Actividad cerebral y oxigenación Pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal (EII)

Hipótesis Las condiciones con inflamación sistémica aguda se correlacionarán con cambios en las firmas del microbioma intestinal, saturación de oxígeno cerebral reducida (StO2) y patrones alterados de perfusión sanguínea cerebral microvascular (según lo determinado por espectroscopía de infrarrojo cercano NIRS).

Justificación Los investigadores están investigando la capacidad de la espectroscopia de infrarrojo cercano (NIRS) para detectar alteraciones en la función cerebral y la oxigenación en una variedad de condiciones médicas clínicamente relevantes.

NIRS permite la medición no invasiva de las concentraciones de hemoglobina oxigenada (O2Hb) y desoxigenada (HHb) en el tejido cerebral cortical. Por lo tanto, NIRS se puede utilizar para cuantificar la saturación de oxígeno del tejido cortical (StO2), que refleja cambios en la tasa metabólica y la perfusión. Además, la NIRS funcional (fNIRS) se puede utilizar para sondear la actividad cerebral de manera similar a la resonancia magnética funcional, suponiendo que los cambios medidos en la perfusión sanguínea y la oxigenación se deben a la hiperemia funcional (es decir, cambios hemodinámicos causados ​​por la actividad neural). Al usar NIRS en pacientes, se ha demostrado que los patrones alterados de perfusión sanguínea cerebral y los niveles reducidos de oxigenación cerebral se correlacionan con la fatiga y el deterioro cognitivo, lo que vincula la perfusión cortical reducida con los síntomas que se han informado en pacientes con EII.

La regulación estricta del flujo sanguíneo cerebral es fundamental para garantizar la oxigenación y el funcionamiento normales del cerebro. La disfunción cerebrovascular y la hipoxia se han implicado en una variedad de trastornos neurodegenerativos y neuroinflamatorios que incluyen la enfermedad de Alzheimer y la esclerosis múltiple (EM). En un estudio reciente que utilizó fNIRS, los investigadores encontraron respuestas hemodinámicas alteradas relacionadas con la tarea e hipoxia cerebral en pacientes con enfermedad hepática inmunomediada, colangitis biliar primaria (CBP). Además, el trabajo experimental en ratones sugiere que estos cambios pueden deberse a las acciones del TNFα sobre la vasculatura cerebral. También mostró que los pacientes con esclerosis múltiple tenían hipoxia y coherencia interhemisférica reducida. Estas observaciones llevaron a la pregunta de si la inflamación sistémica general o las interacciones cerebro/intestino podrían vincularse a una función cerebral anormal e hipoxia, detectables por NIRS.

Apoyando esta hipótesis se encuentra un estudio NIRS reciente realizado por Fujiwara T et al en pacientes con EII. Demostraron que, durante la realización de una tarea, la concentración media de hemoglobina oxigenada era significativamente menor en el lóbulo frontal de los pacientes con EII en comparación con los controles sanos. Sin embargo, los cambios en la oxigenación cerebral no se han examinado previamente durante el estado de reposo o en el contexto de marcadores de inflamación periférica, medidas de calidad de vida y carga de síntomas, o firmas de microbiomas intestinales en pacientes con EII.

Este subestudio actualmente propuesto es para examinar a los pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal (EII) en cuanto a su nivel de hipoxia, respuesta funcional de fNIRS y coherencia de fNIRS.

La EII está aumentando en incidencia y prevalencia en todo el mundo. Se han implicado varios factores en el desarrollo de la EII, incluida una respuesta inmunitaria desregulada a la microbiota alterada en un huésped genéticamente susceptible expuesto a factores ambientales desencadenantes, pero la causa específica de la EII sigue sin conocerse. Las conductas desadaptativas comórbidas y el dolor son frecuentes en pacientes con EII20-26. Estas comorbilidades de salud mental complican el manejo de la EII, afectan negativamente los resultados y la salud del paciente y aumentan la carga de recursos para el sistema de atención médica. Sin embargo, los problemas de salud mental y los síntomas comórbidos en los pacientes con EII no se conocen bien ni se tratan adecuadamente, lo que equivale a las necesidades de tratamiento de salud mental no satisfechas en la población canadiense en general. Por lo tanto, una mejor comprensión de cómo ocurren los cambios cerebrales en asociación con la EII y su papel potencial en el desarrollo de los síntomas y el vínculo con la inflamación sistémica y las firmas del microbioma intestinal es de gran importancia para mejorar el manejo de estos pacientes.

El tracto gastrointestinal sirve como un ecosistema dinámico y local para la microbiota intestinal. La disbiosis, que es una alteración de la composición microbiana intestinal que contribuye a la enfermedad del huésped, ocurre en pacientes con EII. Específicamente, los pacientes con EII exhiben una diversidad α microbiana más baja y están enriquecidos en varios grupos de bacterias en comparación con los controles sanos. Recientemente, estudios preclínicos, traslacionales y clínicos han indicado que las alteraciones en la composición estructural o la función del microbioma pueden contribuir al desarrollo de enfermedades mentales, incluido el comportamiento similar a la depresión y, por lo tanto, es un componente vital que une el eje intestino-cerebro. . De acuerdo con esto, se han identificado fuertes correlaciones entre las alteraciones en la microbiota intestinal y el desarrollo de trastornos inflamatorios crónicos, como la EII, lo que sugiere que la disbiosis es un factor importante tanto en los trastornos gastrointestinales como en la salud mental. Sin embargo, los mecanismos precisos por los cuales la disbiosis intestinal en la EII puede alterar el comportamiento aún no se conocen bien.

Aún no está claro cómo la inflamación periférica, como ocurre en la EII, conduce a cambios remotos en la función cerebral y, como resultado, existen opciones terapéuticas limitadas disponibles clínicamente para abordar este problema. Se han descrito varias vías generales que relacionan la inflamación sistémica con los cambios que ocurren en el cerebro, lo que a su vez da lugar a una alteración del comportamiento. Estas vías han incluido tradicionalmente la señalización a través de vías neurales (principalmente aferentes del nervio vago) y la señalización inmunitaria (principalmente a través de citocinas circulantes como TNFα, que ingresan al cerebro directamente o activan el endotelio cerebral). Recientemente, investigadores de la Universidad de Calgary describieron una nueva vía de señalización de la inflamación que implica una mayor producción periférica de TNF-α que impulsa una mayor activación microglial, seguida de un reclutamiento de monocitos en la vasculatura cerebral y el parénquima cerebral, lo que a su vez impulsa el desarrollo de comportamientos de enfermedad. El TNFα es una citoquina multifuncional que media una variedad de efectos que pueden afectar directamente la función cerebral (a través de la modulación de la neurotransmisión) y el intestino (p. afectando la permeabilidad de la barrera intestinal) y modulan la inflamación de los tejidos (p. activar los macrófagos para inducir la expresión de citocinas y quimiocinas). El aumento de los niveles circulantes de TNFα y la producción elevada de leucocitos circulantes se documentan comúnmente en pacientes con afecciones inflamatorias crónicas asociadas con una alta prevalencia de comportamientos de enfermedad y trastornos del estado de ánimo, incluida la EII. Por lo tanto, el bloqueo de la señalización de TNFα se ha evaluado ampliamente en estudios clínicos de EII. Además, la mejora de los síntomas por la inhibición de la señalización del TNFα suele ser evidente en pacientes tratados con enfermedades inflamatorias crónicas, antes de que se produzcan cambios evidentes en la actividad de la enfermedad. En pacientes con EII, la terapia anti-TNFα se asoció con mejoras significativas en el sueño, la depresión y la ansiedad poco después del inicio de la terapia, y estas mejoras se mantuvieron. Además, otro estudio evaluó el efecto de la terapia anti-TNFα en la señalización interoceptiva en pacientes con enfermedad de Crohn y demostró reducciones en la sensibilidad visceral y un mejor procesamiento cognitivo-afectivo después de la administración de anti-TNFα, junto con una mejor sensación de bienestar. Los cambios en la cognición se relacionaron con cambios en la actividad neuronal en las áreas cerebrales prefrontal y límbica. Además, los rápidos cambios neurales y de comportamiento observados no se asociaron con cambios significativos en los niveles de calprotectina fecal (marcador de inflamación intestinal), lo que sugiere que es poco probable que estén relacionados con una reducción simultánea de la inflamación intestinal. La terapia anti-TNFα también altera el microbioma intestinal en pacientes con EII. Específicamente, la terapia anti-TNFα en pacientes con EII aumentó la riqueza de especies microbianas intestinales y la filodiversidad a niveles similares a los de los controles sanos. Además, la terapia anti-TNF disminuyó la abundancia relativa de las bacterias proinflamatorias Escherichia y Enterococcus en pacientes con EII y aumentó los géneros que producen ácidos grasos de cadena corta, que tienen efectos antiinflamatorios bien establecidos en el intestino.

Las células endoteliales cerebrales sanas (CEC) son de vital importancia para la regulación del flujo sanguíneo cerebral, así como para el funcionamiento normal de la barrera hematoencefálica (BBB). Las citoquinas, incluido el TNFα, que se originan dentro del sistema nervioso central o están presentes en la circulación sanguínea periférica, pueden inducir la disfunción de la CCA y aumentar la permeabilidad de la BBB, que se sabe que está asociada con muchos trastornos neurológicos, como el Alzheimer y la EM, así como con la neuroinflamación inducida periféricamente. . De hecho, las CEC expuestas a TNFα expresan menos proteínas interendoteliales y tienen una mayor generación de especies reactivas de oxígeno, lo que lleva a una mayor permeabilidad de la BBB. Además, las CEC pueden ser activadas por citocinas que están presentes en la sangre o liberadas por las células inmunitarias circulantes en contacto íntimo con las CEC, para producir moléculas de señalización secundarias (p. ej., citocinas adicionales, prostaglandina E2, óxido nítrico) que interactúan con las células dentro del cerebro para alterar las respuestas de NVC. De acuerdo con esta sugerencia, en un modelo de ratón de inflamación periférica, se demostró que los monocitos activados dentro de la circulación cerebral se adhieren a las CEC e inducen la activación de CEC a través de interacciones TNFα-receptor-1 de TNF. Esta activación de la CEC impulsada por las células inmunitarias y el TNFα regula al alza la expresión de la óxido nítrico sintasa inducible dentro de las CEC y se vinculó directamente con la activación de la microglía en el cerebro (especialmente aquellas células que se encuentran muy cerca de los vasos sanguíneos) y, en última instancia, con la alteración del comportamiento. Estos hallazgos previos de este grupo proporcionan un mecanismo por el cual la inflamación periférica puede afectar la función de los CEC, alterando así la función cerebrovascular. El bloqueo de las células inmunitarias activadas dentro de la circulación para que no se adhieran a las CEC aumenta el flujo sanguíneo cortical inducido por la tarea (es decir, NVC)66, lo que sugiere que las interacciones adhesivas entre las células inmunitarias y las CEC pueden conducir a un desacoplamiento neurovascular. Los CEC también pueden desempeñar un papel esencial en la regulación del flujo sanguíneo cerebral al permitir pasivamente que el músculo liso de los vasos se relaje y se contraiga. Curiosamente, se ha demostrado que los leucocitos activados promueven la vasoespasticidad dependiente de células endoteliales y reducen la relajación arterial in vitro e in vivo. Además, la vasoespasticidad dependiente de células endoteliales aumenta en presencia de agregados de proteínas en la sangre, lo que reduciría efectivamente el rango dinámico de la vasodilatación. Esto es particularmente interesante considerando los hallazgos previos de que la inflamación periférica conduce a una mayor presentación de CEC de la molécula de adhesión P-selectina, que a su vez promueve la adhesión de leucocitos y plaquetas a las CEC. Tomados en conjunto, estos hallazgos sugieren que el aumento de las interacciones leucocitos-CEC asociadas con la inflamación periférica puede contribuir significativamente a la alteración de la dinámica cerebrovascular y al posible desacoplamiento neurovascular en el contexto de la enfermedad inflamatoria periférica, que se manifiesta como alteración de la oxigenación cerebral.

Consideradas en el contexto de la neuroinflamación asociada con la inflamación periférica crónica, las alteraciones en la perfusión cortical y la oxigenación pueden contribuir, al menos en parte, a los síntomas conductuales asociados con la EII y las reducciones en la calidad de vida relacionada con la salud (QoL) asociadas a la enfermedad.

La clínica IBD está probando rutinariamente nuevos tratamientos para IBD. Han acordado integrar NIRS en un protocolo piloto para determinar si existe evidencia suficiente para garantizar un ensayo más prolongado de NIRS como biomarcador de compromiso neurológico en la EII.

Los investigadores proponen la siguiente serie de experimentos, utilizando NIRS, para determinar (A) si los pacientes con EII presentan una saturación de oxígeno cortical reducida y patrones alterados de perfusión sanguínea cerebral microvascular; (B) si los hallazgos de NIRS de saturación de oxígeno y perfusión se correlacionan con los marcadores clínicos de actividad de la enfermedad, una firma de microbioma intestinal específica de la enfermedad y/o puntuaciones de síntomas y calidad de vida en pacientes con EII; (C) el impacto de la terapia anti-TNF (administrada según indicación clínica, como práctica estándar) en los cambios de NIRS, el microbioma fecal, los marcadores de inflamación sistémica y la gravedad de los síntomas.