Activité cérébrale et oxygénation Patients atteints de maladies inflammatoires de l'intestin (MICI)

Hypothèse Les conditions d'inflammation systémique aiguë seront corrélées avec des changements dans les signatures du microbiome intestinal, une réduction de la saturation cérébrale en oxygène (StO2) et des schémas altérés de perfusion sanguine cérébrale microvasculaire (tel que déterminé par spectroscopie proche infrarouge NIRS).

Justification Les chercheurs étudient la capacité de la spectroscopie proche infrarouge (NIRS) à détecter une altération de la fonction cérébrale et de l'oxygénation dans une gamme de conditions médicales pertinentes sur le plan clinique.

Le NIRS permet une mesure non invasive des concentrations d'hémoglobine oxygénée (O2Hb) et désoxygénée (HHb) dans le tissu cérébral cortical. Par conséquent, le NIRS peut être utilisé pour quantifier la saturation en oxygène du tissu cortical (StO2), qui reflète l'évolution du taux métabolique et de la perfusion. De plus, le NIRS fonctionnel (fNIRS) peut être utilisé pour sonder l'activité cérébrale de la même manière que l'IRM fonctionnelle, en supposant que les changements mesurés dans la perfusion sanguine et l'oxygénation sont dus à une hyperémie fonctionnelle (c.-à-d. modifications hémodynamiques causées par l'activité neuronale). En utilisant le NIRS chez les patients, il a été démontré que des schémas altérés de perfusion sanguine cérébrale et des niveaux d'oxygénation cérébrale réduits sont corrélés à la fatigue et à une altération de la cognition, liant la perfusion corticale réduite aux symptômes qui ont été signalés chez les patients atteints de MII.

Une régulation stricte du flux sanguin cérébral est essentielle pour assurer une oxygénation et un fonctionnement normaux du cerveau. Le dysfonctionnement cérébrovasculaire et l'hypoxie ont été impliqués dans une gamme de troubles neurodégénératifs et neuroinflammatoires, notamment la maladie d'Alzheimer et la sclérose en plaques (SEP). Dans une étude récente utilisant le fNIRS, les chercheurs ont découvert des réponses hémodynamiques associées à des tâches altérées et une hypoxie cérébrale chez des patients atteints d'une maladie hépatique à médiation immunitaire, la cholangite biliaire primitive (CBP). De plus, les travaux expérimentaux chez la souris suggèrent que ces modifications pourraient être dues aux actions du TNFα sur le système vasculaire cérébral. Elle a également montré que les patients atteints de sclérose en plaques avaient une cohérence inter-hémisphérique et une hypoxie réduites. Ces observations ont conduit à la question de savoir si une inflammation systémique générale ou des interactions cerveau/intestin pourraient être liées à une fonction cérébrale anormale et à une hypoxie, détectables par le NIRS.

Cette hypothèse est soutenue par une étude récente du NIRS menée par Fujiwara T et al chez des patients atteints de MII. Ils ont montré que lors de l'exécution d'une tâche, la concentration moyenne d'hémoglobine oxygénée était significativement plus faible dans le lobe frontal chez les patients atteints de MII par rapport aux témoins sains. Cependant, les modifications de l'oxygénation cérébrale n'ont pas été examinées auparavant pendant l'état de repos ou dans le contexte des marqueurs de l'inflammation périphérique, des mesures de la qualité de vie et de la charge des symptômes, ou des signatures du microbiome intestinal chez les patients atteints de MII.

Cette sous-étude actuellement proposée consiste à examiner les patients atteints de maladies inflammatoires de l'intestin (MII) pour leur niveau d'hypoxie, leur réponse fonctionnelle fNIRS et leur cohérence fNIRS.

L'incidence et la prévalence des MII augmentent dans le monde. Plusieurs facteurs ont été impliqués dans le développement des MICI, y compris une réponse immunitaire dérégulée au microbiote altéré chez un hôte génétiquement sensible exposé à des facteurs environnementaux incitatifs, mais la cause spécifique des MII reste inconnue. Les comportements inadaptés comorbides et la douleur sont fréquents chez les patients atteints de MII20-26. Ces comorbidités de santé mentale compliquent la prise en charge des MICI, ont des effets négatifs sur les résultats et la santé des patients et augmentent le fardeau des ressources pour le système de soins de santé. Cependant, les problèmes de santé mentale et les symptômes comorbides chez les patients atteints de MICI sont mal compris et sous-traités, ce qui correspond aux besoins de traitement en santé mentale non satisfaits dans la population canadienne en général. Par conséquent, une meilleure compréhension de la façon dont les changements cérébraux se produisent en association avec les MII, et de leur rôle potentiel dans le développement des symptômes et leur lien avec l'inflammation systémique et les signatures du microbiome intestinal est d'une importance significative pour améliorer la prise en charge de ces patients.

Le tractus gastro-intestinal sert d'écosystème dynamique et local pour le microbiote intestinal. La dysbiose, qui est une altération de la composition microbienne de l'intestin qui contribue à la maladie de l'hôte, survient chez les patients atteints de MII. Plus précisément, les patients atteints de MICI présentent une diversité α microbienne plus faible et sont enrichis en plusieurs groupes de bactéries par rapport aux témoins sains. Récemment, des études précliniques, translationnelles et cliniques ont indiqué que des altérations de la composition structurelle ou de la fonction du microbiome peuvent contribuer au développement de maladies mentales, y compris un comportement de type dépressif, et constituent donc un élément vital reliant l'axe intestin-cerveau . Conformément à cela, de fortes corrélations ont été identifiées entre les altérations du microbiote intestinal et le développement de troubles inflammatoires chroniques, tels que les MICI, suggérant que la dysbiose est un facteur important à la fois dans les troubles gastro-intestinaux et la santé mentale. Cependant, les mécanismes précis par lesquels la dysbiose intestinale dans les MICI peut modifier le comportement restent mal compris.

La manière dont l'inflammation périphérique, telle qu'elle se produit dans les MICI, entraîne des modifications à distance de la fonction cérébrale reste incertaine et, par conséquent, les options thérapeutiques disponibles sur le plan clinique pour résoudre ce problème sont limitées. Un certain nombre de voies générales ont été décrites qui relient l'inflammation systémique aux changements se produisant dans le cerveau, qui à leur tour entraînent une modification du comportement. Ces voies ont traditionnellement inclus la signalisation via les voies neurales (principalement les afférences du nerf vague) et la signalisation immunitaire (principalement via les cytokines circulantes comme le TNFα, qui pénètrent directement dans le cerveau ou activent l'endothélium cérébral). Récemment, des chercheurs de l'Université de Calgary ont décrit une nouvelle voie de signalisation de l'inflammation qui implique une production périphérique accrue de TNF-α entraînant une activation microgliale accrue, suivie d'un recrutement de monocytes dans le système vasculaire cérébral et le parenchyme cérébral, qui à son tour entraîne le développement de comportements pathologiques. Le TNFα est une cytokine multifonctionnelle qui médie une gamme d'effets qui peuvent avoir un impact direct sur la fonction cérébrale (via la modulation de la neurotransmission) et l'intestin (par ex. affectant la perméabilité de la barrière intestinale) et moduler l'inflammation tissulaire (par ex. activer les macrophages pour induire l'expression des cytokines et des chimiokines). Des taux circulants accrus de TNFα et une production élevée par les leucocytes circulants sont couramment documentés chez les patients atteints d'affections inflammatoires chroniques associées à une prévalence élevée de comportements pathologiques et de troubles de l'humeur, y compris les MICI. Par conséquent, le blocage de la signalisation TNFα a été largement évalué dans des études cliniques sur les MII. De plus, l'amélioration des symptômes par l'inhibition de la signalisation du TNFα est souvent évidente chez les patients traités atteints de maladies inflammatoires chroniques, avant les changements manifestes de l'activité de la maladie. Chez les patients atteints de MII, le traitement anti-TNFα a été associé à des améliorations significatives du sommeil, de la dépression et de l'anxiété peu après le début du traitement, et ces améliorations se sont maintenues. De plus, une autre étude a évalué l'effet de la thérapie anti-TNFα sur la signalisation intéroceptive chez les patients atteints de la maladie de Crohn et a démontré des réductions de la sensibilité viscérale et une amélioration du traitement cognitivo-affectif après l'administration d'anti-TNFα, parallèlement à une amélioration du sentiment de bien-être. Les changements dans la cognition étaient liés à des changements dans l'activité neuronale dans les zones cérébrales préfrontales et limbiques. De plus, les changements comportementaux et neuraux rapides observés n'étaient pas associés à des changements significatifs des niveaux de calprotectine fécale (marqueur de l'inflammation intestinale), ce qui suggère qu'ils étaient peu susceptibles d'être liés à une réduction simultanée de l'inflammation intestinale. La thérapie anti-TNFα altère également le microbiote intestinal chez les patients atteints de MII. Plus précisément, la thérapie anti-TNFα chez les patients atteints de MICI a augmenté la richesse en espèces microbiennes intestinales et la phylodiversité à des niveaux similaires à ceux des témoins sains. De plus, la thérapie anti-TNF a diminué l'abondance relative des bactéries pro-inflammatoires Escherichia et Enterococcus chez les patients atteints de MICI, et a augmenté les genres qui produisent des acides gras à chaîne courte, qui ont des effets anti-inflammatoires bien établis dans l'intestin.

Les cellules endothéliales cérébrales (CEC) saines sont d'une importance cruciale pour la régulation du flux sanguin cérébral, ainsi que pour le fonctionnement normal de la barrière hémato-encéphalique (BHE). Les cytokines, y compris le TNFα, provenant du système nerveux central ou présentes dans la circulation sanguine périphérique, peuvent induire un dysfonctionnement de la CEC et augmenter la perméabilité de la BBB, qui est connue pour être associée à de nombreux troubles neurologiques, notamment la maladie d'Alzheimer et la SEP, ainsi qu'à la neuroinflammation induite par voie périphérique. . En effet, les CEC exposées au TNFα expriment moins de protéines interendothéliales et ont une plus grande génération d'espèces réactives de l'oxygène, entraînant une augmentation de la perméabilité à la BHE. De plus, les CEC peuvent être activées par des cytokines qui sont soit présentes dans le sang, soit libérées par les cellules immunitaires circulantes en contact intime avec les CEC, pour produire des molécules de signalisation secondaires (par exemple, des cytokines supplémentaires, la prostaglandine E2, l'oxyde nitrique) qui interagissent avec les cellules dans le cerveau pour modifier les réponses de la CNV. Conformément à cette suggestion, dans un modèle murin d'inflammation périphérique, il a été démontré que les monocytes activés dans la circulation cérébrale adhèrent aux CEC et induisent l'activation des CEC par le biais d'interactions TNFα-TNF récepteur-1. Cette activation des cellules immunitaires et des CEC induites par le TNFα régule à la hausse l'expression inductible de l'oxyde nitrique synthase dans les CEC et était directement liée à l'activation de la microglie dans le cerveau (en particulier les cellules à proximité des vaisseaux sanguins) et, finalement, à un comportement altéré. Ces découvertes antérieures de ce groupe fournissent un mécanisme par lequel l'inflammation périphérique peut avoir un impact sur la fonction des CEC, altérant ainsi la fonction cérébrovasculaire. Empêcher les cellules immunitaires activées dans la circulation d'adhérer aux CEC augmente le flux sanguin cortical induit par la tâche (c. Les CEC peuvent également jouer un rôle essentiel dans la régulation du flux sanguin cérébral en permettant passivement aux muscles lisses des vaisseaux de se détendre et de se contracter. Fait intéressant, il a été démontré que les leucocytes activés favorisent la vasospasticité dépendante des cellules endothéliales et réduisent la relaxation artérielle in vitro et in vivo. En outre, la vasospasticité dépendante des cellules endothéliales est accrue en présence d'agrégats de protéines dans le sang, ce qui réduirait efficacement la plage dynamique de vasodilatation. Ceci est particulièrement intéressant compte tenu des découvertes précédentes selon lesquelles l'inflammation périphérique entraîne une présentation accrue des CEC de la molécule d'adhésion P-sélectine, qui à son tour favorise l'adhésion des leucocytes et des plaquettes aux CEC. Pris ensemble, ces résultats suggèrent qu'une augmentation des interactions leucocytes-CEC associées à l'inflammation périphérique peut contribuer de manière significative à une dynamique cérébrovasculaire altérée et à un découplage neurovasculaire potentiel dans le cadre d'une maladie inflammatoire périphérique, qui se manifeste par une oxygénation cérébrale altérée.

Considérées dans le contexte de la neuroinflammation associée à l'inflammation périphérique chronique, les altérations de la perfusion et de l'oxygénation corticales peuvent contribuer, au moins en partie, aux symptômes comportementaux associés aux MII et aux réductions associées à la maladie de la qualité de vie liée à la santé (QdV).

La clinique des MII teste régulièrement de nouveaux traitements pour les MII. Ils ont accepté d'intégrer le NIRS dans un protocole pilote afin de déterminer s'il existe suffisamment de preuves pour justifier un essai plus long du NIRS en tant que biomarqueur de l'implication neurologique dans les MII.

Les chercheurs proposent la série suivante d'expériences, utilisant le NIRS, pour déterminer (A) si les patients atteints de MII présentent une saturation réduite en oxygène cortical et des schémas altérés de perfusion sanguine cérébrale microvasculaire ; (B) si les résultats du NIRS de saturation en oxygène et de perfusion sont en corrélation avec les marqueurs cliniques de l'activité de la maladie, une signature du microbiome intestinal spécifique à la maladie et/ou des scores de symptômes et de qualité de vie chez les patients atteints de MII ; (C) l'impact de la thérapie anti-TNF (administrée comme cliniquement indiqué, comme norme de pratique) sur les modifications du NIRS, le microbiome fécal, les marqueurs de l'inflammation systémique et la gravité des symptômes.