Gehirnaktivität und Sauerstoffversorgung Patienten mit entzündlichen Darmerkrankungen (IBD).

Hypothese Zustände mit akuter systemischer Entzündung korrelieren mit Veränderungen der Darmmikrobiom-Signaturen, einer reduzierten zerebralen Sauerstoffsättigung (StO2) und veränderten Mustern der mikrovaskulären zerebralen Blutperfusion (bestimmt durch Nahinfrarot-Spektroskopie NIRS).

Begründung Die Forscher untersuchen die Fähigkeit der Nahinfrarotspektroskopie (NIRS), eine veränderte Gehirnfunktion und Sauerstoffversorgung unter einer Reihe von klinisch relevanten medizinischen Bedingungen zu erkennen.

NIRS ermöglicht die nicht-invasive Messung von sauerstoffreichen (O2Hb) und sauerstoffarmen Hämoglobin (HHb)-Konzentrationen im kortikalen Hirngewebe. Daher kann NIRS verwendet werden, um die Sauerstoffsättigung des kortikalen Gewebes (StO2) zu quantifizieren, die eine Änderung der Stoffwechselrate und Durchblutung widerspiegelt. Darüber hinaus kann funktionelles NIRS (fNIRS) verwendet werden, um die Gehirnaktivität auf ähnliche Weise wie funktionelles MRT zu untersuchen, indem angenommen wird, dass die gemessenen Änderungen in der Durchblutung und Sauerstoffversorgung auf eine funktionelle Hyperämie (d. h. hämodynamische Veränderungen, die durch neurale Aktivität verursacht werden). Bei der Verwendung von NIRS bei Patienten wurde gezeigt, dass veränderte Muster der Gehirndurchblutung und eine verringerte Sauerstoffversorgung des Gehirns mit Müdigkeit und eingeschränkter Wahrnehmung korrelieren, wodurch eine verringerte kortikale Durchblutung mit Symptomen in Verbindung gebracht wird, von denen berichtet wurde, dass sie bei Patienten mit CED auftreten.

Eine strenge Regulierung des zerebralen Blutflusses ist entscheidend, um eine normale Sauerstoffversorgung und Funktion des Gehirns sicherzustellen. Zerebrovaskuläre Dysfunktion und Hypoxie wurden mit einer Reihe von neurodegenerativen und neuroinflammatorischen Erkrankungen, einschließlich der Alzheimer-Krankheit und Multipler Sklerose (MS), in Verbindung gebracht. In einer kürzlich durchgeführten Studie mit fNIRS fanden die Forscher veränderte aufgabenassoziierte hämodynamische Reaktionen und Gehirnhypoxie bei Patienten mit der immunvermittelten Lebererkrankung, der primären biliären Cholangitis (PBC). Darüber hinaus legt die experimentelle Arbeit an Mäusen nahe, dass diese Veränderungen auf die Wirkungen von TNFα auf das zerebrale Gefäßsystem zurückzuführen sein könnten. Es zeigte sich auch, dass Patienten mit Multipler Sklerose eine verringerte interhemisphärische Kohärenz und Hypoxie aufwiesen. Diese Beobachtungen führten zu der Frage, ob eine allgemeine systemische Entzündung oder Wechselwirkungen zwischen Gehirn und Darm mit einer abnormalen Gehirnfunktion und Hypoxie in Verbindung stehen könnten, die durch NIRS nachweisbar sind.

Untermauert wird diese Hypothese durch eine aktuelle NIRS-Studie von Fujiwara T. et al. bei Patienten mit CED. Sie zeigten, dass während der Ausführung einer Aufgabe die mittlere sauerstoffreiche Hämoglobinkonzentration im Frontallappen bei CED-Patienten im Vergleich zu gesunden Kontrollpersonen signifikant niedriger war. Änderungen der Sauerstoffversorgung des Gehirns wurden jedoch bisher nicht im Ruhezustand oder im Zusammenhang mit Markern peripherer Entzündungen, Lebensqualitätsmessungen und Symptombelastung oder Darmmikrobiom-Signaturen bei CED-Patienten untersucht.

Diese derzeit vorgeschlagene Teilstudie soll Patienten mit entzündlichen Darmerkrankungen (CED) auf ihren Grad an Hypoxie, das funktionelle fNIRS-Ansprechen und die fNIRS-Kohärenz untersuchen.

IBD nimmt weltweit an Inzidenz und Prävalenz zu. Mehrere Faktoren sind an der Entwicklung von IBD beteiligt, einschließlich einer fehlregulierten Immunantwort auf veränderte Mikrobiota in einem genetisch anfälligen Wirt, der anregenden Umweltfaktoren ausgesetzt ist, aber die spezifische Ursache von IBD bleibt unbekannt. Komorbide Verhaltensstörungen und Schmerzen sind bei Patienten mit IBD20-26 weit verbreitet. Diese psychischen Komorbiditäten erschweren die Behandlung von IBD, wirken sich nachteilig auf die Ergebnisse und die Gesundheit der Patienten aus und erhöhen die Ressourcenbelastung für das Gesundheitssystem. Komorbide psychische Gesundheitsprobleme und -symptome bei CED-Patienten sind jedoch kaum bekannt und werden zu wenig behandelt, was mit einem ungedeckten Bedarf an psychischer Gesundheitsbehandlung in der kanadischen Allgemeinbevölkerung einhergeht. Daher ist ein besseres Verständnis darüber, wie Gehirnveränderungen im Zusammenhang mit IBD auftreten, und ihre potenzielle Rolle bei der Symptomentwicklung und Verbindung zu systemischen Entzündungen und Darmmikrobiom-Signaturen von erheblicher Bedeutung, um die Behandlung dieser Patienten zu verbessern.

Der Magen-Darm-Trakt dient als dynamisches und lokales Ökosystem für Darmmikrobiota. Dysbiose, eine Veränderung der mikrobiellen Zusammensetzung des Darms, die zur Erkrankung des Wirts beiträgt, tritt bei CED-Patienten auf. Insbesondere CED-Patienten weisen im Vergleich zu gesunden Kontrollen eine geringere mikrobielle α-Diversität auf und sind mit mehreren Bakteriengruppen angereichert. Kürzlich haben vorklinische, translationale und klinische Studien gezeigt, dass Veränderungen in der strukturellen Zusammensetzung oder Funktion des Mikrobioms zur Entwicklung von psychischen Erkrankungen, einschließlich depressionsähnlichem Verhalten, beitragen können und somit eine wichtige Komponente sind, die die Darm-Hirn-Achse verbindet . In Übereinstimmung damit wurden starke Korrelationen zwischen Veränderungen der Darmmikrobiota und der Entwicklung chronisch entzündlicher Erkrankungen wie IBD identifiziert, was darauf hindeutet, dass Dysbiose ein wichtiger Faktor sowohl bei Magen-Darm-Erkrankungen als auch bei der psychischen Gesundheit ist. Die genauen Mechanismen, durch die eine Darmdysbiose bei CED das Verhalten verändern kann, sind jedoch noch kaum bekannt.

Wie eine periphere Entzündung, wie sie bei CED auftritt, zu entfernten Veränderungen der Gehirnfunktion führt, bleibt unklar, und folglich stehen klinisch nur begrenzte therapeutische Optionen zur Verfügung, um dieses Problem anzugehen. Es wurde eine Reihe allgemeiner Wege beschrieben, die systemische Entzündungen mit Veränderungen im Gehirn in Verbindung bringen, die wiederum zu verändertem Verhalten führen. Diese Signalwege umfassen traditionell die Signalübertragung über neurale Signalwege (hauptsächlich Vagusnervenafferenzen) und Immunsignalübertragung (hauptsächlich über zirkulierende Zytokine wie TNFα, die entweder direkt in das Gehirn gelangen oder das zerebrale Endothelium aktivieren). Kürzlich beschrieben Forscher der University of Calgary einen neuartigen Entzündungssignalweg, der eine erhöhte periphere TNF-α-Produktion beinhaltet, die eine erhöhte Mikroglia-Aktivierung antreibt, gefolgt von einer Rekrutierung von Monozyten in Gehirngefäße und Gehirnparenchym, was wiederum die Entwicklung von Krankheitsverhalten antreibt. TNFα ist ein multifunktionales Zytokin, das eine Reihe von Wirkungen vermittelt, die sich direkt auf die Gehirnfunktion (über die Modulation der Neurotransmission) und den Darm (z. die Durchlässigkeit der Darmbarriere beeinflussen) und Gewebeentzündungen modulieren (z. Makrophagen aktivieren, um die Expression von Zytokinen und Chemokinen zu induzieren). Erhöhte zirkulierende TNFα-Spiegel und eine erhöhte Produktion durch zirkulierende Leukozyten werden häufig bei Patienten mit chronisch entzündlichen Zuständen dokumentiert, die mit einer hohen Prävalenz von Krankheitsverhalten und Stimmungsstörungen, einschließlich IBD, verbunden sind. Daher wurde die Blockade der TNFα-Signalgebung in klinischen Studien zu IBD ausführlich untersucht. Darüber hinaus ist bei behandelten Patienten mit chronisch entzündlichen Erkrankungen häufig eine Verbesserung der Symptome durch die Hemmung der TNFα-Signalgebung vor offensichtlichen Veränderungen der Krankheitsaktivität offensichtlich. Bei Patienten mit IBD war die Anti-TNFα-Therapie früh nach Beginn der Therapie mit signifikanten Verbesserungen des Schlafes, der Depression und der Angst verbunden, und diese Verbesserungen hielten an. Darüber hinaus bewertete eine andere Studie die Wirkung einer Anti-TNFα-Therapie auf die interozeptive Signalübertragung bei Patienten mit Morbus Crohn und zeigte eine Verringerung der viszeralen Empfindlichkeit und eine verbesserte kognitiv-affektive Verarbeitung nach der Verabreichung von Anti-TNFα, parallel zu einem verbesserten Wohlbefinden. Veränderungen in der Kognition waren mit Veränderungen in der neuralen Aktivität in präfrontalen und limbischen Gehirnbereichen verbunden. Darüber hinaus waren die beobachteten raschen Verhaltens- und Nervenveränderungen nicht mit signifikanten Veränderungen der fäkalen Calprotectin-Spiegel (Marker für Darmentzündungen) verbunden, was darauf hindeutet, dass sie wahrscheinlich nicht mit einer gleichzeitigen Verringerung der Darmentzündung zusammenhängen. Die Anti-TNFα-Therapie verändert auch das Darmmikrobiom bei Patienten mit CED. Insbesondere die Anti-TNFα-Therapie bei CED-Patienten erhöhte den Artenreichtum und die Phylodiversität der Darmmikroben auf ähnliche Werte wie bei gesunden Kontrollen. Darüber hinaus verringerte die Anti-TNF-Therapie die relative Häufigkeit der entzündungsfördernden Bakterien Escherichia und Enterococcus bei IBD-Patienten und die Zunahme von Gattungen, die kurzkettige Fettsäuren produzieren, die eine gut etablierte entzündungshemmende Wirkung im Darm haben.

Gesunde zerebrale Endothelzellen (CECs) sind von entscheidender Bedeutung für die Regulierung des Blutflusses im Gehirn sowie für die normale Funktion der Blut-Hirn-Schranke (BBB). Zytokine, einschließlich TNFα, die aus dem Zentralnervensystem stammen oder im peripheren Blutkreislauf vorhanden sind, können eine CEC-Dysfunktion induzieren und die BBB-Permeabilität erhöhen, die bekanntermaßen mit vielen neurologischen Erkrankungen, einschließlich Alzheimer und MS, sowie peripher induzierter Neuroinflammation in Verbindung gebracht wird . Tatsächlich exprimieren CECs, die TNFα ausgesetzt sind, weniger interendotheliale Proteine ​​und haben eine stärkere Bildung reaktiver Sauerstoffspezies, was zu einer erhöhten BBB-Permeabilität führt. Darüber hinaus können CECs durch Zytokine aktiviert werden, die entweder im Blut vorhanden sind oder von zirkulierenden Immunzellen in engem Kontakt mit CECs freigesetzt werden, um sekundäre Signalmoleküle (z. B. zusätzliche Zytokine, Prostaglandin E2, Stickoxid) zu produzieren, die mit Zellen innerhalb der CECs interagieren Gehirn, um NVC-Antworten zu verändern. In Übereinstimmung mit diesem Vorschlag wurde in einem Mausmodell der peripheren Entzündung gezeigt, dass aktivierte Monozyten innerhalb des zerebralen Kreislaufs an CECs haften und die CEC-Aktivierung durch TNFα-TNF-Rezeptor-1-Wechselwirkungen induzieren. Diese Immunzellen- und TNFα-gesteuerte CEC-Aktivierung reguliert die induzierbare Stickoxid-Synthase-Expression innerhalb von CECs hoch und war direkt mit der Aktivierung von Mikroglia im Gehirn (insbesondere den Zellen in unmittelbarer Nähe von Blutgefäßen) und letztendlich mit einem veränderten Verhalten verbunden. Diese früheren Erkenntnisse aus dieser Gruppe stellen einen Mechanismus bereit, durch den eine periphere Entzündung die Funktion von CECs beeinflussen kann, wodurch die zerebrovaskuläre Funktion verändert wird. Das Blockieren aktivierter Immunzellen im Kreislauf an der Anheftung an CECs erhöht den aufgabeninduzierten kortikalen Blutfluss (d. h. NVC)66, was darauf hindeutet, dass Immunzellen-CEC-Adhäsionswechselwirkungen zu einer neurovaskulären Entkopplung führen können. CECs können auch eine wesentliche Rolle bei der Regulierung des zerebralen Blutflusses spielen, indem sie passiv die Entspannung und Kontraktion der glatten Gefäßmuskulatur ermöglichen. Interessanterweise wurde gezeigt, dass aktivierte Leukozyten die von Endothelzellen abhängige Vasospastik fördern und die arterielle Relaxation in vitro und in vivo reduzieren. Ferner wird die von Endothelzellen abhängige Vasospastik in Gegenwart von Proteinaggregaten im Blut verstärkt, was den dynamischen Bereich der Vasodilatation effektiv verringern würde. Dies ist besonders interessant angesichts früherer Erkenntnisse, dass periphere Entzündungen zu einer erhöhten CEC-Präsentation des Adhäsionsmoleküls P-Selectin führen, das wiederum die Leukozyten- und Blutplättchenadhäsion an CECs fördert. Zusammengenommen legen diese Ergebnisse nahe, dass erhöhte Leukozyten-CEC-Wechselwirkungen im Zusammenhang mit peripheren Entzündungen signifikant zu einer veränderten zerebrovaskulären Dynamik und einer potenziellen neurovaskulären Entkopplung im Rahmen einer peripheren entzündlichen Erkrankung beitragen können, die sich als veränderte zerebrale Oxygenierung manifestiert.

Im Zusammenhang mit Neuroinflammation im Zusammenhang mit chronischer peripherer Entzündung betrachtet, können Veränderungen der kortikalen Perfusion und Sauerstoffversorgung zumindest teilweise zu den mit CED assoziierten Verhaltenssymptomen und krankheitsbedingten Einschränkungen der gesundheitsbezogenen Lebensqualität (QoL) beitragen.

Die CED-Klinik testet routinemäßig neue Behandlungen für CED. Sie haben vereinbart, NIRS in ein Pilotprotokoll zu integrieren, um festzustellen, ob es genügend Beweise gibt, um eine längere Studie mit NIRS als Biomarker für neurologische Beteiligung bei IBD zu rechtfertigen.

Die Forscher schlagen die folgende Reihe von Experimenten unter Verwendung von NIRS vor, um zu bestimmen, (A) ob Patienten mit IBD eine reduzierte kortikale Sauerstoffsättigung und veränderte Muster der mikrovaskulären zerebralen Blutperfusion aufweisen; (B) ob NIRS-Ergebnisse der Sauerstoffsättigung und Durchblutung mit klinischen Krankheitsaktivitätsmarkern, einer krankheitsspezifischen Signatur des Darmmikrobioms und/oder Symptom- und Lebensqualitätswerten bei Patienten mit CED korrelieren; (C) die Auswirkungen einer Anti-TNF-Therapie (verabreicht nach klinischer Indikation, als Standard der Praxis) auf NIRS-Veränderungen, das fäkale Mikrobiom, Marker für systemische Entzündungen und die Schwere der Symptome.