Attività cerebrale e ossigenazione Pazienti con malattia infiammatoria intestinale (IBD).

Ipotesi Le condizioni con infiammazione sistemica acuta saranno correlate ai cambiamenti nelle firme del microbioma intestinale, alla ridotta saturazione di ossigeno cerebrale (StO2) e ai modelli alterati di perfusione sanguigna cerebrale microvascolare (come determinato dalla spettroscopia nel vicino infrarosso NIRS).

Motivazione Gli investigatori stanno studiando la capacità della spettroscopia nel vicino infrarosso (NIRS) di rilevare la funzione cerebrale alterata e l'ossigenazione in una serie di condizioni mediche clinicamente rilevanti.

NIRS consente la misurazione non invasiva delle concentrazioni di emoglobina ossigenata (O2Hb) e deossigenata (HHb) nel tessuto cerebrale corticale. Pertanto, il NIRS può essere utilizzato per quantificare la saturazione di ossigeno del tessuto corticale (StO2), che riflette il cambiamento del tasso metabolico e della perfusione. Inoltre, il NIRS funzionale (fNIRS) può essere utilizzato per sondare l'attività cerebrale in modo simile alla risonanza magnetica funzionale, assumendo che i cambiamenti misurati nella perfusione sanguigna e nell'ossigenazione siano dovuti all'iperemia funzionale (cioè cambiamenti emodinamici causati dall'attività neurale). Utilizzando NIRS nei pazienti, è stato dimostrato che i modelli alterati di perfusione ematica cerebrale e i ridotti livelli di ossigenazione cerebrale sono correlati all'affaticamento e alla cognizione compromessa, collegando la ridotta perfusione corticale ai sintomi che sono stati segnalati nei pazienti con IBD.

La stretta regolazione del flusso sanguigno cerebrale è fondamentale per garantire la normale ossigenazione e funzione cerebrale. La disfunzione cerebrovascolare e l'ipossia sono state implicate in una serie di disturbi neurodegenerativi e neuroinfiammatori tra cui il morbo di Alzheimer e la sclerosi multipla (SM). In un recente studio che utilizzava la fNIRS, i ricercatori hanno trovato risposte emodinamiche associate al compito alterato e ipossia cerebrale in pazienti con malattia epatica immuno-mediata, colangite biliare primitiva (PBC). Inoltre, il lavoro sperimentale sui topi suggerisce che questi cambiamenti potrebbero essere dovuti alle azioni del TNFα sul sistema vascolare cerebrale. Ha anche dimostrato che i pazienti con sclerosi multipla avevano una ridotta coerenza interemisferica e ipossia. Queste osservazioni hanno portato alla questione se l'infiammazione sistemica generale o le interazioni cervello/intestino potessero collegarsi a una funzione cerebrale anormale e all'ipossia, come rilevabile dal NIRS.

A sostegno di questa ipotesi c'è un recente studio NIRS di Fujiwara T et al in pazienti con IBD. Hanno dimostrato che durante l'esecuzione di un compito, la concentrazione media di emoglobina ossigenata era significativamente più bassa nel lobo frontale nei pazienti con IBD rispetto ai controlli sani. Tuttavia, i cambiamenti nell'ossigenazione cerebrale non sono stati precedentemente esaminati durante lo stato di riposo o nel contesto di marcatori di infiammazione periferica, misure della qualità della vita e carico dei sintomi o firme del microbioma intestinale nei pazienti con IBD.

Questo sottostudio attualmente proposto è quello di esaminare i pazienti con malattia infiammatoria intestinale (IBD) per il loro livello di ipossia, risposta funzionale fNIRS e coerenza fNIRS.

L'IBD è in aumento in incidenza e prevalenza in tutto il mondo. Diversi fattori sono stati implicati nello sviluppo dell'IBD, inclusa una risposta immunitaria disregolata al microbiota alterato in un ospite geneticamente suscettibile esposto a fattori ambientali scatenanti, ma la causa specifica dell'IBD rimane sconosciuta. Comportamenti disadattivi concomitanti e dolore sono prevalenti nei pazienti con IBD20-26. Queste comorbidità della salute mentale complicano la gestione dell'IBD, influendo negativamente sugli esiti e sulla salute dei pazienti e aumentando il carico di risorse per il sistema sanitario. Tuttavia, i problemi e i sintomi di salute mentale in comorbilità nei pazienti con IBD sono poco conosciuti e sottotrattati, parallelamente alle esigenze di trattamento della salute mentale insoddisfatte nella popolazione canadese generale. Pertanto, una migliore comprensione di come si verificano i cambiamenti cerebrali in associazione con l'IBD e il loro ruolo potenziale nello sviluppo dei sintomi e il collegamento con l'infiammazione sistemica e le firme del microbioma intestinale è di notevole importanza per migliorare la gestione di questi pazienti.

Il tratto gastrointestinale funge da ecosistema dinamico e locale per il microbiota intestinale. La disbiosi, che è un'alterazione della composizione microbica intestinale che contribuisce alla malattia dell'ospite, si verifica nei pazienti con IBD. In particolare, i pazienti con IBD presentano una minore diversità microbica α e sono arricchiti in diversi gruppi di batteri rispetto ai controlli sani. Recentemente, studi preclinici, traslazionali e clinici hanno indicato che le alterazioni nella composizione strutturale o nella funzione del microbioma possono contribuire allo sviluppo di malattie mentali, incluso il comportamento simile alla depressione, e quindi è una componente vitale che collega l'asse intestino-cervello . Coerentemente con ciò, sono state identificate forti correlazioni tra le alterazioni del microbiota intestinale e lo sviluppo di disturbi infiammatori cronici, come l'IBD, suggerendo che la disbiosi è un fattore importante sia nei disturbi gastrointestinali che nella salute mentale. Tuttavia, i meccanismi precisi con cui la disbiosi intestinale nelle IBD possono alterare il comportamento rimangono poco conosciuti.

Il modo in cui l'infiammazione periferica, come si verifica nell'IBD, porta a cambiamenti remoti nella funzione cerebrale rimane poco chiaro e, di conseguenza, ci sono limitate opzioni terapeutiche disponibili clinicamente per affrontare questo problema. Sono stati descritti numerosi percorsi generali che collegano l'infiammazione sistemica ai cambiamenti che si verificano nel cervello, che a loro volta danno origine a un comportamento alterato. Questi percorsi hanno tradizionalmente incluso la segnalazione tramite percorsi neurali (principalmente afferenze del nervo vagale) e la segnalazione immunitaria (principalmente tramite citochine circolanti come il TNFα, che entrano direttamente nel cervello o attivano l'endotelio cerebrale). Recentemente, i ricercatori dell'Università di Calgary hanno descritto un nuovo percorso di segnalazione dell'infiammazione che comporta un aumento della produzione periferica di TNF-α che guida una maggiore attivazione della microglia, seguita dal reclutamento di monociti nella vascolarizzazione cerebrale e nel parenchima cerebrale, che a sua volta guida lo sviluppo di comportamenti di malattia. Il TNFa è una citochina multifunzionale che media una serie di effetti che possono avere un impatto diretto sulla funzione cerebrale (tramite la modulazione della neurotrasmissione) e sull'intestino (ad es. influenzano la permeabilità della barriera intestinale) e modulano l'infiammazione tissutale (ad es. attivare i macrofagi per indurre l'espressione di citochine e chemochine). L'aumento dei livelli circolanti di TNFα e l'elevata produzione da parte dei leucociti circolanti sono comunemente documentati in pazienti con condizioni infiammatorie croniche associate a un'elevata prevalenza di comportamenti di malattia e disturbi dell'umore, inclusa l'IBD. Pertanto, il blocco della segnalazione del TNFα è stato ampiamente valutato negli studi clinici sull'IBD. Inoltre, il miglioramento dei sintomi dovuto all'inibizione della segnalazione del TNFa è spesso evidente nei pazienti trattati con malattie infiammatorie croniche, prima di evidenti cambiamenti nell'attività della malattia. Nei pazienti con IBD, la terapia anti-TNFα è stata associata a significativi miglioramenti del sonno, della depressione e dell'ansia subito dopo l'inizio della terapia e questi miglioramenti sono stati mantenuti. Inoltre, un altro studio ha valutato l'effetto della terapia anti-TNFα sulla segnalazione interocettiva nei pazienti con malattia di Crohn e ha dimostrato una riduzione della sensibilità viscerale e un miglioramento dell'elaborazione cognitivo-affettiva dopo la somministrazione di anti-TNFα, parallelamente a un miglioramento del senso di benessere. I cambiamenti nella cognizione erano collegati ai cambiamenti nell'attività neurale nelle aree cerebrali prefrontali e limbiche. Inoltre, i rapidi cambiamenti comportamentali e neurali osservati non erano associati a cambiamenti significativi nei livelli di calprotectina fecale (marcatore dell'infiammazione intestinale), suggerendo che erano improbabilmente correlati a una riduzione simultanea dell'infiammazione intestinale. La terapia anti-TNFα altera anche il microbioma intestinale nei pazienti con IBD. In particolare, la terapia anti-TNFα nei pazienti con IBD ha aumentato la ricchezza e la filodiversità delle specie microbiche intestinali a livelli simili ai controlli sani. Inoltre, la terapia anti-TNF ha ridotto l'abbondanza relativa dei batteri proinfiammatori Escherichia ed Enterococcus nei pazienti con IBD e ha aumentato i generi che producono acidi grassi a catena corta, che hanno effetti antinfiammatori ben consolidati nell'intestino.

Le cellule endoteliali cerebrali sane (CEC) sono di fondamentale importanza per la regolazione del flusso sanguigno cerebrale, nonché per la normale funzione della barriera emato-encefalica (BBB). Le citochine, incluso il TNFa, originate dal sistema nervoso centrale o presenti nella circolazione sanguigna periferica, possono indurre la disfunzione CEC e aumentare la permeabilità BBB, che è nota per essere associata a molti disturbi neurologici tra cui l'Alzheimer e la SM, così come la neuroinfiammazione indotta perifericamente . Infatti, i CEC esposti al TNFα esprimono meno proteine ​​interendoteliali e hanno una maggiore generazione di specie reattive dell'ossigeno, portando ad una maggiore permeabilità BBB. Inoltre, le CEC possono essere attivate da citochine presenti nel sangue o rilasciate dalle cellule immunitarie circolanti a stretto contatto con le CEC, per produrre molecole di segnalazione secondarie (ad esempio, citochine aggiuntive, prostaglandina E2, ossido nitrico) che interagiscono con le cellule all'interno del cervello per alterare le risposte NVC. Coerentemente con questo suggerimento, in un modello murino di infiammazione periferica, è stato dimostrato che i monociti attivati ​​all'interno della circolazione cerebrale aderiscono ai CEC e inducono l'attivazione dei CEC attraverso le interazioni del recettore-1 TNFα-TNF. Questa cellula immunitaria e l'attivazione della CEC guidata dal TNFα regolano l'espressione inducibile dell'ossido nitrico sintasi all'interno delle CEC ed è stata direttamente collegata all'attivazione della microglia all'interno del cervello (specialmente quelle cellule in prossimità dei vasi sanguigni) e, infine, al comportamento alterato. Questi risultati precedenti di questo gruppo forniscono un meccanismo mediante il quale l'infiammazione periferica può influire sulla funzione dei CEC, alterando così la funzione cerebrovascolare. Il blocco delle cellule immunitarie attivate all'interno della circolazione dall'adesione alle CEC aumenta il flusso sanguigno corticale indotto dall'attività (cioè NVC)66, suggerendo che le interazioni adesive cellula immunitaria-CEC possono portare al disaccoppiamento neurovascolare. I CEC possono anche svolgere un ruolo essenziale nella regolazione del flusso sanguigno cerebrale consentendo passivamente alla muscolatura liscia dei vasi di rilassarsi e contrarsi. È interessante notare che i leucociti attivati ​​hanno dimostrato di promuovere la vasospasticità dipendente dalle cellule endoteliali e ridurre il rilassamento arterioso in vitro e in vivo. Inoltre, la vasospasticità dipendente dalle cellule endoteliali è accentuata in presenza di aggregati proteici nel sangue, che ridurrebbero efficacemente il range dinamico della vasodilatazione. Ciò è particolarmente interessante considerando le precedenti scoperte secondo cui l'infiammazione periferica porta a una maggiore presentazione CEC della molecola di adesione P-selectina, che a sua volta promuove l'adesione dei leucociti e delle piastrine alle CEC. Presi insieme, questi risultati suggeriscono che l'aumento delle interazioni leucociti-CEC associate all'infiammazione periferica può contribuire in modo significativo alle dinamiche cerebrovascolari alterate e al potenziale disaccoppiamento neurovascolare nel contesto della malattia infiammatoria periferica, che si manifesta come alterata ossigenazione cerebrale.

Considerate nel contesto della neuroinfiammazione associata all'infiammazione periferica cronica, le alterazioni della perfusione corticale e dell'ossigenazione possono contribuire, almeno in parte, ai sintomi comportamentali associati all'IBD e alla riduzione della qualità della vita correlata alla malattia (QoL).

La clinica IBD sta regolarmente testando nuovi trattamenti per IBD. Hanno concordato di integrare il NIRS in un protocollo pilota per determinare se ci sono prove sufficienti per giustificare una sperimentazione più lunga del NIRS come biomarcatore del coinvolgimento neurologico nell'IBD.

I ricercatori propongono la seguente serie di esperimenti, utilizzando NIRS, per determinare (A) se i pazienti con IBD presentano una ridotta saturazione di ossigeno corticale e modelli alterati di perfusione sanguigna cerebrale microvascolare; (B) se i risultati NIRS della saturazione dell'ossigeno e della perfusione sono correlati con i marcatori di attività clinica della malattia, una firma del microbioma intestinale specifica della malattia e/o i punteggi dei sintomi e della qualità della vita nei pazienti con IBD; (C) l'impatto della terapia anti-TNF (somministrata come clinicamente indicato, come standard di pratica) sui cambiamenti NIRS, sul microbioma fecale, sui marcatori di infiammazione sistemica e sulla gravità dei sintomi.