Aktywność mózgu i dotlenienie pacjentów z nieswoistym zapaleniem jelit (IBD).

Hipoteza Stany z ostrym ogólnoustrojowym stanem zapalnym będą korelować ze zmianami sygnatur mikrobiomu jelitowego, obniżonym nasyceniem mózgowym tlenem (StO2) i zmienionymi wzorcami perfuzji krwi w mikronaczyniach mózgowych (co określono za pomocą spektroskopii w bliskiej podczerwieni NIRS).

Uzasadnienie Badacze badają zdolność spektroskopii w bliskiej podczerwieni (NIRS) do wykrywania zmienionych funkcji mózgu i natlenienia w szeregu istotnych klinicznie stanów medycznych.

NIRS pozwala na nieinwazyjny pomiar stężenia utlenowanej (O2Hb) i odtlenionej hemoglobiny (HHb) w tkance korowej mózgu. W związku z tym NIRS można wykorzystać do ilościowego określenia nasycenia tlenem tkanki korowej (StO2), co odzwierciedla zmieniające się tempo metabolizmu i perfuzję. Ponadto funkcjonalny NIRS (fNIRS) można wykorzystać do badania aktywności mózgu w sposób podobny do funkcjonalnego MRI, zakładając, że zmierzone zmiany w perfuzji krwi i natlenieniu są spowodowane funkcjonalnym przekrwieniem (tj. zmiany hemodynamiczne wywołane aktywnością neuronów). Stosując NIRS u pacjentów, wykazano, że zmienione wzorce perfuzji krwi mózgowej i obniżony poziom natlenienia mózgu korelują ze zmęczeniem i zaburzeniami funkcji poznawczych, łącząc zmniejszoną perfuzję korową z objawami, które zgłaszano u pacjentów z nieswoistym zapaleniem jelit.

Ścisła regulacja mózgowego przepływu krwi ma kluczowe znaczenie dla zapewnienia prawidłowego dotlenienia i funkcjonowania mózgu. Dysfunkcja naczyń mózgowych i niedotlenienie są zaangażowane w szereg zaburzeń neurodegeneracyjnych i neurozapalnych, w tym chorobę Alzheimera i stwardnienie rozsiane (MS). W niedawnym badaniu z użyciem fNIRS badacze stwierdzili zmienione odpowiedzi hemodynamiczne związane z zadaniami i niedotlenienie mózgu u pacjentów z chorobą wątroby o podłożu immunologicznym, pierwotnym żółciowym zapaleniem dróg żółciowych (PBC). Co więcej, prace eksperymentalne na myszach sugerują, że zmiany te mogą być spowodowane działaniem TNFα na układ naczyniowy mózgu. Wykazano również, że pacjenci ze stwardnieniem rozsianym mieli zmniejszoną spójność międzypółkulową i niedotlenienie. Obserwacje te doprowadziły do ​​pytania, czy ogólne ogólnoustrojowe zapalenie lub interakcje mózg/jelita mogą wiązać się z nieprawidłowym funkcjonowaniem mózgu i niedotlenieniem, wykrywanymi przez NIRS.

Potwierdzeniem tej hipotezy jest niedawne badanie NIRS przeprowadzone przez Fujiwara T i wsp. u pacjentów z nieswoistym zapaleniem jelit. Wykazali, że podczas wykonywania zadania średnie stężenie utlenowanej hemoglobiny było istotnie niższe w płacie czołowym u pacjentów z nieswoistym zapaleniem jelit w porównaniu do zdrowych osób z grupy kontrolnej. Jednak zmiany natlenienia mózgu nie były wcześniej badane w stanie spoczynku ani w kontekście markerów zapalenia obwodowego, pomiarów jakości życia i obciążenia objawami, ani sygnatur mikrobiomu jelitowego u pacjentów z nieswoistym zapaleniem jelit.

To obecnie proponowane badanie dodatkowe ma na celu zbadanie pacjentów z nieswoistym zapaleniem jelit (IBD) pod kątem poziomu niedotlenienia, funkcjonalnej odpowiedzi fNIRS i spójności fNIRS.

Częstość występowania IBD wzrasta na całym świecie. W rozwój IBD zaangażowanych jest kilka czynników, w tym rozregulowana odpowiedź immunologiczna na zmienioną mikroflorę u genetycznie podatnego gospodarza wystawionego na prowokujące czynniki środowiskowe, ale konkretna przyczyna IBD pozostaje nieznana. U pacjentów z IBD20-26 dominują współwystępujące zachowania nieprzystosowane i ból. Te współistniejące choroby psychiczne komplikują leczenie IBD, niekorzystnie wpływając na wyniki i zdrowie pacjentów oraz zwiększając obciążenie systemu opieki zdrowotnej. Jednak współistniejące problemy ze zdrowiem psychicznym i objawy u pacjentów z nieswoistym zapaleniem jelit są słabo poznane i niedostatecznie leczone, co odpowiada niezaspokojonym potrzebom leczenia w zakresie zdrowia psychicznego w ogólnej populacji Kanady. Dlatego lepsze zrozumienie, w jaki sposób zachodzą zmiany w mózgu w związku z nieswoistym zapaleniem jelit oraz ich potencjalna rola w rozwoju objawów i związku z ogólnoustrojowym stanem zapalnym i sygnaturami mikrobiomu jelitowego, ma istotne znaczenie dla poprawy leczenia tych pacjentów.

Przewód pokarmowy służy jako dynamiczny i lokalny ekosystem dla mikroflory jelitowej. Dysbioza, która jest zmianą składu drobnoustrojów jelitowych, która przyczynia się do choroby gospodarza, występuje u pacjentów z IBD. W szczególności pacjenci z IBD wykazują mniejszą różnorodność α drobnoustrojów i są bogatsi w kilka grup bakterii w porównaniu ze zdrowymi kontrolami. Niedawno badania przedkliniczne, translacyjne i kliniczne wykazały, że zmiany w składzie strukturalnym lub funkcji mikrobiomu mogą przyczyniać się do rozwoju chorób psychicznych, w tym zachowań podobnych do depresji, a zatem są istotnym elementem łączącym oś jelitowo-mózgową . Zgodnie z tym zidentyfikowano silne korelacje między zmianami mikroflory jelitowej a rozwojem przewlekłych zaburzeń zapalnych, takich jak nieswoiste zapalenie jelit, co sugeruje, że dysbioza jest ważnym czynnikiem zarówno w zaburzeniach żołądkowo-jelitowych, jak i zdrowiu psychicznym. Jednak dokładne mechanizmy, dzięki którym dysbioza jelit w IBD może zmieniać zachowanie, pozostają słabo poznane.

Nie jest jasne, w jaki sposób zapalenie obwodowe, jakie występuje w nieswoistym zapaleniu jelit, prowadzi do odległych zmian w funkcjonowaniu mózgu, w wyniku czego dostępne są ograniczone kliniczne opcje terapeutyczne w celu rozwiązania tego problemu. Opisano szereg ogólnych ścieżek, które łączą ogólnoustrojowe zapalenie ze zmianami zachodzącymi w mózgu, które z kolei prowadzą do zmiany zachowania. Szlaki te tradycyjnie obejmowały sygnalizację za pośrednictwem szlaków nerwowych (głównie doprowadzających nerwu błędnego) i sygnalizację immunologiczną (głównie za pośrednictwem krążących cytokin, takich jak TNFα, które albo bezpośrednio dostają się do mózgu, albo aktywują śródbłonek mózgowy). Niedawno naukowcy z University of Calgary opisali nowy szlak sygnalizacji stanu zapalnego, który obejmuje zwiększoną obwodową produkcję TNF-α, prowadzącą do zwiększonej aktywacji mikrogleju, po której następuje rekrutacja monocytów do układu naczyniowego mózgu i miąższu mózgu, co z kolei napędza rozwój zachowań chorobowych. TNFα jest wielofunkcyjną cytokiną, która pośredniczy w szeregu efektów, które mogą bezpośrednio wpływać na funkcjonowanie mózgu (poprzez modulację neuroprzekaźnictwa) i jelit (np. wpływając na przepuszczalność bariery jelitowej) oraz modulują stany zapalne tkanek (np. aktywować makrofagi w celu wywołania ekspresji cytokin i chemokin). Podwyższone poziomy krążącego TNFα i podwyższona produkcja przez krążące leukocyty są powszechnie dokumentowane u pacjentów z przewlekłymi stanami zapalnymi związanymi z częstym występowaniem zachowań chorobowych i zaburzeń nastroju, w tym IBD. W związku z tym blokada sygnalizacji TNFα była szeroko oceniana w badaniach klinicznych IBD. Ponadto poprawa objawów przez hamowanie sygnalizacji przez TNFα jest często widoczna u leczonych pacjentów z przewlekłymi chorobami zapalnymi, przed jawnymi zmianami w aktywności choroby. U pacjentów z nieswoistym zapaleniem jelit terapia anty-TNFα wiązała się ze znaczną poprawą snu, depresji i lęku wkrótce po rozpoczęciu terapii, a poprawa ta utrzymywała się. Ponadto w innym badaniu oceniano wpływ terapii anty-TNFα na sygnalizację interoceptywną u pacjentów z chorobą Leśniowskiego-Crohna i wykazano zmniejszenie wrażliwości trzewnej oraz poprawę przetwarzania poznawczo-afektywnego po podaniu anty-TNFα, której towarzyszyła poprawa samopoczucia. Zmiany w funkcjach poznawczych były powiązane ze zmianami w aktywności neuronów w obszarach przedczołowych i limbicznych mózgu. Co więcej, zaobserwowane szybkie zmiany behawioralne i nerwowe nie były związane ze znaczącymi zmianami poziomu kalprotektyny w kale (marker zapalenia jelit), co sugeruje, że nie były one związane z jednoczesnym zmniejszeniem zapalenia jelit. Terapia anty-TNFα zmienia również mikrobiom jelitowy u pacjentów z nieswoistym zapaleniem jelit. Konkretnie, terapia anty-TNFα u pacjentów z nieswoistym zapaleniem jelit zwiększyła bogactwo gatunkowe drobnoustrojów jelitowych i różnorodność filogenetyczną do poziomów podobnych do zdrowych osób z grupy kontrolnej. Ponadto terapia anty-TNF zmniejszyła względną liczebność bakterii prozapalnych Escherichia i Enterococcus u pacjentów z IBD oraz zwiększyła liczbę rodzajów wytwarzających krótkołańcuchowe kwasy tłuszczowe, które mają ugruntowane działanie przeciwzapalne w jelitach.

Zdrowe mózgowe komórki śródbłonka (CEC) są niezwykle ważne dla regulacji przepływu krwi w mózgu, jak również dla prawidłowego funkcjonowania bariery krew-mózg (BBB). Cytokiny, w tym TNFα, pochodzące z ośrodkowego układu nerwowego lub obecne w krążeniu krwi obwodowej, mogą wywoływać dysfunkcję CEC i zwiększać przepuszczalność BBB, co, jak wiadomo, jest związane z wieloma zaburzeniami neurologicznymi, w tym chorobą Alzheimera i stwardnieniem rozsianym, a także zapaleniem nerwów wywołanym obwodowo . Rzeczywiście, CEC wystawione na działanie TNFα wyrażają mniej białek śródbłonkowych i mają większe wytwarzanie reaktywnych form tlenu, co prowadzi do zwiększonej przepuszczalności BBB. Ponadto CEC mogą być aktywowane przez cytokiny, które są albo obecne we krwi, albo uwalniane przez krążące komórki odpornościowe w bliskim kontakcie z CEC, w celu wytworzenia drugorzędowych cząsteczek sygnałowych (np. dodatkowych cytokin, prostaglandyny E2, tlenku azotu), które oddziałują z komórkami w mózgu do zmiany odpowiedzi NVC. Zgodnie z tą sugestią, w mysim modelu zapalenia obwodowego wykazano, że aktywowane monocyty w krążeniu mózgowym przylegają do CEC i indukują aktywację CEC poprzez interakcje TNFα-receptor-1 TNF. Ta komórka odpornościowa i aktywacja CEC sterowana przez TNFα zwiększa ekspresję indukowalnej syntazy tlenku azotu w CEC i była bezpośrednio związana z aktywacją mikrogleju w mózgu (szczególnie tych komórek w pobliżu naczyń krwionośnych), a ostatecznie ze zmienionym zachowaniem. Te wcześniejsze odkrycia z tej grupy dostarczają mechanizmu, dzięki któremu zapalenie obwodowe może wpływać na funkcję CEC, zmieniając w ten sposób funkcję naczyń mózgowych. Blokowanie aktywowanych komórek odpornościowych w obrębie krążenia przed przyleganiem do CEC zwiększa wywołany przez zadanie korowy przepływ krwi (tj. CEC mogą również odgrywać zasadniczą rolę w regulacji przepływu krwi w mózgu poprzez bierne umożliwienie rozluźnienia i skurczu mięśni gładkich naczyń. Co ciekawe, wykazano, że aktywowane leukocyty promują zależną od komórek śródbłonka skurcz naczyń i zmniejszają relaksację tętnic in vitro i in vivo. Ponadto, zależna od komórek śródbłonka skurcz naczyń jest zwiększona w obecności agregatów białkowych we krwi, co skutecznie zmniejsza dynamiczny zakres rozszerzania naczyń. Jest to szczególnie interesujące, biorąc pod uwagę wcześniejsze ustalenia, że ​​zapalenie obwodowe prowadzi do zwiększonej prezentacji CEC cząsteczki adhezyjnej selektyny P, co z kolei promuje adhezję leukocytów i płytek krwi do CEC. Podsumowując, odkrycia te sugerują, że zwiększone interakcje leukocytów-CEC związane z zapaleniem obwodowym mogą znacząco przyczynić się do zmienionej dynamiki naczyń mózgowych i potencjalnego rozprzęgania nerwowo-naczyniowego w przebiegu choroby zapalnej obwodowej, która objawia się zmienionym dotlenieniem mózgu.

Rozważane w kontekście zapalenia nerwów związanego z przewlekłym zapaleniem obwodowym, zmiany perfuzji korowej i utlenowania mogą przynajmniej częściowo przyczyniać się do objawów behawioralnych związanych z nieswoistym zapaleniem jelit i związanym z chorobą obniżeniem jakości życia związanej ze zdrowiem (QoL).

Klinika IBD rutynowo testuje nowe metody leczenia IBD. Zgodzili się włączyć NIRS do protokołu pilotażowego w celu ustalenia, czy istnieją wystarczające dowody uzasadniające dłuższe badanie NIRS jako biomarkera neurologicznego zaangażowania w IBD.

Badacze proponują następującą serię eksperymentów, wykorzystując NIRS, w celu ustalenia (A) czy pacjenci z IBD wykazują zmniejszone nasycenie korowe tlenem i zmienione wzorce perfuzji krwi w mikronaczyniach mózgowych; (B) czy wyniki NIRS dotyczące nasycenia tlenem i perfuzji korelują z klinicznymi markerami aktywności choroby, specyficzną dla choroby sygnaturą mikrobiomu jelitowego i/lub oceną objawów i jakości życia u pacjentów z nieswoistym zapaleniem jelit; (C) wpływ terapii anty-TNF (podawanej zgodnie ze wskazaniami klinicznymi, jako standardowa praktyka) na zmiany NIRS, mikrobiom kałowy, markery ogólnoustrojowego stanu zapalnego i nasilenie objawów.