Hersenactiviteit en oxygenatie Patiënten met inflammatoire darmaandoeningen (IBD).

Hypothese Aandoeningen met acute systemische ontsteking zullen correleren met veranderingen in de kenmerken van het darmmicrobioom, verminderde cerebrale zuurstofverzadiging (StO2) en veranderde patronen van microvasculaire cerebrale bloedperfusie (zoals bepaald door nabij-infraroodspectroscopie NIRS).

Achtergrond De onderzoekers onderzoeken het vermogen van nabij-infraroodspectroscopie (NIRS) om veranderde hersenfunctie en oxygenatie te detecteren onder een reeks klinisch relevante medische aandoeningen.

NIRS maakt niet-invasieve meting van geoxygeneerde (O2Hb) en gedeoxygeneerde hemoglobine (HHb)-concentraties in corticaal hersenweefsel mogelijk. Daarom kan NIRS worden gebruikt om de zuurstofverzadiging van corticaal weefsel (StO2) te kwantificeren, die een veranderende stofwisseling en perfusie weerspiegelt. Bovendien kan functionele NIRS (fNIRS) worden gebruikt om de hersenactiviteit te meten op een vergelijkbare manier als functionele MRI, door aan te nemen dat de gemeten veranderingen in bloedperfusie en oxygenatie het gevolg zijn van functionele hyperemie (d.w.z. hemodynamische veranderingen veroorzaakt door neurale activiteit). Bij gebruik van NIRS bij patiënten is aangetoond dat veranderde patronen van hersenbloedperfusie en verminderde hersenoxygenatieniveaus correleren met vermoeidheid en verminderde cognitie, waardoor verminderde corticale perfusie wordt gekoppeld aan symptomen waarvan is gemeld dat ze optreden bij patiënten met IBD.

Strakke regulering van de cerebrale bloedstroom is van cruciaal belang om een ​​normale zuurstofvoorziening en functie van de hersenen te garanderen. Cerebrovasculaire disfunctie en hypoxie zijn betrokken bij een reeks neurodegeneratieve en neuro-inflammatoire aandoeningen, waaronder de ziekte van Alzheimer en multiple sclerose (MS). In een recent onderzoek met fNIRS vonden de onderzoekers veranderde taakgerelateerde hemodynamische responsen en hersenhypoxie bij patiënten met de immuungemedieerde leverziekte, primaire biliaire cholangitis (PBC). Bovendien suggereert het experimentele werk bij muizen dat deze veranderingen het gevolg kunnen zijn van de werking van TNFα op de cerebrale vasculatuur. Het toonde ook aan dat patiënten met multiple sclerose een verminderde interhemisferische coherentie en hypoxie hadden. Deze waarnemingen leidden tot de vraag of algemene systemische ontsteking of interacties tussen hersenen en darmen kunnen worden gekoppeld aan abnormale hersenfunctie en hypoxie, zoals detecteerbaar door NIRS.

Deze hypothese wordt ondersteund door een recent NIRS-onderzoek door Fujiwara T et al bij patiënten met IBD. Ze toonden aan dat tijdens het uitvoeren van een taak de gemiddelde geoxygeneerde hemoglobineconcentratie significant lager was in de frontale kwab bij IBD-patiënten in vergelijking met gezonde controles. Veranderingen in hersenoxygenatie zijn echter niet eerder onderzocht tijdens rusttoestand of in de context van markers van perifere ontsteking, maatregelen voor kwaliteit van leven en symptoombelasting, of handtekeningen van het darmmicrobioom bij IBD-patiënten.

Deze momenteel voorgestelde substudie is bedoeld om patiënten met inflammatoire darmaandoeningen (IBD) te onderzoeken op hun niveau van hypoxie, functionele fNIRS-respons en fNIRS-coherentie.

IBD neemt wereldwijd toe in incidentie en prevalentie. Verschillende factoren zijn betrokken bij de ontwikkeling van IBD, waaronder een ontregelde immuunrespons op veranderde microbiota in een genetisch gevoelige gastheer die is blootgesteld aan opruiende omgevingsfactoren, maar de specifieke oorzaak van IBD blijft onbekend. Comorbide onaangepast gedrag en pijn komen veel voor bij patiënten met IBD20-26. Deze comorbiditeiten op het gebied van de geestelijke gezondheid bemoeilijken het beheer van IBD, hebben een negatieve invloed op de resultaten en de gezondheid van de patiënt en verhogen de belasting van de middelen voor het gezondheidszorgsysteem. Comorbide psychische problemen en symptomen bij IBD-patiënten worden echter slecht begrepen en onvoldoende behandeld, wat parallel loopt met de onvervulde behoeften aan geestelijke gezondheidszorg in de algemene Canadese bevolking. Daarom is een beter begrip van hoe hersenveranderingen optreden in verband met IBD, en hun potentiële rol bij de ontwikkeling van symptomen en de link met systemische ontsteking en handtekeningen in het darmmicrobioom, van groot belang om het beheer van deze patiënten te verbeteren.

Het maagdarmkanaal dient als een dynamisch en lokaal ecosysteem voor de darmmicrobiota. Dysbiose, een verandering van de microbiële samenstelling van de darm die bijdraagt ​​aan de gastheerziekte, komt voor bij IBD-patiënten. In het bijzonder vertonen IBD-patiënten een lagere microbiële α-diversiteit en zijn ze verrijkt met verschillende groepen bacteriën in vergelijking met gezonde controles. Onlangs hebben preklinische, translationele en klinische studies aangetoond dat veranderingen in de structurele samenstelling of functie van het microbioom kunnen bijdragen aan de ontwikkeling van psychische aandoeningen, waaronder depressie-achtig gedrag, en dus een essentieel onderdeel is dat de darm-hersenas met elkaar verbindt. . In overeenstemming hiermee zijn er sterke correlaties geïdentificeerd tussen veranderingen in de darmmicrobiota en de ontwikkeling van chronische ontstekingsaandoeningen, zoals IBD, wat suggereert dat dysbiose een belangrijke factor is bij zowel gastro-intestinale stoornissen als geestelijke gezondheid. De precieze mechanismen waardoor darmdysbiose bij IBD het gedrag kan veranderen, blijven echter slecht begrepen.

Hoe perifere ontsteking, zoals die voorkomt bij IBD, leidt tot veranderingen op afstand in de hersenfunctie blijft onduidelijk en als gevolg daarvan zijn er klinisch beperkte therapeutische opties beschikbaar om dit probleem aan te pakken. Er zijn een aantal algemene routes beschreven die systemische ontsteking koppelen aan veranderingen in de hersenen, die op hun beurt aanleiding geven tot veranderd gedrag. Deze routes omvatten traditioneel signalering via neurale paden (voornamelijk afferenten van de nervus vagus) en immuunsignalering (voornamelijk via circulerende cytokines zoals TNFα, die ofwel rechtstreeks de hersenen binnendringen of cerebraal endotheel activeren). Onlangs beschreven onderzoekers van de Universiteit van Calgary een nieuwe ontstekingssignaleringsroute waarbij verhoogde perifere TNF-α-productie een verhoogde microgliale activering stimuleert, gevolgd door rekrutering van monocyten in hersenvasculatuur en hersenparenchym, wat op zijn beurt de ontwikkeling van ziektegedrag stimuleert. TNFα is een multifunctioneel cytokine dat een reeks effecten medieert die een directe invloed kunnen hebben op de hersenfunctie (via modulerende neurotransmissie) en de darm (bijv. die de doorlaatbaarheid van de darmbarrière beïnvloeden) en weefselontsteking moduleren (bijv. macrofagen activeren om cytokine- en chemokine-expressie te induceren). Verhoogde circulerende niveaus van TNFα en verhoogde productie door circulerende leukocyten worden vaak gedocumenteerd bij patiënten met chronische ontstekingsaandoeningen die gepaard gaan met een hoge prevalentie van ziektegedrag en stemmingsstoornissen, waaronder IBD. Daarom is blokkade van TNFα-signalering uitgebreid geëvalueerd in klinische onderzoeken naar IBD. Bovendien is verbetering van de symptomen door remming van TNFa-signalering vaak duidelijk bij behandelde patiënten met chronische ontstekingsziekten, voorafgaand aan openlijke veranderingen in ziekteactiviteit. Bij patiënten met IBD werd anti-TNFα-therapie geassocieerd met significante verbeteringen in slaap, depressie en angst vroeg na aanvang van de therapie, en deze verbeteringen hielden aan. Bovendien beoordeelde een andere studie het effect van anti-TNFα-therapie op interoceptieve signalering bij patiënten met de ziekte van Crohn en toonde vermindering van viscerale gevoeligheid en verbeterde cognitief-affectieve verwerking na anti-TNFα-toediening, parallel aan een verbeterd gevoel van welzijn. Veranderingen in cognitie waren gekoppeld aan veranderingen in neurale activiteit in prefrontale en limbische hersengebieden. Bovendien waren de waargenomen snelle gedrags- en neurale veranderingen niet geassocieerd met significante veranderingen in fecale calprotectinespiegels (marker van darmontsteking), wat suggereert dat het onwaarschijnlijk was dat ze verband hielden met een gelijktijdige vermindering van darmontsteking. Anti-TNFα-therapie verandert ook het darmmicrobioom bij patiënten met IBD. In het bijzonder verhoogde anti-TNFα-therapie bij IBD-patiënten de rijkdom aan microbiële soorten in de darm en de phylodiversiteit tot niveaus die vergelijkbaar zijn met die van gezonde controles. Bovendien verminderde anti-TNF-therapie de relatieve hoeveelheden pro-inflammatoire bacteriën Escherichia en Enterococcus bij IBD-patiënten, en nam het aantal geslachten toe die vetzuren met een korte keten produceren, die gevestigde ontstekingsremmende effecten in de darm hebben.

Gezonde cerebrale endotheelcellen (CEC's) zijn van cruciaal belang voor de regulering van de bloedstroom in de hersenen, evenals voor de normale functie van de bloed-hersenbarrière (BBB). Cytokines, waaronder TNFα, die afkomstig zijn uit het centrale zenuwstelsel of aanwezig zijn in de perifere bloedcirculatie, kunnen CEC-disfunctie veroorzaken en de doorlaatbaarheid van de BBB verhogen, waarvan bekend is dat deze geassocieerd is met veel neurologische aandoeningen, waaronder de ziekte van Alzheimer en MS, evenals perifere geïnduceerde neuro-inflammatie . CEC's die zijn blootgesteld aan TNFα brengen inderdaad minder interendotheliale eiwitten tot expressie en hebben een grotere vorming van reactieve zuurstofsoorten, wat leidt tot een verhoogde BBB-permeabiliteit. Bovendien kunnen CEC's worden geactiveerd door cytokines die in het bloed aanwezig zijn of vrijkomen door circulerende immuuncellen die in nauw contact staan ​​met CEC's, om secundaire signaalmoleculen te produceren (bijv. hersenen om NVC-reacties te veranderen. In overeenstemming met deze suggestie werd in een muismodel van perifere ontsteking aangetoond dat geactiveerde monocyten in de cerebrale circulatie zich hechten aan CEC's en CEC-activering induceren via TNFα-TNF-receptor-1-interacties. Deze immuuncel en TNFα-aangedreven CEC-activering reguleert de induceerbare stikstofoxidesynthase-expressie binnen CEC's en was direct gekoppeld aan activering van microglia in de hersenen (vooral die cellen in de nabijheid van bloedvaten), en uiteindelijk aan veranderd gedrag. Deze eerdere bevindingen van deze groep bieden een mechanisme waardoor perifere ontsteking de functie van CEC's kan beïnvloeden, waardoor de cerebrovasculaire functie verandert. Het blokkeren van geactiveerde immuuncellen in de bloedsomloop om zich aan CEC's te hechten, verhoogt de taak-geïnduceerde corticale bloedstroom (d.w.z. NVC)66, wat suggereert dat immuuncel-CEC adhesieve interacties kunnen leiden tot neurovasculaire ontkoppeling. CEC's kunnen ook een essentiële rol spelen bij de regulatie van de cerebrale bloedstroom door de gladde spieren van het vat passief te laten ontspannen en samentrekken. Interessant is dat is aangetoond dat geactiveerde leukocyten endotheelcelafhankelijke vasospasticiteit bevorderen en arteriële relaxatie in vitro en in vivo verminderen. Verder wordt endotheelcelafhankelijke vasospasticiteit verhoogd in aanwezigheid van eiwitaggregaten in het bloed, wat het dynamische bereik van vasodilatatie effectief zou verminderen. Dit is vooral interessant gezien eerdere bevindingen dat perifere ontsteking leidt tot een verhoogde CEC-presentatie van het adhesiemolecuul P-selectine, dat op zijn beurt de adhesie van leukocyten en bloedplaatjes aan CEC's bevordert. Alles bij elkaar genomen suggereren deze bevindingen dat verhoogde leukocyten-CEC-interacties geassocieerd met perifere ontsteking aanzienlijk kunnen bijdragen aan veranderde cerebrovasculaire dynamiek en mogelijke neurovasculaire ontkoppeling in de setting van perifere ontstekingsziekte, die zich manifesteert als veranderde cerebrale oxygenatie.

Beschouwd in de context van neuro-inflammatie geassocieerd met chronische perifere ontsteking, kunnen veranderingen in corticale perfusie en oxygenatie, althans gedeeltelijk, bijdragen aan de gedragssymptomen geassocieerd met IBD en ziektegerelateerde reducties in gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven (QoL).

De IBD-kliniek test routinematig nieuwe behandelingen voor IBD. Ze zijn overeengekomen om NIRS te integreren in een pilotprotocol om te bepalen of er voldoende bewijs is om een ​​langere proef met NIRS als biomarker van neurologische betrokkenheid bij IBD te rechtvaardigen.

De onderzoekers stellen de volgende reeks experimenten voor, met behulp van NIRS, om te bepalen (A) of patiënten met IBD een verminderde corticale zuurstofverzadiging en veranderde patronen van microvasculaire cerebrale bloedperfusie vertonen; (B) of NIRS-bevindingen van zuurstofverzadiging en -perfusie correleren met klinische ziekteactiviteitsmarkers, een ziektespecifieke handtekening van het darmmicrobioom en/of symptoom- en kwaliteit van leven-scores bij patiënten met IBD; (C) de impact van anti-TNF-therapie (toegediend zoals klinisch geïndiceerd, als standaardpraktijk) op NIRS-veranderingen, het fecale microbioom, markers van systemische ontsteking en de ernst van de symptomen.