Hjerneaktivitet og iltning Patienter med inflammatorisk tarmsygdom (IBD).

Hypotese Tilstande med akut systemisk inflammation vil korrelere med ændringer i tarmmikrobiomets signaturer, reduceret cerebral iltmætning (StO2) og ændrede mønstre af mikrovaskulær cerebral blodperfusion (som bestemt ved nær-infrarød spektroskopi NIRS).

Begrundelse Efterforskerne undersøger evnen af ​​nær-infrarød spektroskopi (NIRS) til at detektere ændret hjernefunktion og iltning under en række klinisk relevante medicinske tilstande.

NIRS giver mulighed for ikke-invasiv måling af iltet (O2Hb) og deoxygeneret hæmoglobin (HHb) koncentrationer i kortikalt hjernevæv. Derfor kan NIRS bruges til at kvantificere kortikalt vævs iltmætning (StO2), som afspejler skiftende stofskiftehastighed og perfusion. Desuden kan funktionel NIRS (fNIRS) bruges til at undersøge hjerneaktivitet på samme måde som funktionel MR, ved at antage, at de målte ændringer i blodperfusion og iltning skyldes funktionel hyperæmi (dvs. hæmodynamiske ændringer forårsaget af neural aktivitet). Brug af NIRS hos patienter har ændrede mønstre af hjerneblodperfusion og reducerede hjerneiltningsniveauer vist sig at korrelere med træthed og nedsat kognition, hvilket forbinder reduceret kortikal perfusion med symptomer, der er blevet rapporteret at forekomme hos patienter med IBD.

Stram regulering af cerebral blodgennemstrømning er afgørende for at sikre normal hjerneiltning og funktion. Cerebrovaskulær dysfunktion og hypoxi er blevet impliceret i en række neurodegenerative og neuroinflammatoriske lidelser, herunder Alzheimers sygdom og multipel sklerose (MS). I en nylig undersøgelse med fNIRS fandt efterforskerne ændrede opgaverelaterede hæmodynamiske reaktioner og hjernehypoxi hos patienter med den immunmedierede leversygdom, primær biliær cholangitis (PBC). Desuden tyder det eksperimentelle arbejde i mus på, at disse ændringer kan skyldes TNFαs virkninger på den cerebrale vaskulatur. Det viste også, at patienter med multipel sklerose havde reduceret inter-hemisfærisk sammenhæng og hypoxi. Disse observationer førte til spørgsmålet om, hvorvidt generel systemisk inflammation eller hjerne/tarm interaktioner kunne forbindes med abnorm hjernefunktion og hypoxi, som kan påvises af NIRS.

Understøtter denne hypotese er en nylig NIRS-undersøgelse af Fujiwara T et al i patienter med IBD. De viste, at under udførelsen af ​​en opgave var den gennemsnitlige oxygenerede hæmoglobinkoncentration signifikant lavere i frontallappen hos IBD-patienter sammenlignet med raske kontroller. Ændringer i hjernens iltning er dog ikke tidligere blevet undersøgt under hviletilstand eller i sammenhæng med markører for perifer inflammation, livskvalitetsmål og symptombyrde eller tarmmikrobiomsignaturer hos IBD-patienter.

Denne aktuelt foreslåede delundersøgelse skal undersøge patienter med inflammatorisk tarmsygdom (IBD) for deres niveau af hypoxi, fNIRS funktionelle respons og fNIRS sammenhæng.

IBD er stigende i forekomst og prævalens på verdensplan. Adskillige faktorer har været impliceret i udviklingen af ​​IBD, herunder et dysreguleret immunrespons på ændret mikrobiota i en genetisk modtagelig vært udsat for inciterende miljøfaktorer, men den specifikke årsag til IBD forbliver ukendt. Comorbid maladaptiv adfærd og smerte er udbredt hos patienter med IBD20-26. Disse mentale sundhedskomorbiditeter komplicerer håndteringen af ​​IBD, påvirker patienternes resultater og helbred negativt og øger ressourcebyrden for sundhedssystemet. Imidlertid er komorbide mentale helbredsproblemer og symptomer hos IBD-patienter dårligt forstået og underbehandlet, hvilket svarer til udækkede mentale sundhedsbehandlingsbehov i den generelle canadiske befolkning. Derfor er en forbedret forståelse af, hvordan hjerneændringer opstår i forbindelse med IBD, og ​​deres potentielle rolle i symptomudvikling og link til systemisk inflammation og tarmmikrobiomer signaturer af væsentlig betydning for at forbedre behandlingen af ​​disse patienter.

Mave-tarmkanalen fungerer som et dynamisk og lokalt økosystem for tarmmikrobiota. Dysbiose, som er en ændring af tarmens mikrobielle sammensætning, der bidrager til værtssygdom, forekommer hos IBD-patienter. Specifikt udviser IBD-patienter en lavere mikrobiel α-diversitet og er beriget i flere grupper af bakterier sammenlignet med raske kontroller. For nylig har prækliniske, translationelle og kliniske undersøgelser indikeret, at ændringer i mikrobiomets strukturelle sammensætning eller funktion kan bidrage til udviklingen af ​​psykisk sygdom, herunder depressionslignende adfærd, og derfor er en vital komponent, der forbinder tarm-hjerne-aksen. . I overensstemmelse med dette er der blevet identificeret stærke sammenhænge mellem ændringer i tarmmikrobiota og udviklingen af ​​kroniske inflammatoriske lidelser, såsom IBD, hvilket tyder på, at dysbiose er en vigtig faktor i både mave-tarmlidelser og mental sundhed. Imidlertid er de præcise mekanismer, hvorved tarmdysbiose i IBD kan ændre adfærd, stadig dårligt forstået.

Hvordan perifer betændelse, som forekommer ved IBD, fører til fjerntliggende ændringer i hjernefunktionen er stadig uklart, og som et resultat er der begrænsede terapeutiske muligheder klinisk tilgængelige for at løse dette problem. Der er beskrevet en række generelle veje, der forbinder systemisk inflammation med ændringer, der sker i hjernen, som igen giver anledning til ændret adfærd. Disse veje har traditionelt inkluderet signalering via neurale veje (hovedsageligt vagale nerveafferenter) og immunsignalering (hovedsageligt via cirkulerende cytokiner som TNFα, der enten kommer direkte ind i hjernen eller aktiverer cerebralt endotel). For nylig beskrev forskere fra University of Calgary en ny inflammationssignalvej, som involverer øget perifer TNF-α-produktion, der driver øget mikroglial aktivering, efterfulgt af monocytrekruttering til hjernevaskulatur og hjerneparenkym, som igen driver udviklingen af ​​sygdomsadfærd. TNFα er et multifunktionelt cytokin, der medierer en række effekter, der direkte kan påvirke hjernefunktionen (via modulerende neurotransmission) og tarmen (f.eks. påvirker tarmbarrierepermeabiliteten) og modulerer vævsinflammation (f.eks. aktivere makrofager for at inducere cytokin- og kemokinekspression). Forøgede cirkulerende niveauer af TNFα og forhøjet produktion af cirkulerende leukocytter er almindeligvis dokumenteret hos patienter med kroniske inflammatoriske tilstande forbundet med en høj forekomst af sygdomsadfærd og humørforstyrrelser, herunder IBD. Derfor er blokade af TNFα-signalering blevet grundigt evalueret i kliniske undersøgelser af IBD. Derudover er forbedring af symptomer ved TNFα-signalhæmning ofte tydelig hos behandlede patienter med kroniske inflammatoriske sygdomme forud for åbenlyse ændringer i sygdomsaktivitet. Hos patienter med IBD var anti-TNFα-terapi forbundet med signifikante forbedringer i søvn, depression og angst tidligt efter påbegyndelse af behandlingen, og disse forbedringer blev vedvarende. Desuden vurderede en anden undersøgelse effekten af ​​anti-TNFα-terapi på interoceptiv signalering hos patienter med Crohns sygdom og viste reduktioner i visceral følsomhed og forbedret kognitiv-affektiv behandling efter anti-TNFα-administration, parallelt med forbedret følelse af velvære. Ændringer i kognition var forbundet med ændringer i neural aktivitet i præfrontale og limbiske hjerneområder. Desuden var de observerede hurtige adfærdsmæssige og neurale ændringer ikke forbundet med signifikante ændringer i fækale calprotectin-niveauer (markør for tarmbetændelse), hvilket tyder på, at de usandsynligt var relateret til en samtidig reduktion i tarmbetændelse. Anti-TNFα-terapi ændrer også tarmmikrobiomet hos patienter med IBD. Specifikt øgede anti-TNFα-terapi hos IBD-patienter tarmens mikrobielle artsrigdom og fylodiversitet til niveauer svarende til sunde kontroller. Derudover reducerede anti-TNF-terapi den relative mængde af proinflammatoriske bakterier Escherichia og Enterococcus hos IBD-patienter og øgede slægter, der producerer kortkædede fedtsyrer, som har veletablerede anti-inflammatoriske virkninger i tarmen.

Sunde cerebrale endotelceller (CEC'er) er af afgørende betydning for regulering af hjernens blodgennemstrømning, såvel som den normale funktion af blod-hjerne-barrieren (BBB). Cytokiner, inklusive TNFα, der stammer fra centralnervesystemet eller er til stede i det perifere blodcirkulation, kan inducere CEC-dysfunktion og øge BBB-permeabilitet, som vides at være forbundet med mange neurologiske lidelser, herunder Alzheimers og MS, såvel som perifert induceret neuroinflammation . Faktisk udtrykker CEC'er udsat for TNFa færre interendotelproteiner og har større generering af reaktive oxygenarter, hvilket fører til øget BBB-permeabilitet. Ydermere kan CEC'er aktiveres af cytokiner, der enten er til stede i blodet eller frigives af cirkulerende immunceller i intim kontakt med CEC'er, for at producere sekundære signalmolekyler (f.eks. yderligere cytokiner, prostaglandin E2, nitrogenoxid), som interagerer med celler i hjernen til at ændre NVC-reaktioner. I overensstemmelse med dette forslag blev det i en musemodel af perifer inflammation vist, at aktiverede monocytter i den cerebrale cirkulation adhærerer til CEC'er og inducerer CEC-aktivering gennem TNFα-TNF-receptor-1-interaktioner. Denne immuncelle- og TNFa-drevne CEC-aktivering opregulerer inducerbar nitrogenoxidsyntase-ekspression i CEC'er og var direkte forbundet med aktivering af mikroglia i hjernen (især de celler i nærheden af ​​blodkar) og i sidste ende til ændret adfærd. Disse tidligere resultater fra denne gruppe giver en mekanisme, hvorved perifer inflammation kan påvirke funktionen af ​​CEC'er og derved ændre cerebrovaskulær funktion. Blokering af aktiverede immunceller i cirkulationen fra at klæbe til CEC'er øger opgave-induceret cortical blodgennemstrømning (dvs. NVC)66, hvilket tyder på, at immuncelle-CEC adhæsive interaktioner kan føre til neurovaskulær afkobling. CEC'er kan også spille en væsentlig rolle i reguleringen af ​​cerebral blodgennemstrømning ved passivt at tillade glat muskulatur i karret at slappe af og trække sig sammen. Interessant nok har aktiverede leukocytter vist sig at fremme endotelcelleafhængig vasospasticitet og reducere arteriel afslapning in vitro og in vivo. Yderligere øges endotelcelleafhængig vasospasticitet i nærvær af proteinaggregater i blodet, hvilket effektivt ville reducere det dynamiske område af vasodilatation. Dette er særligt interessant i betragtning af tidligere fund om, at perifer inflammation fører til øget CEC-præsentation af adhæsionsmolekylet P-selectin, som igen fremmer leukocyt- og blodpladeadhæsion til CEC'er. Tilsammen tyder disse resultater på, at øgede leukocyt-CEC-interaktioner forbundet med perifer inflammation kan bidrage væsentligt til ændret cerebrovaskulær dynamik og potentiel neurovaskulær afkobling i omgivelserne af perifer inflammatorisk sygdom, som viser sig som ændret cerebral iltning.

Betragtet i sammenhæng med neuroinflammation forbundet med kronisk perifer inflammation, kan ændringer i kortikal perfusion og iltning bidrage, i det mindste delvist, til de adfærdsmæssige symptomer forbundet med IBD og sygdomsassocierede reduktioner i sundhedsrelateret livskvalitet (QoL).

IBD-klinikken tester løbende nye behandlinger for IBD. De er blevet enige om at integrere NIRS i en pilotprotokol for at afgøre, om der er tilstrækkelige beviser til at berettige et længere forsøg med NIRS som en biomarkør for neurologisk involvering i IBD.

Efterforskerne foreslår følgende serie af eksperimenter, ved hjælp af NIRS, for at bestemme (A) om patienter med IBD udviser reduceret kortikal iltmætning og ændrede mønstre af mikrovaskulær cerebral blodperfusion; (B) om NIRS-fund af iltmætning og perfusion korrelerer med kliniske sygdomsaktivitetsmarkører, en sygdomsspecifik tarmmikrobiomsignatur og/eller symptom- og livskvalitetsscore hos patienter med IBD; (C) virkningen af ​​anti-TNF-terapi (administreret som klinisk indiceret, som standard i praksis) på NIRS-ændringer, det fækale mikrobiom, markører for systemisk inflammation og symptomsværhedsgrad.