Atividade Cerebral e Oxigenação Pacientes com Doença Inflamatória Intestinal (DII)

Hipótese As condições com inflamação sistêmica aguda se correlacionarão com alterações nas assinaturas do microbioma intestinal, redução da saturação cerebral de oxigênio (StO2) e padrões alterados de perfusão sanguínea cerebral microvascular (conforme determinado por espectroscopia de infravermelho próximo NIRS).

Justificativa Os investigadores estão investigando a capacidade da espectroscopia de infravermelho próximo (NIRS) de detectar função cerebral alterada e oxigenação sob uma variedade de condições médicas clinicamente relevantes.

O NIRS permite a medição não invasiva das concentrações de hemoglobina oxigenada (O2Hb) e desoxigenada (HHb) no tecido cerebral cortical. Portanto, o NIRS pode ser usado para quantificar a saturação de oxigênio do tecido cortical (StO2), que reflete a mudança na taxa metabólica e na perfusão. Além disso, o NIRS funcional (fNIRS) pode ser usado para sondar a atividade cerebral de maneira semelhante à ressonância magnética funcional, assumindo que as alterações medidas na perfusão sanguínea e na oxigenação são devidas à hiperemia funcional (ou seja, alterações hemodinâmicas causadas pela atividade neural). Usando NIRS em pacientes, padrões alterados de perfusão sanguínea cerebral e níveis reduzidos de oxigenação cerebral demonstraram estar correlacionados com fadiga e cognição prejudicada, ligando perfusão cortical reduzida a sintomas relatados em pacientes com DII.

A regulação rigorosa do fluxo sanguíneo cerebral é fundamental para garantir a oxigenação e o funcionamento normal do cérebro. A disfunção cerebrovascular e a hipóxia têm sido implicadas em uma variedade de distúrbios neurodegenerativos e neuroinflamatórios, incluindo a doença de Alzheimer e a esclerose múltipla (EM). Em um estudo recente usando fNIRS, os investigadores encontraram respostas hemodinâmicas associadas a tarefas alteradas e hipóxia cerebral em pacientes com doença hepática imunomediada, colangite biliar primária (PBC). Além disso, o trabalho experimental em camundongos sugere que essas alterações podem ser devidas às ações do TNFα na vasculatura cerebral. Ele também mostrou que os pacientes com esclerose múltipla tinham redução da coerência inter-hemisférica e hipóxia. Essas observações levaram à questão de saber se a inflamação sistêmica geral ou as interações cérebro/intestino poderiam estar ligadas à função cerebral anormal e à hipóxia, detectável pelo NIRS.

Apoiar esta hipótese é um recente estudo NIRS por Fujiwara T et al em pacientes com IBD. Eles mostraram que durante a execução de uma tarefa, a concentração média de hemoglobina oxigenada foi significativamente menor no lobo frontal em pacientes com DII em comparação com controles saudáveis. No entanto, as alterações na oxigenação cerebral não foram previamente examinadas durante o estado de repouso ou no contexto de marcadores de inflamação periférica, medidas de qualidade de vida e carga de sintomas ou assinaturas do microbioma intestinal em pacientes com DII.

Este subestudo atualmente proposto é examinar pacientes com doença inflamatória intestinal (DII) quanto ao nível de hipóxia, resposta funcional do fNIRS e coerência do fNIRS.

A IBD está aumentando em incidência e prevalência em todo o mundo. Vários fatores foram implicados no desenvolvimento da DII, incluindo uma resposta imune desregulada à microbiota alterada em um hospedeiro geneticamente suscetível exposto a fatores ambientais incitantes, mas a causa específica da DII permanece desconhecida. Comportamentos desadaptativos comórbidos e dor são prevalentes em pacientes com DII20-26. Essas comorbidades de saúde mental complicam o manejo da DII, impactando adversamente os resultados e a saúde dos pacientes e aumentando a carga de recursos para o sistema de saúde. No entanto, problemas de saúde mental comórbidos e sintomas em pacientes com DII são mal compreendidos e subtratados, paralelamente às necessidades de tratamento de saúde mental não atendidas na população canadense em geral. Portanto, uma melhor compreensão de como as alterações cerebrais ocorrem em associação com a DII e seu papel potencial no desenvolvimento dos sintomas e ligação com a inflamação sistêmica e as assinaturas do microbioma intestinal é de importância significativa para melhorar o manejo desses pacientes.

O trato gastrointestinal serve como um ecossistema dinâmico e local para a microbiota intestinal. A disbiose, que é uma alteração da composição microbiana do intestino que contribui para a doença do hospedeiro, ocorre em pacientes com DII. Especificamente, os pacientes com DII exibem uma menor diversidade α microbiana e são enriquecidos em vários grupos de bactérias em comparação com controles saudáveis. Recentemente, estudos pré-clínicos, translacionais e clínicos indicaram que alterações na composição estrutural ou na função do microbioma podem contribuir para o desenvolvimento de doenças mentais, incluindo comportamento semelhante à depressão e, portanto, é um componente vital que liga o eixo intestino-cérebro . Consistente com isso, fortes correlações foram identificadas entre alterações na microbiota intestinal e o desenvolvimento de distúrbios inflamatórios crônicos, como a DII, sugerindo que a disbiose é um fator importante tanto nos distúrbios gastrointestinais quanto na saúde mental. No entanto, os mecanismos precisos pelos quais a disbiose intestinal na DII pode alterar o comportamento permanecem pouco compreendidos.

Ainda não está claro como a inflamação periférica, como ocorre na DII, leva a alterações remotas na função cerebral e, como resultado, existem opções terapêuticas limitadas disponíveis clinicamente para resolver esse problema. Vários caminhos gerais foram descritos que ligam a inflamação sistêmica a mudanças que ocorrem no cérebro, que por sua vez dão origem a um comportamento alterado. Essas vias tradicionalmente incluem sinalização por meio de vias neurais (principalmente aferentes do nervo vago) e sinalização imune (principalmente por meio de citocinas circulantes como o TNFα, que entram no cérebro diretamente ou ativam o endotélio cerebral). Recentemente, pesquisadores da Universidade de Calgary descreveram uma nova via de sinalização de inflamação que envolve o aumento da produção periférica de TNF-α, levando ao aumento da ativação microglial, seguido pelo recrutamento de monócitos na vasculatura cerebral e no parênquima cerebral, o que, por sua vez, leva ao desenvolvimento de comportamentos de doença. O TNFα é uma citocina multifuncional que medeia uma série de efeitos que podem afetar diretamente a função cerebral (através da modulação da neurotransmissão) e o intestino (por exemplo, afetando a permeabilidade da barreira intestinal) e modulam a inflamação tecidual (por exemplo, ativar macrófagos para induzir a expressão de citocinas e quimiocinas). Níveis circulantes aumentados de TNFα e produção elevada por leucócitos circulantes são comumente documentados em pacientes com condições inflamatórias crônicas associadas a uma alta prevalência de comportamentos de doença e transtornos do humor, incluindo DII. Portanto, o bloqueio da sinalização do TNFα foi extensivamente avaliado em estudos clínicos de DII. Além disso, a melhora dos sintomas pela inibição da sinalização do TNFα é frequentemente evidente em pacientes tratados com doenças inflamatórias crônicas, antes de mudanças evidentes na atividade da doença. Em pacientes com DII, a terapia anti-TNFα foi associada a melhorias significativas no sono, depressão e ansiedade logo após o início da terapia, e essas melhorias foram mantidas. Além disso, outro estudo avaliou o efeito da terapia anti-TNFα na sinalização interoceptiva em pacientes com doença de Crohn e demonstrou reduções na sensibilidade visceral e melhora do processamento cognitivo-afetivo após a administração de anti-TNFα, paralelamente à melhora da sensação de bem-estar. Mudanças na cognição foram ligadas a mudanças na atividade neural em áreas cerebrais pré-frontais e límbicas. Além disso, as rápidas alterações comportamentais e neurais observadas não foram associadas a alterações significativas nos níveis fecais de calprotectina (marcador de inflamação intestinal), sugerindo que provavelmente não estão relacionadas a uma redução simultânea da inflamação intestinal. A terapia anti-TNFα também altera o microbioma intestinal em pacientes com DII. Especificamente, a terapia anti-TNFα em pacientes com DII aumentou a riqueza de espécies microbianas intestinais e a filodiversidade para níveis semelhantes aos controles saudáveis. Além disso, a terapia anti-TNF diminuiu a abundância relativa das bactérias pró-inflamatórias Escherichia e Enterococcus em pacientes com DII e aumentou os gêneros que produzem ácidos graxos de cadeia curta, que têm efeitos anti-inflamatórios bem estabelecidos no intestino.

Células endoteliais cerebrais saudáveis ​​(CECs) são extremamente importantes para a regulação do fluxo sanguíneo cerebral, bem como para o funcionamento normal da barreira hematoencefálica (BHE). Citocinas, incluindo TNFα, originárias do sistema nervoso central ou presentes na circulação sanguínea periférica, podem induzir disfunção CEC e aumentar a permeabilidade da BHE, que é conhecida por estar associada a muitos distúrbios neurológicos, incluindo Alzheimer e EM, bem como neuroinflamação induzida perifericamente . De fato, as CECs expostas ao TNFα expressam menos proteínas interendoteliais e têm maior geração de espécies reativas de oxigênio, levando ao aumento da permeabilidade da BHE. Além disso, os CECs podem ser ativados por citocinas que estão presentes no sangue ou liberadas por células imunes circulantes em contato íntimo com CECs, para produzir moléculas de sinalização secundárias (por exemplo, citocinas adicionais, prostaglandina E2, óxido nítrico) que interagem com células dentro do cérebro para alterar as respostas da CNV. Consistente com esta sugestão, em um modelo de camundongo de inflamação periférica, foi demonstrado que monócitos ativados dentro da circulação cerebral aderem a CECs e induzem a ativação de CEC por meio de interações TNFα-TNF receptor-1. Essa célula imune e ativação de CEC impulsionada por TNFα regula positivamente a expressão induzível de óxido nítrico sintase dentro de CECs e foi diretamente ligada à ativação da micróglia dentro do cérebro (especialmente aquelas células próximas aos vasos sanguíneos) e, finalmente, ao comportamento alterado. Essas descobertas anteriores desse grupo fornecem um mecanismo pelo qual a inflamação periférica pode afetar a função dos CECs, alterando assim a função cerebrovascular. Bloquear as células imunes ativadas dentro da circulação de aderirem aos CECs aumenta o fluxo sanguíneo cortical induzido por tarefas (isto é, NVC)66, sugerindo que as interações adesivas células imunes-CEC podem levar ao desacoplamento neurovascular. Os CECs também podem desempenhar um papel essencial na regulação do fluxo sanguíneo cerebral, permitindo passivamente que o músculo liso do vaso relaxe e se contraia. Curiosamente, foi demonstrado que os leucócitos ativados promovem vasoespasticidade dependente de células endoteliais e reduzem o relaxamento arterial in vitro e in vivo. Além disso, a vasoespasticidade dependente de células endoteliais é aumentada na presença de agregados proteicos no sangue, o que reduziria efetivamente a faixa dinâmica da vasodilatação. Isso é particularmente interessante, considerando descobertas anteriores de que a inflamação periférica leva ao aumento da apresentação CEC da molécula de adesão P-selectina, que por sua vez promove a adesão de leucócitos e plaquetas aos CECs. Tomados em conjunto, esses achados sugerem que o aumento das interações leucócitos-CEC associadas à inflamação periférica pode contribuir significativamente para a alteração da dinâmica cerebrovascular e potencial desacoplamento neurovascular no cenário da doença inflamatória periférica, que se manifesta como alteração da oxigenação cerebral.

Consideradas no contexto da neuroinflamação associada à inflamação periférica crônica, as alterações na perfusão cortical e na oxigenação podem contribuir, pelo menos em parte, para os sintomas comportamentais associados à DII e reduções associadas à doença na qualidade de vida relacionada à saúde (QoL).

A clínica IBD está testando rotineiramente novos tratamentos para IBD. Eles concordaram em integrar o NIRS em um protocolo piloto para determinar se há evidências suficientes para justificar um estudo mais longo do NIRS como um biomarcador de envolvimento neurológico na DII.

Os pesquisadores propõem a seguinte série de experimentos, usando NIRS, para determinar (A) se os pacientes com DII exibem saturação de oxigênio cortical reduzida e padrões alterados de perfusão sanguínea cerebral microvascular; (B) se os achados do NIRS de saturação de oxigênio e perfusão se correlacionam com marcadores clínicos de atividade da doença, uma assinatura do microbioma intestinal específica da doença e/ou escores de sintomas e qualidade de vida em pacientes com DII; (C) o impacto da terapia anti-TNF (administrada conforme indicação clínica, como padrão de prática) nas alterações do NIRS, no microbioma fecal, nos marcadores de inflamação sistêmica e na gravidade dos sintomas.