Мозговая активность и оксигенация у пациентов с воспалительным заболеванием кишечника (ВЗК)

Гипотеза Состояния с острым системным воспалением будут коррелировать с изменениями характеристик микробиома кишечника, снижением церебрального насыщения кислородом (StO2) и измененными паттернами микрососудистой перфузии головного мозга (по данным спектроскопии ближнего инфракрасного диапазона NIRS).

Обоснование Исследователи изучают способность спектроскопии ближнего инфракрасного диапазона (NIRS) обнаруживать измененную функцию мозга и оксигенацию при ряде клинически значимых заболеваний.

NIRS позволяет неинвазивно измерять концентрацию оксигенированного (O2Hb) и деоксигенированного гемоглобина (HHb) в ткани коры головного мозга. Таким образом, NIRS можно использовать для количественной оценки насыщения тканей коры кислородом (StO2), что отражает изменение скорости метаболизма и перфузии. Кроме того, функциональную БИКС (fБИКС) можно использовать для исследования активности мозга аналогично функциональной МРТ, предполагая, что измеренные изменения перфузии крови и оксигенации обусловлены функциональной гиперемией (т. гемодинамические изменения, вызванные нервной активностью). Было показано, что при использовании NIRS у пациентов измененные паттерны перфузии мозговой крови и снижение уровня оксигенации мозга коррелируют с усталостью и нарушением когнитивных функций, связывая снижение кортикальной перфузии с симптомами, которые, как сообщается, возникают у пациентов с ВЗК.

Жесткая регуляция мозгового кровотока имеет решающее значение для обеспечения нормальной оксигенации и нормального функционирования мозга. Цереброваскулярная дисфункция и гипоксия связаны с рядом нейродегенеративных и нейровоспалительных заболеваний, включая болезнь Альцгеймера и рассеянный склероз (РС). В недавнем исследовании с использованием fNIRS исследователи обнаружили измененные гемодинамические реакции, связанные с задачей, и гипоксию головного мозга у пациентов с иммуноопосредованным заболеванием печени, первичным билиарным холангитом (ПБХ). Более того, экспериментальная работа на мышах предполагает, что эти изменения могут быть связаны с действием TNFα на сосуды головного мозга. Это также показало, что у пациентов с рассеянным склерозом снижена межполушарная когерентность и гипоксия. Эти наблюдения привели к вопросу о том, могут ли общее системное воспаление или взаимодействия между мозгом и кишечником быть связаны с аномальной функцией мозга и гипоксией, обнаруживаемой с помощью NIRS.

Подтверждением этой гипотезы является недавнее исследование NIRS, проведенное Fujiwara T et al. у пациентов с ВЗК. Они показали, что во время выполнения задачи средняя концентрация оксигенированного гемоглобина была значительно ниже в лобной доле у ​​пациентов с ВЗК по сравнению со здоровым контролем. Тем не менее, изменения в оксигенации головного мозга ранее не изучались в состоянии покоя или в контексте маркеров периферического воспаления, показателей качества жизни и тяжести симптомов или сигнатур кишечного микробиома у пациентов с ВЗК.

Это предлагаемое в настоящее время подисследование предназначено для изучения пациентов с воспалительным заболеванием кишечника (ВЗК) на предмет их уровня гипоксии, функционального ответа fNIRS и когерентности fNIRS.

Заболеваемость и распространенность ВЗК растет во всем мире. В развитии ВЗК участвуют несколько факторов, в том числе нарушение регуляции иммунного ответа на измененную микробиоту у генетически восприимчивого хозяина, подвергающегося воздействию провоцирующих факторов окружающей среды, но конкретная причина ВЗК остается неизвестной. Коморбидное неадекватное поведение и боль распространены у пациентов с ВЗК20-26. Эти сопутствующие психические заболевания усложняют лечение ВЗК, отрицательно сказываясь на результатах лечения и здоровье пациентов и увеличивая ресурсную нагрузку на систему здравоохранения. Однако сопутствующие проблемы психического здоровья и симптомы у пациентов с ВЗК плохо изучены и недостаточно лечатся, что соответствует неудовлетворенным потребностям в лечении психических заболеваний у населения Канады в целом. Таким образом, более глубокое понимание того, как изменения головного мозга происходят в связи с ВЗК, и их потенциальной роли в развитии симптомов и связи с системным воспалением и сигнатурами кишечного микробиома, имеет большое значение для улучшения лечения этих пациентов.

Желудочно-кишечный тракт служит динамической и локальной экосистемой для кишечной микробиоты. Дисбактериоз, который представляет собой изменение микробного состава кишечника, способствующее заболеванию хозяина, возникает у пациентов с ВЗК. В частности, пациенты с ВЗК демонстрируют более низкое микробное α-разнообразие и обогащены несколькими группами бактерий по сравнению со здоровым контролем. Недавние доклинические, трансляционные и клинические исследования показали, что изменения в структурном составе или функции микробиома могут способствовать развитию психических заболеваний, включая поведение, подобное депрессии, и, таким образом, являются жизненно важным компонентом, связывающим ось кишечник-мозг. . В соответствии с этим была выявлена ​​тесная корреляция между изменениями микробиоты кишечника и развитием хронических воспалительных заболеваний, таких как ВЗК, что позволяет предположить, что дисбактериоз является важным фактором как желудочно-кишечных расстройств, так и психического здоровья. Однако точные механизмы, с помощью которых дисбактериоз кишечника при ВЗК может изменить поведение, остаются малоизученными.

Как периферическое воспаление, как это происходит при ВЗК, приводит к отдаленным изменениям функции мозга, остается неясным, и, как следствие, для решения этой проблемы имеются ограниченные клинические возможности. Описан ряд общих путей, которые связывают системное воспаление с изменениями, происходящими в головном мозге, которые, в свою очередь, приводят к изменению поведения. Эти пути традиционно включали передачу сигналов через нервные пути (в основном афференты блуждающего нерва) и иммунную передачу сигналов (в основном через циркулирующие цитокины, такие как TNFα, которые либо попадают в мозг напрямую, либо активируют церебральный эндотелий). Недавно исследователи из Университета Калгари описали новый сигнальный путь воспаления, который включает увеличение периферической продукции TNF-α, приводящее к увеличению активации микроглии, за которым следует рекрутирование моноцитов в сосудистую сеть и паренхиму головного мозга, что, в свою очередь, приводит к развитию болезненного поведения. TNFα представляет собой многофункциональный цитокин, который опосредует ряд эффектов, которые могут напрямую влиять на функцию мозга (посредством модуляции нейротрансмиссии) и кишечника (например, влияющие на проницаемость кишечного барьера) и модулирующие воспаление тканей (например, активировать макрофаги, чтобы вызвать экспрессию цитокинов и хемокинов). Повышенные уровни циркулирующего TNFα и повышенная продукция циркулирующими лейкоцитами обычно документируются у пациентов с хроническими воспалительными состояниями, связанными с высокой распространенностью болезненного поведения и расстройств настроения, включая ВЗК. Следовательно, блокада передачи сигналов TNFα широко оценивалась в клинических исследованиях ВЗК. Кроме того, улучшение симптомов за счет ингибирования передачи сигналов TNFα часто наблюдается у пациентов с хроническими воспалительными заболеваниями, получавших лечение, до явных изменений в активности заболевания. У пациентов с ВЗК терапия анти-ФНОα была связана со значительным улучшением сна, депрессии и тревожности вскоре после начала терапии, и эти улучшения были устойчивыми. Кроме того, в другом исследовании оценивалось влияние терапии анти-ФНО-α на интероцептивную передачу сигналов у пациентов с болезнью Крона и продемонстрировано снижение висцеральной чувствительности и улучшение когнитивно-аффективной обработки после введения анти-ФНО-α, параллельно с улучшением самочувствия. Изменения в познании были связаны с изменениями нейронной активности в префронтальной и лимбической областях мозга. Более того, наблюдаемые быстрые поведенческие и нервные изменения не были связаны со значительными изменениями уровня кальпротектина в кале (маркер воспаления кишечника), что позволяет предположить, что они вряд ли связаны с одновременным уменьшением воспаления кишечника. Терапия против TNFα также изменяет микробиом кишечника у пациентов с ВЗК. В частности, терапия против TNFα у пациентов с ВЗК увеличивала видовое богатство и филоразнообразие микробов кишечника до уровней, аналогичных здоровым контрольным группам. Кроме того, анти-ФНО терапия снижала относительную численность провоспалительных бактерий Escherichia и Enterococcus у пациентов с ВЗК и увеличивала количество родов, продуцирующих короткоцепочечные жирные кислоты, обладающие доказанным противовоспалительным действием в кишечнике.

Здоровые эндотелиальные клетки головного мозга (ЦИК) имеют решающее значение для регуляции мозгового кровотока, а также для нормальной функции гематоэнцефалического барьера (ГЭБ). Цитокины, в том числе TNFα, происходящие из центральной нервной системы или присутствующие в периферическом кровообращении, могут индуцировать дисфункцию ЦИК и повышать проницаемость ГЭБ, что, как известно, связано со многими неврологическими расстройствами, включая болезнь Альцгеймера и рассеянный склероз, а также периферически индуцированное нейровоспаление. . Действительно, ЦИК, подвергшиеся воздействию TNFα, экспрессируют меньше межэндотелиальных белков и имеют большую генерацию активных форм кислорода, что приводит к увеличению проницаемости ГЭБ. Кроме того, ЦИК могут активироваться цитокинами, которые либо присутствуют в крови, либо высвобождаются циркулирующими иммунными клетками, находящимися в тесном контакте с ЦИК, с образованием вторичных сигнальных молекул (например, дополнительных цитокинов, простагландина Е2, оксида азота), которые взаимодействуют с клетками в пределах ЦИК. мозга, чтобы изменить ответы NVC. В соответствии с этим предположением на мышиной модели периферического воспаления было показано, что активированные моноциты в мозговом кровообращении прилипают к ЦИК и индуцируют активацию ЦИК посредством взаимодействия TNFα-TNF рецептор-1. Эти иммунные клетки и стимулируемая TNFα активация ЦИК повышают экспрессию индуцируемой синтазы оксида азота в ЦИК и были напрямую связаны с активацией микроглии в головном мозге (особенно тех клеток, которые находятся в непосредственной близости от кровеносных сосудов) и, в конечном счете, с измененным поведением. Эти предыдущие результаты этой группы обеспечивают механизм, с помощью которого периферическое воспаление может влиять на функцию ЦИК, тем самым изменяя цереброваскулярную функцию. Блокирование активированных иммунных клеток в кровообращении от прилипания к ЦИК увеличивает индуцированный задачей кортикальный кровоток (т. е. NVC)66, что позволяет предположить, что адгезивные взаимодействия иммунных клеток и ЦИК могут привести к нервно-сосудистому разобщению. ЦИК также могут играть важную роль в регуляции мозгового кровотока, пассивно позволяя гладкой мускулатуре сосудов расслабляться и сокращаться. Интересно, что активированные лейкоциты, как было показано, способствуют вазоспастичности, зависящей от эндотелиальных клеток, и уменьшают артериальную релаксацию in vitro и in vivo. Кроме того, вазоспастичность, зависящая от эндотелиальных клеток, усиливается в присутствии белковых агрегатов в крови, что может эффективно уменьшить динамический диапазон вазодилатации. Это особенно интересно, учитывая предыдущие данные о том, что периферическое воспаление приводит к усилению представления ЦИК молекулы адгезии Р-селектина, что, в свою очередь, способствует адгезии лейкоцитов и тромбоцитов к ЦИК. Взятые вместе, эти данные свидетельствуют о том, что усиленное взаимодействие лейкоцитов с ЦИК, связанное с периферическим воспалением, может в значительной степени способствовать изменению цереброваскулярной динамики и потенциальному нервно-сосудистому разобщению в условиях периферического воспалительного заболевания, что проявляется изменением церебральной оксигенации.

В контексте нейровоспаления, связанного с хроническим периферическим воспалением, изменения кортикальной перфузии и оксигенации могут способствовать, по крайней мере частично, поведенческим симптомам, связанным с ВЗК, и связанному с заболеванием снижению качества жизни (КЖ).

Клиника ВЗК регулярно тестирует новые методы лечения ВЗК. Они согласились интегрировать NIRS в пилотный протокол, чтобы определить, есть ли достаточные доказательства, чтобы оправдать более длительное испытание NIRS в качестве биомаркера неврологического поражения при ВЗК.

Исследователи предлагают следующую серию экспериментов с использованием NIRS для определения (A) того, проявляются ли у пациентов с ВЗК сниженное насыщение коры кислородом и измененные паттерны микрососудистой церебральной перфузии крови; (B) коррелируют ли данные NIRS о насыщении кислородом и перфузии с клиническими маркерами активности заболевания, сигнатурой микробиома кишечника, специфичной для заболевания, и / или показателями симптомов и качества жизни у пациентов с ВЗК; (C) влияние терапии против TNF (назначаемой по клиническим показаниям, в качестве стандарта практики) на изменения NIRS, фекальный микробиом, маркеры системного воспаления и тяжесть симптомов.