Agyi aktivitás és oxigénellátás gyulladásos bélbetegségben (IBD) szenvedő betegek

Hipotézis Az akut szisztémás gyulladásos állapotok korrelálnak a bél mikrobiom aláírásának változásaival, az agyi oxigénszaturáció (StO2) csökkenésével és a mikrovaszkuláris agyi vérperfúzió megváltozott mintázatával (a közeli infravörös spektroszkópiával NIRS meghatározva).

Indoklás A kutatók azt vizsgálják, hogy a közeli infravörös spektroszkópia (NIRS) képes-e kimutatni a megváltozott agyműködést és az oxigénellátást számos klinikailag releváns egészségügyi állapot mellett.

A NIRS lehetővé teszi az oxigenizált (O2Hb) és az oxigénmentesített hemoglobin (HHb) koncentrációjának non-invazív mérését a kérgi agyszövetben. Ezért a NIRS felhasználható a kortikális szövet oxigénszaturációjának (StO2) számszerűsítésére, amely tükrözi a változó anyagcsere sebességet és perfúziót. Ezenkívül a funkcionális NIRS (fNIRS) a funkcionális MRI-hez hasonló módon használható az agyi aktivitás vizsgálatára, feltételezve, hogy a vérperfúzióban és az oxigénellátásban mért változások funkcionális hiperémiának (pl. idegi aktivitás okozta hemodinamikai változások). A NIRS-t betegeknél alkalmazva kimutatták, hogy az agyvér-perfúzió megváltozott mintázata és az agy oxigénellátásának csökkenése összefüggést mutat a fáradtsággal és a csökkent kognitív képességgel, ami összefüggésbe hozza a csökkent kérgi perfúziót azokkal a tünetekkel, amelyekről számoltak be IBD-ben szenvedő betegeknél.

Az agyi véráramlás szigorú szabályozása kritikus fontosságú a normál agy oxigénellátásának és működésének biztosításához. A cerebrovaszkuláris diszfunkció és a hipoxia számos neurodegeneratív és neurogyulladásos rendellenességben szerepet játszik, beleértve az Alzheimer-kórt és a sclerosis multiplexet (MS). Egy közelmúltbeli, fNIRS-t használó tanulmányban a kutatók megváltozott feladathoz kapcsolódó hemodinamikai válaszokat és agyi hipoxiát találtak immunmediált májbetegségben, a primer biliaris cholangitisben (PBC) szenvedő betegeknél. Ezen túlmenően, az egereken végzett kísérleti munka azt sugallja, hogy ezek a változások a TNFα agyi érrendszerre gyakorolt ​​​​hatásaiból származhatnak. Azt is kimutatta, hogy a sclerosis multiplexben szenvedő betegeknél csökkent a féltekék közötti koherencia és hipoxia. Ezek a megfigyelések arra a kérdésre vezettek, hogy az általános szisztémás gyulladás vagy az agy/bél kölcsönhatások összefüggésbe hozhatók-e a NIRS által kimutatható rendellenes agyműködéssel és hipoxiával.

Ezt a hipotézist támasztja alá Fujiwara T és munkatársai egy közelmúltban végzett NIRS-vizsgálata IBD-ben szenvedő betegeken. Kimutatták, hogy egy feladat végrehajtása során az átlagos oxigénezett hemoglobin koncentráció szignifikánsan alacsonyabb volt a homloklebenyben IBD-s betegekben, mint az egészséges kontrollokban. Az agy oxigénellátásában bekövetkezett változásokat azonban korábban nem vizsgálták nyugalmi állapotban, vagy a perifériás gyulladás markerei, az életminőség és a tünetterhelés, illetve a bélmikrobióma aláírások összefüggésében IBD-betegeknél.

Ez a jelenleg javasolt résztanulmány célja a gyulladásos bélbetegségben (IBD) szenvedő betegek hipoxia szintjének, fNIRS funkcionális válaszának és fNIRS koherenciájának vizsgálata.

Az IBD előfordulása és gyakorisága világszerte növekszik. Számos tényező szerepet játszik az IBD kialakulásában, beleértve a megváltozott mikrobiotára adott szabályozatlan immunválaszt egy olyan genetikailag fogékony gazdaszervezetben, amely provokáló környezeti tényezőknek van kitéve, de az IBD specifikus oka továbbra sem ismert. Az IBD20-26-ban szenvedő betegeknél a komorbid maladaptív viselkedés és fájdalom jellemző. Ezek a mentális egészségügyi kísérőbetegségek megnehezítik az IBD kezelését, hátrányosan befolyásolják a betegek kimenetelét és egészségét, és növelik az egészségügyi ellátórendszer erőforrásterhét. Az IBD-betegek komorbid mentális egészségügyi problémáit és tüneteit azonban rosszul ismerik és alulkezelik, ami párhuzamosan a kanadai lakosság kielégítetlen mentálhigiénés kezelési szükségleteivel. Ezért az IBD-vel összefüggésben bekövetkező agyi elváltozások jobb megértése, valamint ezek lehetséges szerepe a tünetek kialakulásában, valamint a szisztémás gyulladásokkal és a bélmikrobióma aláírásokkal való kapcsolatának jobb megértése jelentős e betegek kezelésének javítása szempontjából.

A gasztrointesztinális traktus dinamikus és helyi ökoszisztémaként szolgál a bélmikrobióta számára. A dysbiosis, amely a bél mikrobiális összetételének megváltozása, amely hozzájárul a gazdaszervezet betegségéhez, IBD-betegeknél fordul elő. Pontosabban, az IBD-s betegek alacsonyabb mikrobiális α-diverzitást mutatnak, és számos baktériumcsoportban gazdagok az egészséges kontrollokhoz képest. A közelmúltban preklinikai, transzlációs és klinikai vizsgálatok kimutatták, hogy a mikrobiom szerkezeti összetételének vagy működésének megváltozása hozzájárulhat mentális betegségek kialakulásához, beleértve a depresszióhoz hasonló viselkedést, és így a bél-agy tengelyt összekötő létfontosságú összetevő. . Ezzel összhangban erős összefüggéseket azonosítottak a bél mikrobiota változásai és a krónikus gyulladásos betegségek, például az IBD kialakulása között, ami arra utal, hogy a dysbiosis fontos tényező mind a gyomor-bélrendszeri betegségekben, mind a mentális egészségben. Azonban a pontos mechanizmusok, amelyek révén az IBD-ben a bél dysbiosis megváltoztathatja a viselkedést, továbbra is kevéssé ismert.

Továbbra sem tisztázott, hogy az IBD-ben előforduló perifériás gyulladás miként vezet távoli változásokhoz az agyműködésben, és ennek eredményeként klinikailag korlátozott terápiás lehetőségek állnak rendelkezésre a probléma kezelésére. Számos általános útvonalat írtak le, amelyek a szisztémás gyulladást az agyban bekövetkező változásokkal kapcsolják össze, amelyek viszont megváltozott viselkedést eredményeznek. Ezek az utak hagyományosan tartalmazzák az idegpályákon (főleg a vagus idegi afferenseken) keresztül történő jelátvitelt és az immunjelátvitelt (főleg a keringő citokineken, például a TNFα-n keresztül, amelyek vagy közvetlenül belépnek az agyba, vagy aktiválják az agyi endotéliumot). A Calgary Egyetem kutatói a közelmúltban leírtak egy új gyulladásjelző útvonalat, amely magában foglalja a megnövekedett perifériás TNF-α termelést, ami megnövekedett mikroglia aktivációt eredményez, majd ezt követi a monociták az agy érrendszerébe és az agy parenchimába való beszaporodása, ami viszont a betegséges viselkedés kialakulását idézi elő. A TNFα egy többfunkciós citokin, amely egy sor olyan hatást közvetít, amelyek közvetlenül befolyásolhatják az agy működését (a neurotranszmisszió modulálása révén) és a bélrendszert (pl. befolyásolja a bélgát permeabilitását) és modulálja a szöveti gyulladást (pl. aktiválja a makrofágokat citokin és kemokin expresszió indukálására). A TNFα megnövekedett keringési szintjét és a keringő leukociták megnövekedett termelését gyakran dokumentálják olyan krónikus gyulladásos betegeknél, akiknél gyakori a betegséges viselkedés és a hangulati rendellenességek, beleértve az IBD-t is. Ezért a TNFα jelátvitel blokkolását széles körben értékelték az IBD klinikai vizsgálatai során. Ezenkívül a tünetek javulása a TNFα jelátvitel gátlása révén gyakran nyilvánvaló krónikus gyulladásos betegségben szenvedő betegeknél, mielőtt a betegség aktivitásában nyilvánvaló változás következett be. Az IBD-ben szenvedő betegeknél az anti-TNFα terápia az alvás, a depresszió és a szorongás szignifikáns javulásával járt már a terápia megkezdése után, és ezek a javulások tartósak is voltak. Ezenkívül egy másik tanulmány értékelte az anti-TNFα terápia hatását az interoceptív jelátvitelre Crohn-betegségben szenvedő betegeknél, és kimutatta a zsigeri érzékenység csökkenését és a kognitív-affektív feldolgozás javulását az anti-TNFα beadása után, párhuzamosan a jobb közérzettel. A kognitív változásokat összefüggésbe hozták a prefrontális és limbikus agyterületek idegi aktivitásának megváltozásával. Ezenkívül a megfigyelt gyors viselkedési és idegi változások nem jártak együtt a széklet kalprotektin szintjének jelentős változásával (a bélgyulladás markere), ami arra utal, hogy nem valószínű, hogy összefüggésben állnak a bélgyulladás egyidejű csökkenésével. Az anti-TNFα terápia az IBD-ben szenvedő betegek bélmikrobiómáját is megváltoztatja. Pontosabban, az anti-TNFα terápia IBD-ben szenvedő betegeknél az egészséges kontrollokhoz hasonló szintre növelte a bél mikrobiális fajgazdagságát és törzsdiverzitását. Ezenkívül az anti-TNF-terápia csökkentette az Escherichia és az Enterococcus gyulladást okozó baktériumok relatív mennyiségét IBD-ben szenvedő betegekben, és növelte a rövid szénláncú zsírsavakat termelő nemzetségeket, amelyek jól bevált gyulladáscsökkentő hatással rendelkeznek a bélben.

Az egészséges agyi endotélsejtek (CEC) kritikus fontosságúak az agy véráramlásának szabályozásában, valamint a vér-agy gát (BBB) ​​normális működésében. A központi idegrendszerből származó vagy a perifériás vérkeringésben jelen lévő citokinek, beleértve a TNFα-t is, CEC diszfunkciót indukálhatnak és növelhetik a BBB permeabilitását, amiről ismert, hogy számos neurológiai rendellenességgel, köztük Alzheimer-kórral és SM-vel, valamint perifériás ideggyulladással jár. . Valójában a TNFα-nak kitett CEC-k kevesebb interendoteliális fehérjét expresszálnak, és nagyobb a reaktív oxigénfajták termelődése, ami megnövekedett BBB-permeabilitáshoz vezet. Ezenkívül a CEC-ket aktiválhatják a vérben jelenlévő vagy a CEC-kkel bensőséges érintkezésben lévő keringő immunsejtek által felszabaduló citokinek, hogy másodlagos jelzőmolekulákat (pl. további citokinek, prosztaglandin E2, nitrogén-monoxid) termeljenek, amelyek kölcsönhatásba lépnek a sejtekkel. Az agy megváltoztatja az NVC válaszokat. Ezzel a javaslattal összhangban a perifériás gyulladás egérmodelljében kimutatták, hogy az agyi keringésben lévő aktivált monociták a CEC-ekhez tapadnak, és TNFα-TNF receptor-1 kölcsönhatásokon keresztül CEC-aktivációt indukálnak. Ez az immunsejt és a TNFα által vezérelt CEC aktiválás fokozza az indukálható nitrogén-monoxid-szintáz expresszióját a CEC-ben, és közvetlenül kapcsolódik az agyban lévő mikroglia aktiválásához (különösen a vérerekhez közeli sejtekhez), és végső soron a megváltozott viselkedéshez. Az ebből a csoportból származó korábbi eredmények olyan mechanizmust biztosítanak, amellyel a perifériás gyulladás befolyásolhatja a CEC-ek működését, ezáltal megváltoztatva az agyi érrendszeri funkciót. A keringésben lévő aktivált immunsejtek CEC-ekhez való tapadásának blokkolása növeli a feladat által kiváltott kérgi véráramlást (azaz NVC)66, ami arra utal, hogy az immunsejt-CEC adhéziós kölcsönhatások neurovaszkuláris szétkapcsoláshoz vezethetnek. A CEC-k az agyi véráramlás szabályozásában is alapvető szerepet játszhatnak azáltal, hogy passzívan lehetővé teszik az ér simaizomzatának ellazulását és összehúzódását. Érdekes módon kimutatták, hogy az aktivált leukociták elősegítik az endotélsejt-függő vasospasticitást és csökkentik az artériás relaxációt in vitro és in vivo. Ezen túlmenően, az endothelsejt-függő vazospaszticitás fokozódik fehérje-aggregátumok jelenlétében a vérben, ami hatékonyan csökkenti az értágulat dinamikus tartományát. Ez különösen érdekes, figyelembe véve azokat a korábbi eredményeket, amelyek szerint a perifériás gyulladás a P-szelektin adhéziós molekula fokozott CEC-prezentációjához vezet, ami viszont elősegíti a leukociták és a vérlemezkék adhézióját a CEC-ekhez. Összességében ezek az eredmények arra utalnak, hogy a perifériás gyulladással összefüggő megnövekedett leukocita-CEC kölcsönhatások jelentősen hozzájárulhatnak a megváltozott cerebrovaszkuláris dinamikához és a lehetséges neurovaszkuláris szétkapcsoláshoz a perifériás gyulladásos betegség hátterében, amely megváltozott agyi oxigenizációban nyilvánul meg.

A krónikus perifériás gyulladással összefüggő ideggyulladással összefüggésben a kortikális perfúzió és az oxigénellátás megváltozása legalább részben hozzájárulhat az IBD-vel kapcsolatos viselkedési tünetekhez és az egészséggel összefüggő életminőség (QoL) betegséggel összefüggő csökkenéséhez.

Az IBD-klinika rutinszerűen teszteli az IBD új kezelési módjait. Megállapodtak abban, hogy a NIRS-t egy kísérleti protokollba integrálják annak meghatározására, hogy elegendő bizonyíték áll-e rendelkezésre a NIRS mint az IBD neurológiai érintettségének biomarkere hosszabb vizsgálatára.

A kutatók a következő kísérletsorozatot javasolják NIRS segítségével annak meghatározására, (A), hogy az IBD-ben szenvedő betegeknél csökken-e a kérgi oxigénszaturáció és megváltozott-e a mikrovaszkuláris agyi vérperfúzió mintázata; (B) az oxigénszaturációra és -perfúzióra vonatkozó NIRS-leletek korrelálnak-e a klinikai betegségaktivitás markereivel, a betegség-specifikus bélmikrobióm-jelekkel és/vagy az IBD-ben szenvedő betegek tüneteivel és életminőségi pontszámaival; (C) az anti-TNF terápia (a klinikailag indokoltnak megfelelően, szokásos gyakorlat szerint) hatása a NIRS változásokra, a széklet mikrobiomára, a szisztémás gyulladás markereire és a tünetek súlyosságára.