HRV.