Hjerneaktivitet og oksygenering Pasienter med inflammatorisk tarmsykdom (IBD).

Hypotese Tilstander med akutt systemisk inflammasjon vil korrelere med endringer i tarmmikrobiomets signaturer, redusert cerebral oksygenmetning (StO2) og endrede mønstre av mikrovaskulær cerebral blodperfusjon (som bestemt ved nær-infrarød spektroskopi NIRS).

Begrunnelse Etterforskerne undersøker evnen til nær-infrarød spektroskopi (NIRS) til å oppdage endret hjernefunksjon og oksygenering under en rekke klinisk relevante medisinske tilstander.

NIRS tillater ikke-invasiv måling av oksygenert (O2Hb) og deoksygenert hemoglobin (HHb) konsentrasjoner i kortikalt hjernevev. Derfor kan NIRS brukes til å kvantifisere kortikalt vevs oksygenmetning (StO2), som gjenspeiler endret metabolsk hastighet og perfusjon. Videre kan funksjonell NIRS (fNIRS) brukes til å undersøke hjerneaktivitet på en lignende måte som funksjonell MR, ved å anta at de målte endringene i blodperfusjon og oksygenering skyldes funksjonell hyperemi (dvs. hemodynamiske endringer forårsaket av nevral aktivitet). Ved bruk av NIRS hos pasienter, har endrede mønstre av hjerneblodperfusjon og redusert oksygeneringsnivå i hjernen vist seg å korrelere med tretthet og nedsatt kognisjon, og knytter redusert kortikal perfusjon til symptomer som er rapportert å oppstå hos pasienter med IBD.

Tett regulering av cerebral blodstrøm er avgjørende for å sikre normal oksygenering og funksjon av hjernen. Cerebrovaskulær dysfunksjon og hypoksi har vært implisert i en rekke nevrodegenerative og nevroinflammatoriske lidelser, inkludert Alzheimers sykdom og multippel sklerose (MS). I en nylig studie med fNIRS fant etterforskerne endrede oppgaveassosierte hemodynamiske responser og hjernehypoksi hos pasienter med den immunmedierte leversykdommen, primær biliær kolangitt (PBC). Dessuten antyder det eksperimentelle arbeidet med mus at disse endringene kan skyldes virkningene av TNFα på den cerebrale vaskulaturen. Den viste også at pasienter med multippel sklerose hadde redusert inter-hemisfærisk koherens og hypoksi. Disse observasjonene førte til spørsmålet om generell systemisk betennelse eller hjerne/tarm interaksjoner kunne kobles til unormal hjernefunksjon og hypoksi, som kan påvises av NIRS.

Støtter denne hypotesen er en fersk NIRS-studie av Fujiwara T et al på pasienter med IBD. De viste at under utførelsen av en oppgave var gjennomsnittlig oksygenert hemoglobinkonsentrasjon signifikant lavere i frontallappen hos IBD-pasienter sammenlignet med friske kontroller. Imidlertid har endringer i hjerneoksygenering ikke tidligere blitt undersøkt under hviletilstand eller i sammenheng med markører for perifer betennelse, livskvalitetsmål og symptombyrde, eller tarmmikrobiomsignaturer hos IBD-pasienter.

Denne for tiden foreslåtte delstudien er å undersøke pasienter med inflammatorisk tarmsykdom (IBD) for deres nivå av hypoksi, fNIRS funksjonell respons og fNIRS-koherens.

IBD øker i forekomst og prevalens over hele verden. Flere faktorer har vært involvert i utviklingen av IBD, inkludert en dysregulert immunrespons på endret mikrobiota i en genetisk mottakelig vert utsatt for inciterende miljøfaktorer, men den spesifikke årsaken til IBD er fortsatt ukjent. Komorbid maladaptiv atferd og smerte er utbredt hos pasienter med IBD20-26. Disse psykiske komorbiditetene kompliserer håndteringen av IBD, påvirker pasientresultater og helse negativt, og øker ressursbyrden for helsevesenet. Imidlertid er komorbide psykiske helseproblemer og symptomer hos IBD-pasienter dårlig forstått og underbehandlet, parallelt med udekkede behov for psykisk helsebehandling i den generelle kanadiske befolkningen. Derfor er en forbedret forståelse av hvordan hjerneforandringer oppstår i forbindelse med IBD, og ​​deres potensielle rolle i symptomutvikling og kobling til systemisk betennelse og tarmmikrobiomer signaturer av betydelig betydning for å forbedre behandlingen av disse pasientene.

Mage-tarmkanalen fungerer som et dynamisk og lokalt økosystem for tarmmikrobiota. Dysbiose, som er en endring av tarmens mikrobielle sammensetning som bidrar til vertssykdom, forekommer hos IBD-pasienter. Spesielt viser IBD-pasienter et lavere mikrobiell α-diversitet og er beriket i flere grupper av bakterier sammenlignet med friske kontroller. Nylig har prekliniske, translasjonelle og kliniske studier indikert at endringer i den strukturelle sammensetningen eller funksjonen til mikrobiomet kan bidra til utvikling av psykisk sykdom, inkludert depresjonslignende atferd, og er derfor en viktig komponent som forbinder tarm-hjerne-aksen. . I samsvar med dette har det blitt identifisert sterke korrelasjoner mellom endringer i tarmmikrobiota og utvikling av kroniske inflammatoriske lidelser, slik som IBD, noe som tyder på at dysbiose er en viktig faktor i både gastrointestinale lidelser og mental helse. Imidlertid er de nøyaktige mekanismene som tarmdysbiose i IBD kan endre atferd med fortsatt dårlig forstått.

Hvordan perifer betennelse, som forekommer ved IBD, fører til fjerntliggende endringer i hjernefunksjonen er fortsatt uklart, og som et resultat er det begrensede terapeutiske alternativer tilgjengelig klinisk for å løse dette problemet. Det er beskrevet en rekke generelle veier som knytter systemisk betennelse til endringer som skjer i hjernen, som igjen gir opphav til endret atferd. Disse banene har tradisjonelt inkludert signalering via nevrale veier (hovedsakelig vagale nerveafferenter) og immunsignalering (hovedsakelig via sirkulerende cytokiner som TNFα, som enten kommer direkte inn i hjernen eller aktiverer cerebralt endotel). Nylig beskrev forskere fra University of Calgary en ny signalvei for betennelse som involverer økt perifer TNF-α-produksjon som driver økt mikroglial aktivering, etterfulgt av monocyttrekruttering til hjernevaskulatur og hjerneparenkym, som igjen driver utviklingen av sykdomsatferd. TNFα er et multifunksjonelt cytokin som medierer en rekke effekter som direkte kan påvirke hjernefunksjonen (via modulerende nevrotransmisjon) og tarmen (f.eks. påvirker tarmbarrierepermeabiliteten) og modulerer vevsbetennelse (f.eks. aktivere makrofager for å indusere cytokin- og kjemokinekspresjon). Økte sirkulerende nivåer av TNFα og økt produksjon av sirkulerende leukocytter er ofte dokumentert hos pasienter med kroniske inflammatoriske tilstander assosiert med en høy forekomst av sykdomsadferd og humørsykdommer, inkludert IBD. Derfor har blokkering av TNFα-signalering blitt omfattende evaluert i kliniske studier av IBD. I tillegg er forbedring av symptomer ved TNFα-signalhemming ofte tydelig hos behandlede pasienter med kroniske inflammatoriske sykdommer, før åpenbare endringer i sykdomsaktivitet. Hos pasienter med IBD var anti-TNFα-terapi assosiert med signifikante forbedringer i søvn, depresjon og angst tidlig etter oppstart av behandlingen, og disse forbedringene ble vedvarende. I tillegg vurderte en annen studie effekten av anti-TNFα-terapi på interoceptiv signalering hos pasienter med Crohns sykdom og viste reduksjoner i visceral sensitivitet og forbedret kognitiv-affektiv prosessering etter anti-TNFα-administrasjon, parallelt med forbedret følelse av velvære. Endringer i kognisjon var knyttet til endringer i nevral aktivitet i prefrontale og limbiske hjerneområder. Dessuten var de raske atferds- og nevrale endringene som ble observert ikke assosiert med signifikante endringer i fekale kalprotektinnivåer (markør for tarmbetennelse), noe som tyder på at de var usannsynlig relatert til en samtidig reduksjon i tarmbetennelse. Anti-TNFα-terapi endrer også tarmmikrobiomet hos pasienter med IBD. Spesielt økte anti-TNFα-terapi hos IBD-pasienter tarmmikrobielle artsrikdom og fylodiversitet til nivåer som ligner på friske kontroller. I tillegg reduserte anti-TNF-terapi den relative forekomsten av proinflammatoriske bakterier Escherichia og Enterococcus hos IBD-pasienter, og økende slekter som produserer kortkjedede fettsyrer, som har veletablerte antiinflammatoriske effekter i tarmen.

Sunne cerebrale endotelceller (CECs) er kritisk viktige for hjernens blodstrømregulering, så vel som den normale funksjonen til blod-hjerne-barrieren (BBB). Cytokiner, inkludert TNFα, som stammer fra sentralnervesystemet eller er tilstede i den perifere blodsirkulasjonen, kan indusere CEC-dysfunksjon og øke BBB-permeabilitet, som er kjent for å være assosiert med mange nevrologiske lidelser inkludert Alzheimers og MS, samt perifert indusert nevroinflammasjon . Faktisk uttrykker CEC-er utsatt for TNFa færre interendotelproteiner og har større reaktive oksygenarter, noe som fører til økt BBB-permeabilitet. Videre kan CEC-er aktiveres av cytokiner som enten finnes i blodet eller frigjøres av sirkulerende immunceller i intim kontakt med CEC-er, for å produsere sekundære signalmolekyler (f.eks. ekstra cytokiner, prostaglandin E2, nitrogenoksid) som interagerer med celler i hjernen for å endre NVC-responser. I samsvar med dette forslaget, i en musemodell av perifer betennelse, ble det vist at aktiverte monocytter i den cerebrale sirkulasjonen fester seg til CEC og induserer CEC-aktivering gjennom TNFα-TNF reseptor-1-interaksjoner. Denne immuncelle- og TNFα-drevne CEC-aktiveringen oppregulerer induserbar nitrogenoksidsyntaseuttrykk i CEC-er og var direkte knyttet til aktivering av mikroglia i hjernen (spesielt de cellene i nærheten av blodkar), og til slutt til endret atferd. Disse tidligere funnene fra denne gruppen gir en mekanisme som perifer betennelse kan påvirke funksjonen til CEC, og dermed endre cerebrovaskulær funksjon. Blokkering av aktiverte immunceller i sirkulasjonen fra å feste seg til CEC øker oppgaveindusert kortikal blodstrøm (dvs. NVC)66, noe som antyder at immuncelle-CEC adhesive interaksjoner kan føre til nevrovaskulær frakobling. CEC kan også spille en viktig rolle i reguleringen av cerebral blodstrøm ved passivt å la glattmuskulaturen slappe av og trekke seg sammen. Interessant nok har aktiverte leukocytter vist seg å fremme endotelcelleavhengig vasospastisitet og redusere arteriell avslapning in vitro og in vivo. Videre økes endotelcelleavhengig vasospastisitet i nærvær av proteinaggregater i blodet, noe som effektivt vil redusere det dynamiske området for vasodilatasjon. Dette er spesielt interessant med tanke på tidligere funn om at perifer betennelse fører til økt CEC-presentasjon av adhesjonsmolekylet P-selektin, som igjen fremmer leukocytt- og blodplateadhesjon til CEC. Til sammen antyder disse funnene at økte leukocytt-CEC-interaksjoner assosiert med perifer betennelse kan bidra betydelig til endret cerebrovaskulær dynamikk og potensiell nevrovaskulær frakobling i setting av perifer inflammatorisk sykdom, som er manifestert som endret cerebral oksygenering.

Betraktet i sammenheng med nevroinflammasjon assosiert med kronisk perifer betennelse, kan endringer i kortikal perfusjon og oksygenering bidra, i det minste delvis, til atferdssymptomer assosiert med IBD og sykdomsassosiert reduksjon i helserelatert livskvalitet (QoL).

IBD-klinikken tester rutinemessig ut nye behandlinger for IBD. De har blitt enige om å integrere NIRS i en pilotprotokoll for å avgjøre om det er tilstrekkelig bevis til å rettferdiggjøre en lengre utprøving av NIRS som en biomarkør for nevrologisk involvering i IBD.

Etterforskerne foreslår følgende serie eksperimenter, ved bruk av NIRS, for å bestemme (A) om pasienter med IBD viser redusert kortikal oksygenmetning og endrede mønstre av mikrovaskulær cerebral blodperfusjon; (B) om NIRS-funn av oksygenmetning og perfusjon korrelerer med kliniske sykdomsaktivitetsmarkører, en sykdomsspesifikk tarmmikrobiomsignatur og/eller symptom- og livskvalitetsscore hos pasienter med IBD; (C) virkningen av anti-TNF-terapi (administrert som klinisk indisert, som standard for praksis) på NIRS-endringer, avføringsmikrobiomet, markører for systemisk betennelse og alvorlighetsgrad av symptomer.