Hjärnaktivitet och syresättning Patienter med inflammatorisk tarmsjukdom (IBD).

Hypotes Tillstånd med akut systemisk inflammation kommer att korrelera med förändringar i tarmmikrobiomsignaturer, minskad cerebral syremättnad (StO2) och förändrade mönster av mikrovaskulär cerebral blodperfusion (som bestäms av nära-infraröd spektroskopi NIRS).

Bakgrund Utredarna undersöker förmågan hos nära-infraröd spektroskopi (NIRS) att upptäcka förändrad hjärnfunktion och syresättning under en rad kliniskt relevanta medicinska tillstånd.

NIRS möjliggör icke-invasiv mätning av koncentrationer av syresatt (O2Hb) och syrefattigt hemoglobin (HHb) i kortikal hjärnvävnad. Därför kan NIRS användas för att kvantifiera kortikal vävnads syremättnad (StO2), vilket återspeglar förändrad metabolisk hastighet och perfusion. Dessutom kan funktionell NIRS (fNIRS) användas för att undersöka hjärnaktivitet på ett liknande sätt som funktionell MRT, genom att anta att de uppmätta förändringarna i blodperfusion och syresättning beror på funktionell hyperemi (dvs. hemodynamiska förändringar orsakade av neural aktivitet). Användning av NIRS hos patienter har förändrade mönster av hjärnblodperfusion och minskade syresättningsnivåer i hjärnan visat sig korrelera med trötthet och nedsatt kognition, vilket kopplar minskad kortikal perfusion till symtom som har rapporterats förekomma hos patienter med IBD.

Stram reglering av cerebralt blodflöde är avgörande för att säkerställa normal hjärnsyresättning och funktion. Cerebrovaskulär dysfunktion och hypoxi har varit inblandade i en rad neurodegenerativa och neuroinflammatoriska störningar inklusive Alzheimers sjukdom och multipel skleros (MS). I en nyligen genomförd studie med hjälp av fNIRS fann forskarna förändrade uppgiftsrelaterade hemodynamiska svar och hjärnhypoxi hos patienter med den immunmedierade leversjukdomen, primär biliär kolangit (PBC). Dessutom tyder det experimentella arbetet på möss på att dessa förändringar kan bero på verkan av TNFa på den cerebrala kärlen. Den visade också att patienter med multipel skleros hade minskad interhemisfärisk koherens och hypoxi. Dessa observationer ledde till frågan om generell systemisk inflammation eller hjärna/tarm-interaktioner kunde kopplas till onormal hjärnfunktion och hypoxi, som kan upptäckas av NIRS.

Som stöd för denna hypotes är en färsk NIRS-studie av Fujiwara T et al på patienter med IBD. De visade att under utförandet av en uppgift var medelkoncentrationen av syresatt hemoglobin signifikant lägre i frontalloben hos IBD-patienter jämfört med friska kontroller. Ändringar i hjärnans syresättning har dock inte tidigare undersökts under vilotillstånd eller i samband med markörer för perifer inflammation, livskvalitetsmått och symtombörda eller tarmmikrobiomsignaturer hos IBD-patienter.

Denna för närvarande föreslagna delstudie är att undersöka patienter med inflammatorisk tarmsjukdom (IBD) för deras nivå av hypoxi, fNIRS funktionell respons och fNIRS koherens.

IBD ökar i incidens och prevalens över hela världen. Flera faktorer har varit inblandade i utvecklingen av IBD, inklusive ett dysregulerat immunsvar mot förändrad mikrobiota i en genetiskt mottaglig värd som utsätts för stimulerande miljöfaktorer, men den specifika orsaken till IBD är fortfarande okänd. Komorbida maladaptiva beteenden och smärta är vanliga hos patienter med IBD20-26. Dessa samsjukligheter för psykisk hälsa komplicerar hanteringen av IBD, påverkar patientens resultat och hälsa negativt och ökar resursbördan för hälso- och sjukvården. Emellertid är samsjukliga psykiska problem och symtom hos IBD-patienter dåligt förstådda och underbehandlade, parallellt med otillfredsställda psykiska behandlingsbehov i den allmänna kanadensiska befolkningen. Därför är en förbättrad förståelse av hur hjärnförändringar uppstår i samband med IBD, och deras potentiella roll i symtomutveckling och koppling till systemisk inflammation och tarmmikrobiomer signaturer av stor betydelse för att förbättra behandlingen av dessa patienter.

Mag-tarmkanalen fungerar som ett dynamiskt och lokalt ekosystem för tarmmikrobiota. Dysbios, som är en förändring av tarmens mikrobiella sammansättning som bidrar till värdsjukdom, förekommer hos IBD-patienter. Specifikt uppvisar IBD-patienter en lägre mikrobiell α-diversitet och är berikade i flera grupper av bakterier jämfört med friska kontroller. Nyligen har prekliniska, translationella och kliniska studier indikerat att förändringar i mikrobiomets strukturella sammansättning eller funktion kan bidra till utvecklingen av psykisk ohälsa, inklusive depressionsliknande beteende, och därför är en viktig komponent som länkar samman tarm-hjärnaxeln. . I enlighet med detta har starka samband identifierats mellan förändringar i tarmmikrobiota och utvecklingen av kroniska inflammatoriska störningar, såsom IBD, vilket tyder på att dysbios är en viktig faktor i både gastrointestinala störningar och mental hälsa. Men de exakta mekanismerna genom vilka tarmdysbios i IBD kan förändra beteendet är fortfarande dåligt förstådda.

Hur perifer inflammation, som förekommer vid IBD, leder till avlägsna förändringar i hjärnans funktion är fortfarande oklart och som ett resultat finns det begränsade terapeutiska alternativ tillgängliga kliniskt för att lösa detta problem. Ett antal allmänna vägar har beskrivits som kopplar systemisk inflammation till förändringar som sker i hjärnan, vilket i sin tur ger upphov till förändrat beteende. Dessa vägar har traditionellt inkluderat signalering via neurala vägar (främst vagala nervafferenter) och immunsignalering (främst via cirkulerande cytokiner som TNFα, som antingen kommer in i hjärnan direkt eller aktiverar cerebralt endotel). Nyligen beskrev forskare vid University of Calgary en ny signaleringsväg för inflammation som involverar ökad perifer TNF-α-produktion som driver ökad mikroglialaktivering, följt av monocytrekrytering till hjärnans kärl och hjärnparenkym, vilket i sin tur driver utvecklingen av sjukdomsbeteenden. TNFα är ett multifunktionellt cytokin som förmedlar en rad effekter som direkt kan påverka hjärnans funktion (via modulerande neurotransmission) och tarmen (t.ex. påverkar tarmbarriärpermeabiliteten) och modulerar vävnadsinflammation (t.ex. aktivera makrofager för att inducera cytokin- och kemokinexpression). Ökade cirkulerande nivåer av TNFα och förhöjd produktion av cirkulerande leukocyter dokumenteras vanligtvis hos patienter med kroniska inflammatoriska tillstånd associerade med en hög förekomst av sjukdomsbeteenden och humörstörningar, inklusive IBD. Därför har blockad av TNFα-signalering utvärderats omfattande i kliniska studier av IBD. Dessutom är förbättringar av symtomen genom TNFa-signaleringshämning ofta uppenbara hos behandlade patienter med kroniska inflammatoriska sjukdomar, före tydliga förändringar i sjukdomsaktivitet. Hos patienter med IBD var anti-TNFα-terapi associerad med signifikanta förbättringar av sömn, depression och ångest tidigt efter påbörjad behandling, och dessa förbättringar bibehölls. Dessutom utvärderade en annan studie effekten av anti-TNFα-terapi på interoceptiv signalering hos patienter med Crohns sjukdom och visade minskningar av visceral känslighet och förbättrad kognitiv-affektiv process efter anti-TNFα-administrering, parallellt med förbättrad känsla av välbefinnande. Förändringar i kognition var kopplade till förändringar i neural aktivitet i prefrontala och limbiska hjärnområden. Dessutom var de snabba beteende- och neurala förändringarna som observerades inte associerade med signifikanta förändringar i fekala kalprotektinnivåer (markör för tarminflammation) vilket tyder på att de var osannolikt relaterade till en samtidig minskning av tarminflammation. Anti-TNFα-terapi förändrar också tarmmikrobiomet hos patienter med IBD. Specifikt ökade anti-TNFα-terapi hos IBD-patienter tarmmikrobiella artrikedom och fylodiversitet till nivåer liknande friska kontroller. Dessutom minskade anti-TNF-terapi den relativa förekomsten av proinflammatoriska bakterier Escherichia och Enterococcus hos IBD-patienter och ökade släkten som producerar kortkedjiga fettsyror, som har väletablerade antiinflammatoriska effekter i tarmen.

Friska cerebrala endotelceller (CEC) är avgörande för reglering av blodflödet i hjärnan, såväl som för den normala funktionen av blod-hjärnbarriären (BBB). Cytokiner, inklusive TNFα, som härrör från centrala nervsystemet eller finns i den perifera blodcirkulationen, kan inducera CEC-dysfunktion och öka BBB-permeabiliteten, som är känd för att vara associerad med många neurologiska störningar inklusive Alzheimers och MS, såväl som perifert inducerad neuroinflammation . Faktum är att CEC exponerade för TNFα uttrycker färre interendotelproteiner och har större generering av reaktiva syrearter, vilket leder till ökad BBB-permeabilitet. Dessutom kan CEC aktiveras av cytokiner som antingen finns i blodet eller frigörs av cirkulerande immunceller i intim kontakt med CEC, för att producera sekundära signalmolekyler (t.ex. ytterligare cytokiner, prostaglandin E2, kväveoxid) som interagerar med celler i hjärnan för att ändra NVC-svar. I överensstämmelse med detta förslag, i en musmodell av perifer inflammation, visades det att aktiverade monocyter i hjärncirkulationen fäster vid CEC och inducerar CEC-aktivering genom TNFa-TNF-receptor-1-interaktioner. Denna immuncells- och TNFa-drivna CEC-aktivering uppreglerar inducerbart kväveoxidsyntasexpression inom CECs och var direkt kopplad till aktivering av mikroglia i hjärnan (särskilt de celler i närheten av blodkärl) och slutligen till förändrat beteende. Dessa tidigare fynd från denna grupp tillhandahåller en mekanism genom vilken perifer inflammation kan påverka funktionen hos CEC och därigenom förändra cerebrovaskulär funktion. Blockering av aktiverade immunceller i cirkulationen från att fästa vid CEC ökar uppgiftsinducerat kortikalt blodflöde (dvs NVC)66, vilket tyder på att immuncell-CEC adhesiva interaktioner kan leda till neurovaskulär frikoppling. CEC kan också spela en viktig roll i regleringen av cerebralt blodflöde genom att passivt tillåta kärlens glatta muskulatur att slappna av och dra ihop sig. Intressant nog har aktiverade leukocyter visats främja endotelcellsberoende vasospasticitet och minska arteriell avslappning in vitro och in vivo. Vidare är endotelcellsberoende vasospasticitet förhöjd i närvaro av proteinaggregat i blodet, vilket effektivt skulle minska det dynamiska området för vasodilatation. Detta är särskilt intressant med tanke på tidigare fynd att perifer inflammation leder till ökad CEC-presentation av adhesionsmolekylen P-selektin, vilket i sin tur främjar leukocyt- och trombocytvidhäftning till CEC. Sammantaget tyder dessa fynd på att ökade leukocyt-CEC-interaktioner associerade med perifer inflammation avsevärt kan bidra till förändrad cerebrovaskulär dynamik och potentiell neurovaskulär frånkoppling vid perifer inflammatorisk sjukdom, vilket visar sig som förändrad cerebral syresättning.

Betraktad i samband med neuroinflammation associerad med kronisk perifer inflammation, kan förändringar i kortikal perfusion och syresättning bidra, åtminstone delvis, till de beteendesymtom som är associerade med IBD och sjukdomsrelaterade minskningar av hälsorelaterad livskvalitet (QoL).

IBD-kliniken testar rutinmässigt nya behandlingar för IBD. De har kommit överens om att integrera NIRS i ett pilotprotokoll för att avgöra om det finns tillräckliga bevis för att motivera en längre prövning av NIRS som en biomarkör för neurologisk inblandning i IBD.

Utredarna föreslår följande serie experiment, med användning av NIRS, för att bestämma (A) om patienter med IBD uppvisar minskad kortikal syremättnad och förändrade mönster av mikrovaskulär cerebral blodperfusion; (B) om NIRS-fynd av syremättnad och perfusion korrelerar med kliniska sjukdomsaktivitetsmarkörer, en sjukdomsspecifik tarmmikrobiomsignatur och/eller symptom och livskvalitetspoäng hos patienter med IBD; (C) effekten av anti-TNF-terapi (administrerad enligt klinisk indikation, som standard) på NIRS-förändringar, det fekala mikrobiomet, markörer för systemisk inflammation och symtomens svårighetsgrad.