脳活動と酸素化 炎症性腸疾患 (IBD) 患者

仮説 急性全身性炎症を伴う状態は、腸内微生物叢の特徴の変化、脳酸素飽和度 (StO2) の低下、および微小血管脳血液灌流のパターンの変化 (近赤外分光法 NIRS によって決定される) と相関します。

理論的根拠 研究者は、近赤外分光法 (NIRS) を使用して、さまざまな臨床的に関連する病状の下で変化した脳機能と酸素化を検出する能力を調査しています。

NIRS は、皮質脳組織の酸素化 (O2Hb) および脱酸素化ヘモグロビン (HHb) 濃度の非侵襲的測定を可能にします。 したがって、NIRS を使用して皮質組織の酸素飽和度 (StO2) を定量化できます。これは、代謝率と灌流の変化を反映しています。 さらに、機能的NIRS（fNIRS）を使用して、機能的MRIと同様の方法で脳活動を調べることができます。これは、測定された血液灌流と酸素化の変化が機能的充血（すなわち 神経活動による血行動態の変化）。 患者にNIRSを使用すると、脳血液灌流のパターンの変化と脳酸素化レベルの低下が疲労と認知障害と相関することが示され、皮質灌流の低下がIBD患者に発生すると報告されている症状に関連しています。

脳血流の厳密な調節は、正常な脳の酸素化と機能を確保するために重要です。 脳血管機能障害と低酸素症は、アルツハイマー病や多発性硬化症 (MS) を含む一連の神経変性疾患および神経炎症性疾患に関与しています。 fNIRS を使用した最近の研究では、免疫介在性肝疾患である原発性胆汁性胆管炎 (PBC) の患者において、血行動態反応と脳低酸素症に関連するタスクの変化が発見されました。 さらに、マウスでの実験研究は、これらの変化が脳血管系に対する TNFα の作用による可能性があることを示唆しています。 また、多発性硬化症の患者では、半球間のコヒーレンスと低酸素症が減少していることも示されました。 これらの観察は、一般的な全身性炎症または脳/腸の相互作用が、NIRSによって検出可能な異常な脳機能および低酸素症に関連している可能性があるかどうかという問題につながりました.

この仮説を支持するのは、IBD 患者を対象とした Fujiwara T らによる最近の NIRS 研究です。 彼らは、タスクの実行中に、健康なコントロールと比較して、IBD患者の前頭葉で平均酸素化ヘモグロビン濃度が有意に低いことを示しました. ただし、脳の酸素化の変化は、安静状態の間、または末梢炎症のマーカー、生活の質の測定と症状の負担、またはIBD患者の腸内微生物叢の特徴との関連で、これまで調べられていません。

現在提案されているこのサブスタディは、炎症性腸疾患 (IBD) の患者の低酸素症レベル、fNIRS 機能応答、および fNIRS コヒーレンスを調べることです。

IBD は、世界中で発生率と有病率が増加しています。 刺激的な環境要因にさらされた遺伝的に影響を受けやすい宿主の微生物叢の変化に対する免疫応答の調節不全など、いくつかの要因が IBD の発症に関係しているが、IBD の具体的な原因は不明のままである。 IBD20-26 患者では、不適応行動と疼痛が併存している。 これらのメンタルヘルスの併存疾患は、IBD の管理を複雑にし、患者の転帰と健康に悪影響を及ぼし、医療システムへのリソース負担を増大させます。 しかし、IBD 患者の併存するメンタルヘルスの問題と症状はほとんど理解されておらず、十分に治療されておらず、カナダの一般人口における満たされていないメンタルヘルス治療のニーズと並行しています。 したがって、IBDに関連して脳の変化がどのように発生するか、および症状の発生における潜在的な役割と、全身性炎症および腸内微生物叢の特徴との関連性についての理解を深めることは、これらの患者の管理を改善するために非常に重要です.

消化管は、腸内微生物叢の動的かつ局所的な生態系として機能します。 宿主病の一因となる腸内微生物組成の変化であるディスバイオーシスは、IBD患者に発生します。 具体的には、IBD患者は微生物のα多様性が低く、健康な対照と比較していくつかの細菌群に富んでいます。 最近、前臨床、トランスレーショナル、および臨床研究により、マイクロバイオームの構造組成または機能の変化が、うつ病のような行動を含む精神疾患の発症に寄与する可能性があり、腸脳軸をつなぐ重要な要素であることが示されました。 . これと一致して、腸内微生物叢の変化とIBDなどの慢性炎症性疾患の発症との間に強い相関関係が確認されており、腸内細菌叢が胃腸疾患とメンタルヘルスの両方において重要な要因であることを示唆しています. ただし、IBD の腸内細菌叢異常が行動を変化させる正確なメカニズムはよくわかっていません。

IBD で発生するような末梢炎症が脳機能の遠隔変化にどのようにつながるかは不明のままであり、その結果、この問題に対処するために臨床的に利用できる治療選択肢は限られています。 全身性炎症を脳内で発生する変化に結びつけ、それが今度は行動の変化を引き起こす、多くの一般的な経路が記載されています。 これらの経路には伝統的に、神経経路 (主に迷走神経求心性) を介したシグナル伝達と免疫シグナル伝達 (主に、脳に直接入るか、脳内皮を活性化する TNFα のような循環サイトカインを介した) が含まれています。 最近、カルガリー大学の研究者は、ミクログリアの活性化を促進する末梢 TNF-α 産生の増加、それに続く脳血管系および脳実質への単球動員を含む新しい炎症シグナル伝達経路を報告しました。 TNFα は多機能サイトカインであり、脳機能 (神経伝達の調節を介して) や腸 (例えば、 腸バリア透過性に影響を与える) および組織の炎症を調節する (例えば マクロファージを活性化して、サイトカインおよびケモカインの発現を誘導します）。 TNFαの循環レベルの上昇と循環白血球による産生の上昇は、IBDを含む病気行動や気分障害の高い有病率に関連する慢性炎症状態の患者で一般的に記録されています。 したがって、TNFαシグナル伝達の遮断は、IBDの臨床研究で広く評価されています。 さらに、ＴＮＦαシグナル伝達阻害による症状の改善は、疾患活動性の明らかな変化の前に、慢性炎症性疾患の治療を受けた患者でしばしば明らかである。 IBD 患者では、抗 TNFα 療法により、治療開始後早期に睡眠、うつ病、不安が大幅に改善され、これらの改善は持続しました。 さらに、別の研究では、クローン病患者の内受容シグナル伝達に対する抗TNFα療法の効果が評価され、抗TNFα投与後の内臓感受性の低下と認知感情処理の改善が示され、幸福感の改善と並行していました。 認知の変化は、前頭前野および大脳辺縁系の脳領域における神経活動の変化と関連していました。 さらに、観察された急速な行動および神経の変化は、糞便中のカルプロテクチンレベル（腸の炎症のマーカー）の有意な変化とは関連がなく、腸の炎症の同時減少に関連している可能性は低いことを示唆しています. 抗 TNFα 療法は、IBD 患者の腸内微生物叢も変化させます。 具体的には、IBD患者における抗TNFα療法は、腸内微生物種の豊富さと系統多様性を健康な対照と同様のレベルまで増加させました。 さらに、抗 TNF 療法は、IBD 患者の炎症誘発性細菌である Escherichia および Enterococcus の相対存在量を減少させ、腸内で十分に確立された抗炎症効果を持つ短鎖脂肪酸を産生する属を増加させました。

健康な脳内皮細胞 (CEC) は、血液脳関門 (BBB) の正常な機能だけでなく、脳血流の調節にも非常に重要です。 中枢神経系内に由来する、または末梢血循環に存在する TNFα を含むサイトカインは、CEC 機能障害を誘発し、BBB 透過性を増加させる可能性があります。これは、アルツハイマー病や MS を含む多くの神経疾患、および末梢で誘発される神経炎症に関連することが知られています。 . 実際、TNFαにさらされたCECは、内皮間タンパク質の発現が少なく、活性酸素種の生成が多く、BBB透過性が増加します。 さらに、CEC は、血中に存在するサイトカイン、または CEC と密接に接触している循環免疫細胞によって放出されるサイトカインによって活性化され、細胞内の細胞と相互作用する二次シグナル伝達分子 (例えば、追加のサイトカイン、プロスタグランジン E2、一酸化窒素) を生成することができます。 NVC 応答を変更する脳。 この提案と一致して、末梢炎症のマウスモデルでは、脳循環内の活性化された単球がCECに付着し、TNFα-TNF受容体-1相互作用を介してCEC活性化を誘導することが示されました。 この免疫細胞と TNFα 駆動型 CEC の活性化は、CEC 内の誘導性一酸化窒素シンターゼの発現をアップレギュレートし、脳内のミクログリア (特に血管に近接した細胞) の活性化、そして最終的には行動の変化に直接関連していました。 このグループからのこれらの以前の発見は、末梢炎症がCECの機能に影響を与え、それによって脳血管機能を変化させるメカニズムを提供します。 循環内の活性化された免疫細胞が CEC に付着するのをブロックすると、タスク誘発性皮質血流 (すなわち、NVC) が増加し、免疫細胞と CEC の接着相互作用が神経血管の分離につながる可能性があることが示唆されます。 CEC はまた、血管平滑筋の弛緩と収縮を受動的に可能にすることにより、脳血流の調節において重要な役割を果たします。 興味深いことに、活性化された白血球は、内皮細胞依存性血管痙攣を促進し、in vitro および in vivo で動脈弛緩を減少させることが示されています。 さらに、内皮細胞依存性血管痙縮は、血液中のタンパク質凝集体の存在下で高まり、血管拡張のダイナミックレンジを効果的に低下させる。 これは、末梢炎症が接着分子P-セレクチンのCEC提示の増加につながり、CECへの白血球および血小板の接着を促進するという以前の発見を考慮すると、特に興味深いものです。 まとめると、これらの発見は、末梢炎症に関連する白血球とCECの相互作用の増加が、脳酸素化の変化として現れる末梢炎症性疾患の設定における脳血管動態の変化と潜在的な神経血管の脱共役に大きく寄与する可能性があることを示唆しています。

慢性末梢炎症に関連する神経炎症の文脈で考えると、皮質灌流と酸素化の変化は、少なくとも部分的に、IBDに関連する行動症状と、健康関連の生活の質（QoL）の疾患関連の低下に寄与する可能性があります。

IBD クリニックでは、定期的に IBD の新しい治療法をテストしています。 彼らは、IBD の神経学的関与のバイオマーカーとして NIRS のより長い試験を正当化する十分な証拠があるかどうかを判断するために、NIRS をパイロット プロトコルに統合することに同意しました。

研究者らは、NIRS を使用して次の一連の実験を提案し、(A) IBD 患者が皮質酸素飽和度の低下と微小血管脳血流のパターンの変化を示すかどうかを判断します。 (B) NIRS による酸素飽和度と灌流の所見が、IBD 患者の臨床疾患活動性マーカー、疾患特異的な腸内微生物叢の特徴、および/または症状と生活の質のスコアと相関するかどうか。 (C) NIRS の変化、糞便マイクロバイオーム、全身性炎症のマーカー、および症状の重症度に対する抗 TNF 療法 (臨床的に指示された方法で投与) の影響。