Pacienti se zánětlivým onemocněním střev (IBD) s mozkovou aktivitou a okysličením

Hypotéza Stavy s akutním systémovým zánětem budou korelovat se změnami v signaturách střevního mikrobiomu, sníženou cerebrální saturací kyslíkem (StO2) a změněnými vzory mikrovaskulární mozkové krevní perfuze (jak bylo stanoveno pomocí blízké infračervené spektroskopie NIRS).

Odůvodnění Výzkumníci zkoumají schopnost blízké infračervené spektroskopie (NIRS) detekovat změněnou funkci mozku a okysličení v řadě klinicky relevantních zdravotních stavů.

NIRS umožňuje neinvazivní měření koncentrací okysličeného (O2Hb) a deoxygenovaného hemoglobinu (HHb) v kortikální mozkové tkáni. Proto lze NIRS použít ke kvantifikaci saturace kortikální tkáně kyslíkem (StO2), která odráží měnící se rychlost metabolismu a perfuzi. Funkční NIRS (fNIRS) lze navíc použít ke zkoumání mozkové aktivity podobným způsobem jako funkční MRI, za předpokladu, že naměřené změny v krevní perfuzi a okysličení jsou způsobeny funkční hyperémií (tj. hemodynamické změny způsobené neurální aktivitou). Při použití NIRS u pacientů bylo prokázáno, že změněné vzorce prokrvení mozku a snížené hladiny okysličení mozku korelují s únavou a zhoršenou kognicí, což spojuje sníženou kortikální perfuzi se symptomy, které byly hlášeny u pacientů s IBD.

Přísná regulace průtoku krve mozkem je zásadní pro zajištění normálního okysličení a funkce mozku. Cerebrovaskulární dysfunkce a hypoxie se podílejí na řadě neurodegenerativních a neurozánětlivých poruch, včetně Alzheimerovy choroby a roztroušené sklerózy (MS). V nedávné studii využívající fNIRS výzkumníci zjistili změněné hemodynamické reakce spojené s úkolem a mozkovou hypoxii u pacientů s imunitně zprostředkovaným onemocněním jater, primární biliární cholangitidou (PBC). Navíc experimentální práce na myších naznačují, že tyto změny mohou být způsobeny působením TNFa na mozkovou vaskulaturu. Ukázalo se také, že pacienti s roztroušenou sklerózou měli sníženou interhemisférickou koherenci a hypoxii. Tato pozorování vedla k otázce, zda by obecný systémový zánět nebo interakce mozek/střevo mohly souviset s abnormální funkcí mozku a hypoxií, jak bylo zjistitelné pomocí NIRS.

Tuto hypotézu podporuje nedávná studie NIRS Fujiwara T et al u pacientů s IBD. Ukázali, že během provádění úkolu byla průměrná koncentrace okysličeného hemoglobinu významně nižší ve frontálním laloku u pacientů s IBD ve srovnání se zdravými kontrolami. Změny v okysličení mozku však nebyly dříve zkoumány během klidového stavu nebo v kontextu markerů periferního zánětu, měření kvality života a zátěže symptomů nebo signatur střevního mikrobiomu u pacientů s IBD.

Tato aktuálně navrhovaná podstudie má zkoumat pacienty se zánětlivým onemocněním střev (IBD) na úroveň hypoxie, funkční odpověď fNIRS a koherenci fNIRS.

Incidence a prevalence IBD celosvětově narůstá. Na vývoji IBD se podílí několik faktorů, včetně dysregulované imunitní reakce na změněnou mikroflóru u geneticky náchylného hostitele vystaveného podněcujícím faktorům prostředí, ale konkrétní příčina IBD zůstává neznámá. U pacientů s IBD20-26 převládá komorbidní maladaptivní chování a bolest. Tyto komorbidity duševního zdraví komplikují léčbu IBD, nepříznivě ovlivňují výsledky a zdraví pacientů a zvyšují zátěž systému zdravotní péče. Komorbidní problémy a symptomy duševního zdraví u pacientů s IBD jsou však špatně pochopeny a nedostatečně léčeny, což je paralelní s nenaplněnými potřebami léčby duševního zdraví v běžné kanadské populaci. Lepší pochopení toho, jak dochází ke změnám mozku ve spojení s IBD, a jejich potenciální roli ve vývoji symptomů a spojení se systémovým zánětem a signaturami střevních mikrobiomů je proto velmi důležité pro zlepšení léčby těchto pacientů.

Gastrointestinální trakt slouží jako dynamický a lokální ekosystém pro střevní mikroflóru. Dysbióza, což je změna složení střevních mikrobů, která přispívá k onemocnění hostitele, se vyskytuje u pacientů s IBD. Konkrétně pacienti s IBD vykazují nižší mikrobiální α-diverzitu a jsou obohaceni o několik skupin bakterií ve srovnání se zdravými kontrolami. Předklinické, translační a klinické studie nedávno ukázaly, že změny ve strukturním složení nebo funkci mikrobiomu mohou přispět k rozvoji duševních chorob, včetně chování podobného depresi, a jsou tedy životně důležitou složkou spojující osu střevo-mozek. . V souladu s tím byly zjištěny silné korelace mezi změnami střevní mikroflóry a rozvojem chronických zánětlivých poruch, jako je IBD, což naznačuje, že dysbióza je důležitým faktorem jak gastrointestinálních poruch, tak duševního zdraví. Přesné mechanismy, kterými může střevní dysbióza u IBD změnit chování, však zůstávají špatně pochopeny.

Jak periferní zánět, jak se vyskytuje u IBD, vede ke vzdáleným změnám ve funkci mozku, zůstává nejasné, a v důsledku toho jsou klinicky dostupné omezené terapeutické možnosti k řešení tohoto problému. Byla popsána řada obecných cest, které spojují systémový zánět se změnami probíhajícími v mozku, které následně vedou ke změněnému chování. Tyto dráhy tradičně zahrnují signalizaci prostřednictvím nervových drah (hlavně aferentní nervy vagu) a imunitní signalizaci (hlavně prostřednictvím cirkulujících cytokinů, jako je TNFα, které buď vstupují přímo do mozku, nebo aktivují endotel mozku). Nedávno výzkumníci z University of Calgary popsali novou signální dráhu zánětu, která zahrnuje zvýšenou produkci periferního TNF-α, která řídí zvýšenou mikrogliální aktivaci, následovanou náborem monocytů do mozkové vaskulatury a mozkového parenchymu, což zase řídí vývoj chorobného chování. TNFα je multifunkční cytokin, který zprostředkovává řadu účinků, které mohou přímo ovlivnit mozkovou funkci (prostřednictvím modulace neurotransmise) a střeva (např. ovlivňující propustnost střevní bariéry) a modulují zánět tkáně (např. aktivovat makrofágy k indukci exprese cytokinů a chemokinů). Zvýšené cirkulující hladiny TNFa a zvýšená produkce cirkulujících leukocytů jsou běžně dokumentovány u pacientů s chronickými zánětlivými stavy spojenými s vysokou prevalencí chorobného chování a poruch nálady, včetně IBD. Blokáda signalizace TNFa byla tedy rozsáhle hodnocena v klinických studiích IBD. Navíc, zlepšení symptomů inhibicí signalizace TNFa je často evidentní u léčených pacientů s chronickými zánětlivými onemocněními před zjevnými změnami v aktivitě onemocnění. U pacientů s IBD byla anti-TNFα terapie spojena s významným zlepšením spánku, deprese a úzkosti brzy po zahájení terapie a tato zlepšení byla trvalá. Kromě toho další studie hodnotila účinek anti-TNFα terapie na interoceptivní signalizaci u pacientů s Crohnovou chorobou a prokázala snížení viscerální citlivosti a zlepšené kognitivně-afektivní zpracování po podání anti-TNFα, paralelně se zlepšeným pocitem pohody. Změny v kognici byly spojeny se změnami nervové aktivity v prefrontálních a limbických oblastech mozku. Navíc pozorované rychlé změny chování a nervů nebyly spojeny s významnými změnami v hladinách fekálního kalprotektinu (marker střevního zánětu), což naznačuje, že pravděpodobně nesouvisely se současným snížením střevního zánětu. Anti-TNFα terapie také mění střevní mikrobiom u pacientů s IBD. Konkrétně anti-TNFα terapie u pacientů s IBD zvýšila bohatost střevních mikrobiálních druhů a fydiverzitu na úrovně podobné zdravým kontrolám. Kromě toho anti-TNF terapie snížila relativní množství prozánětlivých bakterií Escherichia a Enterococcus u pacientů s IBD a zvýšila počet rodů, které produkují mastné kyseliny s krátkým řetězcem, které mají dobře zavedené protizánětlivé účinky ve střevě.

Zdravé cerebrální endoteliální buňky (CEC) jsou kriticky důležité pro regulaci průtoku krve mozkem, stejně jako pro normální funkci hematoencefalické bariéry (BBB). Cytokiny, včetně TNFα, pocházející z centrálního nervového systému nebo přítomné v periferním krevním oběhu, mohou vyvolat dysfunkci CEC a zvýšit permeabilitu BBB, o které je známo, že je spojena s mnoha neurologickými poruchami včetně Alzheimerovy choroby a RS, stejně jako periferně indukovaným neurozánětem. . CEC vystavené TNFa skutečně exprimují méně interendoteliálních proteinů a mají větší tvorbu reaktivních kyslíkových forem, což vede ke zvýšené permeabilitě BBB. Kromě toho mohou být CEC aktivovány cytokiny, které jsou buď přítomny v krvi, nebo uvolňovány cirkulujícími imunitními buňkami v těsném kontaktu s CEC, aby produkovaly sekundární signální molekuly (např. další cytokiny, prostaglandin E2, oxid dusnatý), které interagují s buňkami uvnitř mozku, aby změnil reakce NVC. V souladu s tímto návrhem se na myším modelu periferního zánětu ukázalo, že aktivované monocyty v cerebrální cirkulaci přilnou k CEC a indukují aktivaci CEC prostřednictvím interakcí TNFa-TNF receptor-1. Tato imunitní buňka a aktivace CEC řízená TNFa up-reguluje indukovatelnou expresi syntázy oxidu dusnatého v CEC a byla přímo spojena s aktivací mikroglií v mozku (zejména těch buněk v těsné blízkosti krevních cév) a nakonec se změněným chováním. Tato předchozí zjištění z této skupiny poskytují mechanismus, kterým může periferní zánět ovlivnit funkci CEC, a tím změnit cerebrovaskulární funkci. Blokování přilnutí aktivovaných imunitních buněk v oběhu k CEC zvyšuje úkolově indukovaný kortikální krevní tok (tj. NVC)66, což naznačuje, že adhezivní interakce imunitní buňka-CEC mohou vést k neurovaskulárnímu odpojení. CEC mohou také hrát zásadní roli v regulaci průtoku krve mozkem tím, že pasivně umožňují hladkému svalstvu cév relaxovat a stahovat se. Je zajímavé, že se ukázalo, že aktivované leukocyty podporují vazospasticitu závislou na endoteliálních buňkách a snižují arteriální relaxaci in vitro a in vivo. Dále je vazospasticita závislá na endoteliálních buňkách zvýšena v přítomnosti proteinových agregátů v krvi, což by účinně snížilo dynamický rozsah vazodilatace. To je zvláště zajímavé vzhledem k předchozím zjištěním, že periferní zánět vede ke zvýšené CEC prezentaci adhezní molekuly P-selektinu, která zase podporuje adhezi leukocytů a krevních destiček k CEC. Celkově tato zjištění naznačují, že zvýšené interakce leukocytů a CEC spojené s periferním zánětem mohou významně přispívat ke změněné cerebrovaskulární dynamice a potenciálnímu neurovaskulárnímu uncouplingu v podmínkách periferního zánětlivého onemocnění, které se projevuje jako změněná cerebrální oxygenace.

Změny v kortikální perfuzi a okysličení, uvažované v kontextu neurozánětu spojeného s chronickým periferním zánětem, mohou přispívat, alespoň částečně, k behaviorálním symptomům spojeným s IBD a ke snížení kvality života souvisejícího se zdravím (QoL) souvisejícím s onemocněním.

Klinika IBD běžně testuje nové způsoby léčby IBD. Souhlasili s integrací NIRS do pilotního protokolu, aby se zjistilo, zda existují dostatečné důkazy, které by zaručily delší zkoušku NIRS jako biomarkeru neurologického postižení u IBD.

Vyšetřovatelé navrhují následující sérii experimentů s použitím NIRS ke stanovení (A) zda pacienti s IBD vykazují sníženou kortikální saturaci kyslíkem a změněné vzorce mikrovaskulární mozkové krevní perfuze; (B) zda nálezy NIRS saturace a perfuze kyslíkem korelují s klinickými markery aktivity onemocnění, podpisem střevního mikrobiomu specifického pro onemocnění a/nebo skóre symptomů a kvality života u pacientů s IBD; (C) dopad anti-TNF terapie (podávané podle klinické indikace, jako standardní praxe) na změny NIRS, fekální mikrobiom, markery systémového zánětu a závažnost symptomů.