뇌 활동 및 산소 공급 염증성 장 질환(IBD) 환자

가설 급성 전신 염증이 있는 상태는 장내 마이크로바이옴 시그니처의 변화, 대뇌 산소 포화도(StO2) 감소 및 미세혈관 대뇌 혈액 관류의 변경된 패턴(근적외선 분광법 NIRS에 의해 결정됨)과 관련이 있을 것입니다.

이론적 근거 조사자들은 임상적으로 관련된 다양한 의학적 상태에서 변경된 뇌 기능과 산소화를 감지하기 위한 근적외선 분광법(NIRS)의 능력을 조사하고 있습니다.

NIRS는 피질 뇌 조직에서 산소화(O2Hb) 및 탈산소화 헤모글로빈(HHb) 농도의 비침습적 측정을 허용합니다. 따라서 NIRS는 변화하는 대사율과 관류를 반영하는 피질 조직 산소 포화도(StO2)를 정량화하는 데 사용할 수 있습니다. 또한, 기능적 NIRS(fNIRS)는 혈액 관류 및 산소화의 측정된 변화가 기능적 충혈(즉, 신경 활동으로 인한 혈역학적 변화). 환자에게 NIRS를 사용하면 뇌혈류의 변화된 패턴과 뇌 산소화 수준의 감소가 피로 및 인지 장애와 관련이 있는 것으로 나타났으며 IBD 환자에서 발생하는 것으로 보고된 증상과 피질 관류의 감소를 연결합니다.

뇌 혈류의 엄격한 조절은 정상적인 뇌 산소 공급과 기능을 보장하는 데 중요합니다. 뇌혈관 기능 장애 및 저산소증은 알츠하이머병 및 다발성 경화증(MS)을 비롯한 다양한 신경퇴행성 및 신경염증성 장애와 관련이 있습니다. fNIRS를 사용한 최근 연구에서 연구자들은 면역 매개성 간 질환인 원발성 담즙성 담관염(primary biliary cholangitis, PBC) 환자의 혈역학 반응 및 뇌 저산소증과 관련된 변경된 작업을 발견했습니다. 더욱이, 생쥐에서의 실험 연구는 이러한 변화가 대뇌 맥관 구조에 대한 TNFα의 작용 때문일 수 있음을 시사합니다. 또한 다발성 경화증 환자는 반구 간 일관성과 저산소증이 감소한 것으로 나타났습니다. 이러한 관찰은 NIRS에서 감지할 수 있는 바와 같이 일반적인 전신 염증 또는 뇌/장 상호작용이 비정상적인 뇌 기능 및 저산소증과 연결될 수 있는지에 대한 질문으로 이어졌습니다.

이 가설을 뒷받침하는 것은 IBD 환자에 대한 Fujiwara T et al의 최근 NIRS 연구입니다. 그들은 작업을 수행하는 동안 건강한 대조군에 비해 IBD 환자의 전두엽에서 평균 산소화 헤모글로빈 농도가 상당히 낮다는 것을 보여주었습니다. 그러나 뇌 산소화의 변화는 IBD 환자의 말초 염증, 삶의 질 측정 및 증상 부담 또는 장내 미생물군 시그니처의 맥락에서 또는 휴식 상태 동안 이전에 검사되지 않았습니다.

현재 제안된 이 하위 연구는 염증성 장 질환(IBD) 환자의 저산소증 수준, fNIRS 기능적 반응 및 fNIRS 일관성을 검사하는 것입니다.

IBD는 전 세계적으로 발병률과 유병률이 증가하고 있습니다. 선동적인 환경 요인에 노출된 유전적으로 감수성 있는 숙주에서 변화된 미생물군에 대한 면역 반응 조절 장애를 포함하여 여러 가지 요인이 IBD 발달에 연루되어 있지만 IBD의 구체적인 원인은 아직 알려지지 않았습니다. 동반이환 부적응 행동 및 통증은 IBD20-26 환자에게 만연합니다. 이러한 정신 건강 동반이환은 IBD 관리를 복잡하게 하고 환자의 결과와 건강에 악영향을 미치며 의료 시스템에 대한 자원 부담을 증가시킵니다. 그러나 IBD 환자의 동반 정신 건강 문제 및 증상은 잘 이해되지 않고 제대로 치료되지 않으며 일반 캐나다 인구의 미충족 정신 건강 치료 요구와 유사합니다. 따라서 IBD와 관련하여 뇌 변화가 어떻게 발생하는지, 그리고 증상 발달에서 잠재적인 역할과 전신 염증 및 장내 마이크로바이옴 서명에 대한 연결에 대한 이해를 개선하는 것은 이러한 환자의 관리를 개선하는 데 매우 중요합니다.

위장관은 장내 미생물군을 위한 역동적이고 지역적인 생태계 역할을 합니다. 숙주 질병에 기여하는 장내 미생물 구성의 변화인 Dysbiosis는 IBD 환자에서 발생합니다. 특히, IBD 환자는 건강한 대조군에 비해 미생물 α-다양성이 낮고 여러 그룹의 박테리아가 풍부합니다. 최근 전임상, 중개 및 임상 연구에서 마이크로바이옴의 구조적 구성 또는 기능의 변화가 우울증과 같은 행동을 포함한 정신 질환의 발달에 기여할 수 있으며 따라서 장-뇌 축을 연결하는 중요한 구성 요소임을 나타냅니다. . 이와 일관되게, 장내 미생물의 변화와 IBD와 같은 만성 염증성 장애의 발달 사이에 강한 상관관계가 확인되었으며, 이는 장내세균불균형이 위장 장애와 정신 건강 모두에서 중요한 요소임을 시사합니다. 그러나 IBD에서 장내세균불균형이 행동을 변화시킬 수 있는 정확한 메커니즘은 잘 알려져 있지 않습니다.

IBD에서 발생하는 말초 염증이 어떻게 뇌 기능의 원격 변화로 이어지는지는 불분명하며, 결과적으로 이 문제를 해결하기 위해 임상적으로 사용할 수 있는 치료 옵션이 제한적입니다. 전신 염증과 뇌에서 발생하는 변화를 연결하는 여러 가지 일반적인 경로가 설명되었으며, 이는 차례로 변경된 행동을 유발합니다. 이러한 경로는 전통적으로 신경 경로(주로 미주 신경 구심성) 및 면역 신호(주로 뇌에 직접 들어가거나 대뇌 내피를 활성화하는 TNFα와 같은 순환 사이토카인을 통해)를 통한 신호 전달을 포함했습니다. 최근에 캘거리 대학의 연구원들은 소교세포 활성화를 증가시키는 말초 TNF-α 생산 증가를 포함하는 새로운 염증 신호 경로를 설명했으며, 이어서 뇌 맥관 구조 및 뇌 실질로 단핵구를 모집하여 질병 행동의 발달을 유도했습니다. TNFα는 뇌 기능(신경 전달 조절을 통해)과 장(예: 장 장벽 투과성에 영향을 미침) 및 조직 염증 조절(예: 사이토카인 및 케모카인 발현을 유도하기 위해 대식세포를 활성화). TNFα의 증가된 순환 수준과 순환하는 백혈구에 의한 증가된 생산은 IBD를 포함하는 질병 행동 및 기분 장애의 높은 유병률과 관련된 만성 염증 상태를 가진 환자에서 일반적으로 기록됩니다. 따라서, IBD의 임상 연구에서 TNFα 신호 차단이 광범위하게 평가되었습니다. 또한, TNFα 신호 억제에 의한 증상의 개선은 질병 활동의 명백한 변화 이전에 만성 염증성 질환을 앓고 있는 치료 환자에서 종종 명백합니다. IBD 환자에서 항-TNFα 요법은 치료 시작 후 초기에 수면, 우울증 및 불안의 현저한 개선과 관련이 있었고 이러한 개선은 지속되었습니다. 또한, 또 다른 연구에서는 크론병 환자의 인터셉트 신호 전달에 대한 항-TNFα 요법의 효과를 평가하고 항-TNFα 투여 후 내장 민감도 감소 및 인지-정서 처리 개선을 입증했으며, 웰빙 감각도 향상되었습니다. 인지의 변화는 전두엽 및 변연계 뇌 영역의 신경 활동 변화와 관련이 있습니다. 또한, 관찰된 급격한 행동 및 신경 변화는 대변 칼프로텍틴 수치(장 염증의 지표)의 유의미한 변화와 관련이 없었으며, 이는 장 염증의 동시 감소와 관련이 없을 가능성이 있음을 시사합니다. 항-TNFα 요법은 또한 IBD 환자의 장내 미생물 군집을 변화시킵니다. 구체적으로, IBD 환자의 항-TNFα 요법은 건강한 대조군과 유사한 수준으로 장내 미생물 종의 풍부함과 계통다양성을 증가시켰습니다. 또한, 항TNF 요법은 IBD 환자에서 전염증성 세균인 Escherichia와 Enterococcus의 상대적 풍부함을 감소시켰고 장에서 잘 확립된 항염증 효과가 있는 단쇄 지방산을 생성하는 속을 증가시켰습니다.

건강한 대뇌 내피 세포(CEC)는 뇌 혈류 조절과 혈액-뇌 장벽(BBB)의 정상적인 기능에 매우 중요합니다. 중추신경계에서 기원하거나 말초 혈액 순환에 존재하는 TNFα를 포함한 사이토카인은 CEC 기능 장애를 유발하고 BBB 투과성을 증가시킬 수 있으며, 이는 알츠하이머 및 다발성 경화증을 비롯한 많은 신경계 장애와 말초 유발 신경염증과 관련이 있는 것으로 알려져 있습니다. . 실제로, TNFα에 노출된 CEC는 더 적은 내피 단백질을 발현하고 더 큰 반응성 산소 종 생성을 가져 BBB 투과성을 증가시킵니다. 또한, CEC는 혈액에 존재하거나 CEC와 밀접하게 접촉한 순환 면역 세포에 의해 방출되는 사이토카인에 의해 활성화되어 세포 내 세포와 상호 작용하는 2차 신호 분자(예: 추가 사이토카인, 프로스타글란딘 E2, 산화질소)를 생성할 수 있습니다. NVC 반응을 변경하는 두뇌. 이 제안과 일치하게, 말초 염증의 마우스 모델에서 대뇌 순환 내의 활성화된 단핵구가 CEC에 부착하고 TNFα-TNF 수용체-1 상호작용을 통해 CEC 활성화를 유도하는 것으로 나타났습니다. 이 면역 세포와 TNFα에 의해 유도되는 CEC 활성화는 CEC 내에서 유도 가능한 산화질소 신타제 발현을 상향 조절하고 뇌 내 미세아교세포(특히 혈관에 근접한 세포)의 활성화와 궁극적으로 변화된 행동과 직접적으로 연결되었습니다. 이 그룹의 이러한 이전 발견은 말초 염증이 CEC의 기능에 영향을 주어 뇌혈관 기능을 변화시킬 수 있는 메커니즘을 제공합니다. 순환 내 활성화된 면역 세포가 CEC에 달라붙는 것을 차단하면 작업 유도 피질 혈류(즉, NVC)가 증가하여 면역 세포-CEC 접착 상호작용이 신경혈관 분리로 이어질 수 있음을 시사합니다. CEC는 또한 혈관 평활근이 이완되고 수축되도록 수동적으로 허용함으로써 대뇌 혈류 조절에 필수적인 역할을 할 수 있습니다. 흥미롭게도, 활성화된 백혈구는 내피 세포 의존성 혈관 경직을 촉진하고 시험관 내 및 생체 내에서 동맥 이완을 감소시키는 것으로 나타났습니다. 또한, 혈관 확장의 동적 범위를 효과적으로 감소시키는 혈액 내 단백질 응집체의 존재 하에 내피 세포-의존성 혈관 경직이 높아진다. 이는 말초 염증이 접착 분자 P-셀렉틴의 CEC 제시를 증가시키고, 이는 다시 CEC에 대한 백혈구 및 혈소판 접착을 촉진한다는 이전 연구 결과를 고려할 때 특히 흥미롭습니다. 종합하면, 이러한 결과는 말초 염증과 관련된 증가된 백혈구-CEC 상호작용이 변경된 대뇌 산소화로 나타나는 말초 염증성 질환의 설정에서 변경된 뇌혈관 역학 및 잠재적인 신경혈관 분리에 크게 기여할 수 있음을 시사합니다.

만성 말초 염증과 관련된 신경염증의 맥락에서 고려하면, 피질 관류 및 산소화의 변화는 적어도 부분적으로는 IBD와 관련된 행동 증상 및 건강 관련 삶의 질(QoL)의 질병 관련 감소에 기여할 수 있습니다.

IBD 클리닉은 일상적으로 IBD에 대한 새로운 치료법을 테스트하고 있습니다. 그들은 NIRS를 파일럿 프로토콜에 통합하여 IBD의 신경학적 침범의 바이오마커로서 NIRS의 더 긴 시험을 보증할 충분한 증거가 있는지 결정하기로 합의했습니다.

연구자들은 NIRS를 사용하여 다음과 같은 일련의 실험을 제안하여 (A) IBD 환자가 감소된 피질 산소 포화도와 미세혈관 대뇌 혈액 관류의 변경된 패턴을 나타내는지 여부를 결정합니다. (B) 산소 포화도 및 관류에 대한 NIRS 소견이 IBD 환자의 임상적 질병 활성 마커, 질병 특이적 장내 마이크로바이옴 시그니처 및/또는 증상 및 삶의 질 점수와 상관관계가 있는지 여부; (C) NIRS 변화, 배설물 미생물군집, 전신 염증 표지자 및 증상 중증도에 대한 항-TNF 요법(임상적으로 지시된 바와 같이 투여됨)이 NIRS 변화에 미치는 영향.