Aivotoimintaa ja hapettumista sairastavat tulehduksellinen suolistosairaus (IBD).

Hypoteesi Tilat, joissa on akuutti systeeminen tulehdus, korreloivat suoliston mikrobiomien allekirjoitusten muutoksiin, aivojen happisaturaation (StO2) vähenemiseen ja aivojen mikrovaskulaarisen veren perfuusion muuttuneisiin malleihin (määritettynä lähi-infrapunaspektroskopialla NIRS).

Perustelut Tutkijat tutkivat lähi-infrapunaspektroskopian (NIRS) kykyä havaita muuttunutta aivojen toimintaa ja hapetusta useissa kliinisesti merkittävissä lääketieteellisissä olosuhteissa.

NIRS mahdollistaa hapetetun (O2Hb) ja happivapaan hemoglobiinin (HHb) pitoisuuksien non-invasiivisen mittaamisen aivokuoren aivokudoksessa. Siksi NIRS:ää voidaan käyttää aivokuoren kudosten happisaturaation (StO2) kvantifiointiin, mikä heijastaa muuttuvaa aineenvaihduntanopeutta ja perfuusiota. Lisäksi toiminnallista NIRS:ää (fNIRS) voidaan käyttää aivojen toiminnan mittaamiseen samalla tavalla kuin toiminnallista MRI:tä olettaen, että mitatut muutokset veren perfuusiossa ja hapettumisessa johtuvat toiminnallisesta hyperemiasta (ts. hermotoiminnan aiheuttamat hemodynaamiset muutokset). Käytettäessä NIRS:ää potilailla aivoveren perfuusion muuttuneiden mallien ja alentunut aivojen happipitoisuuden on osoitettu korreloivan väsymyksen ja heikentyneen kognition kanssa, mikä yhdistää aivokuoren heikentyneen perfuusion oireisiin, joita on raportoitu esiintyvän IBD-potilailla.

Aivojen verenkierron tiukka säätely on kriittistä aivojen normaalin hapetuksen ja toiminnan varmistamiseksi. Aivoverenkierron toimintahäiriöt ja hypoksia on liitetty useisiin hermostoa rappeuttaviin ja hermotulehdussairauksiin, mukaan lukien Alzheimerin tauti ja multippeliskleroosi (MS). Äskettäisessä fNIRS-tutkimuksessa tutkijat havaitsivat muuttuneita tehtäviin liittyviä hemodynaamisia vasteita ja aivojen hypoksiaa potilailla, joilla oli immuunivälitteinen maksasairaus, primaarinen sappikolangiitti (PBC). Lisäksi kokeellinen työ hiirillä viittaa siihen, että nämä muutokset voivat johtua TNFa:n vaikutuksista aivoverisuonistoon. Se osoitti myös, että potilailla, joilla oli multippeliskleroosi, oli vähentynyt aivopuoliskojen välinen koherenssi ja hypoksia. Nämä havainnot johtivat kysymykseen siitä, voisiko yleinen systeeminen tulehdus tai aivojen ja suoliston vuorovaikutus liittyä epänormaaliin aivotoimintaan ja hypoksiaan, kuten NIRS havaitsee.

Tätä hypoteesia tukee Fujiwara T et al:n äskettäinen NIRS-tutkimus IBD-potilailla. He osoittivat, että tehtävän suorittamisen aikana hapetetun hemoglobiinin keskimääräinen pitoisuus oli merkittävästi alhaisempi IBD-potilaiden otsalohkossa verrattuna terveisiin kontrolleihin. Aivojen hapetuksen muutoksia ei kuitenkaan ole aiemmin tutkittu lepotilan aikana tai perifeerisen tulehduksen markkereiden, elämänlaatumittausten ja oireiden rasituksen tai suoliston mikrobiomien allekirjoitusten yhteydessä IBD-potilailla.

Tämän tällä hetkellä ehdotetun alatutkimuksen tarkoituksena on tutkia tulehduksellista suolistosairautta (IBD) sairastavien potilaiden hypoksiatasoa, fNIRS-toiminnallista vastetta ja fNIRS-koherenssia.

IBD:n ilmaantuvuus ja esiintyvyys lisääntyy maailmanlaajuisesti. Useita tekijöitä on liitetty IBD:n kehittymiseen, mukaan lukien säätelemätön immuunivaste muuttuneelle mikrobiootalle geneettisesti herkässä isännässä, joka on alttiina kiihottaville ympäristötekijöille, mutta IBD:n spesifistä syytä ei tunneta. Samanaikainen sopeutumaton käyttäytyminen ja kipu ovat yleisiä potilailla, joilla on IBD20-26. Nämä mielenterveyssairaudet vaikeuttavat IBD:n hallintaa, vaikuttavat haitallisesti potilaiden tuloksiin ja terveyteen ja lisäävät terveydenhuoltojärjestelmän resurssitaakkaa. IBD-potilaiden samanaikaiset mielenterveysongelmat ja -oireet ovat kuitenkin huonosti ymmärrettyjä ja alihoidettuja, mikä vastaa Kanadan yleisen väestön tyydyttämättömiä mielenterveyshoitotarpeita. Siksi parempi ymmärrys siitä, kuinka aivomuutoksia tapahtuu IBD:n yhteydessä, ja niiden mahdollinen rooli oireiden kehittymisessä ja yhteys systeemiseen tulehdukseen ja suoliston mikrobiomikirjoihin on erittäin tärkeää näiden potilaiden hoidon parantamiseksi.

Ruoansulatuskanava toimii dynaamisena ja paikallisena ekosysteeminä suoliston mikrobiotalle. Dysbioosia, joka on suoliston mikrobikoostumuksen muutos, joka edistää isäntäsairautta, esiintyy IBD-potilailla. Erityisesti IBD-potilailla on pienempi mikrobien α-diversiteetti ja he ovat rikastuneet useilla bakteeriryhmillä verrattuna terveisiin kontrolleihin. Viime aikoina prekliiniset, translaatio- ja kliiniset tutkimukset ovat osoittaneet, että muutokset mikrobiomin rakenteellisessa koostumuksessa tai toiminnassa voivat edistää mielenterveyden sairauksien kehittymistä, mukaan lukien masennuksen kaltainen käyttäytyminen, ja näin ollen se on elintärkeä osa, joka yhdistää suolen ja aivojen akselin. . Tämän mukaisesti on tunnistettu vahvoja korrelaatioita suoliston mikrobiotassa tapahtuvien muutosten ja kroonisten tulehdussairauksien, kuten IBD:n, kehittymisen välillä, mikä viittaa siihen, että dysbioosi on tärkeä tekijä sekä ruoansulatuskanavan sairauksissa että mielenterveydessä. Kuitenkin tarkat mekanismit, joilla suoliston dysbioosi IBD:ssä voi muuttaa käyttäytymistä, ovat edelleen huonosti ymmärrettyjä.

Se, kuinka perifeerinen tulehdus, kuten IBD:ssä esiintyy, johtaa kaukaisiin muutoksiin aivotoiminnassa, on edelleen epäselvää, ja sen seurauksena kliinisesti käytettävissä on rajoitetusti hoitovaihtoehtoja tämän ongelman ratkaisemiseksi. Useita yleisiä reittejä on kuvattu, jotka yhdistävät systeemisen tulehduksen aivoissa tapahtuviin muutoksiin, jotka puolestaan ​​johtavat muuttuneeseen käyttäytymiseen. Näihin reitteihin on perinteisesti kuulunut signalointi hermoreittien kautta (pääasiassa emättimen hermoafferentit) ja immuunisignalointi (pääasiassa kiertävien sytokiinien, kuten TNFa, kautta, jotka joko menevät suoraan aivoihin tai aktivoivat aivojen endoteelin). Calgaryn yliopiston tutkijat kuvasivat äskettäin uuden tulehduksen signalointireitin, johon liittyy lisääntynyt perifeerinen TNF-α:n tuotanto, mikä lisää mikrogliaaktivaatiota, mitä seuraa monosyyttien kerääntyminen aivojen verisuonistoon ja aivojen parenkyymiin, mikä puolestaan ​​​​ajoittaa sairauskäyttäytymisen kehittymistä. TNFα on monitoiminen sytokiini, joka välittää useita vaikutuksia, jotka voivat vaikuttaa suoraan aivojen toimintaan (moduloimalla hermovälitystä) ja suolistossa (esim. vaikuttavat suoliston esteen läpäisevyyteen) ja moduloivat kudostulehdusta (esim. aktivoivat makrofagit sytokiinien ja kemokiinien ilmentymisen indusoimiseksi). Verenkierron kohonneita TNFa-tasoja ja verenkierrossa olevien leukosyyttien lisääntynyttä tuotantoa dokumentoidaan yleisesti potilailla, joilla on kroonisia tulehdussairauksia, joihin liittyy paljon sairauskäyttäytymistä ja mielialahäiriöitä, mukaan lukien IBD. Tästä syystä TNFa-signaloinnin estoa on arvioitu laajasti IBD:n kliinisissä tutkimuksissa. Lisäksi oireiden paraneminen TNFa-signaloinnin eston vaikutuksesta on usein ilmeistä hoidetuilla potilailla, joilla on kroonisia tulehdussairauksia, ennen kuin sairauden aktiivisuudessa tapahtuu ilmeisiä muutoksia. IBD-potilailla anti-TNFa-hoitoon liittyi merkittäviä parannuksia unessa, masennuksessa ja ahdistuksessa varhain hoidon aloittamisen jälkeen, ja nämä parannukset säilyivät. Lisäksi toisessa tutkimuksessa arvioitiin anti-TNFa-hoidon vaikutusta interoseptiiviseen signalointiin Crohnin tautia sairastavilla potilailla, ja se osoitti sisäelinten herkkyyden vähenemistä ja kognitiivisen affektiivisen prosessoinnin paranemista anti-TNFa:n antamisen jälkeen, samalla kun parantunut hyvinvointi. Kognition muutokset yhdistettiin hermotoiminnan muutoksiin prefrontaalisilla ja limbisilla aivoalueilla. Lisäksi havaitut nopeat käyttäytymis- ja hermomuutokset eivät liittyneet merkittäviin muutoksiin ulosteen kalprotektiinitasoissa (suolistotulehduksen merkkiaine), mikä viittaa siihen, että ne eivät todennäköisesti liittyneet samanaikaiseen suoliston tulehduksen vähenemiseen. Anti-TNFα-hoito muuttaa myös suoliston mikrobiomia potilailla, joilla on IBD. Erityisesti anti-TNFa-hoito IBD-potilailla lisäsi suoliston mikrobilajien rikkautta ja fysiologista monimuotoisuutta tasolle, joka on samanlainen kuin terveillä kontrolleilla. Lisäksi anti-TNF-hoito vähensi proinflammatoristen Escherichia- ja Enterococcus-bakteerien suhteellista määrää IBD-potilailla ja lisäsi suvuja, jotka tuottavat lyhytketjuisia rasvahappoja, joilla on vakiintuneet anti-inflammatoriset vaikutukset suolistossa.

Terveet aivojen endoteelisolut (CEC) ovat ratkaisevan tärkeitä aivojen verenvirtauksen säätelylle sekä veri-aivoesteen (BBB) ​​normaalille toiminnalle. Keskushermostosta peräisin olevat tai ääreisverenkierrossa olevat sytokiinit, mukaan lukien TNFα, voivat aiheuttaa CEC:n toimintahäiriöitä ja lisätä BBB:n läpäisevyyttä, jonka tiedetään liittyvän moniin neurologisiin sairauksiin, kuten Alzheimerin tautiin ja MS-tautiin, sekä perifeerisesti aiheutettuun hermotulehdukseen. . Todellakin, TNFa:lle altistuneet CEC:t ilmentävät vähemmän interendoteliaalisia proteiineja ja niillä on suurempi reaktiivisten happilajien muodostuminen, mikä johtaa lisääntyneeseen BBB:n läpäisevyyteen. Lisäksi CEC:itä voivat aktivoida sytokiinit, jotka ovat joko veressä tai joita vapauttavat kiertävät immuunisolut, jotka ovat läheisessä kosketuksessa CEC:ien kanssa, tuottamaan sekundaarisia signalointimolekyylejä (esim. lisäsytokiineja, prostaglandiini E2:ta, typpioksidia), jotka ovat vuorovaikutuksessa solujen kanssa aivot muuttamaan NVC-vasteita. Tämän ehdotuksen mukaisesti perifeerisen tulehduksen hiirimallissa osoitettiin, että aivoverenkierrossa aktivoidut monosyytit kiinnittyvät CEC:ihin ja indusoivat CEC-aktivaation TNFa-TNF-reseptori-1-vuorovaikutusten kautta. Tämä immuunisolu- ja TNFa-ohjattu CEC-aktivaatio säätelee indusoituvaa typpioksidisyntaasin ilmentymistä CEC:issä, ja se liittyi suoraan aivojen mikroglian aktivoitumiseen (erityisesti verisuonia lähellä oleviin soluihin) ja lopulta muuttuneeseen käyttäytymiseen. Nämä aiemmat havainnot tästä ryhmästä tarjoavat mekanismin, jolla perifeerinen tulehdus voi vaikuttaa CEC:iden toimintaan, mikä muuttaa aivoverenkierron toimintaa. Verenkierron aktivoituneiden immuunisolujen estäminen kiinnittymästä CEC:ihin lisää tehtävän aiheuttamaa aivokuoren verenvirtausta (eli NVC)66, mikä viittaa siihen, että immuunisolujen ja CEC:n adhesiiviset vuorovaikutukset voivat johtaa neurovaskulaariseen irtoamiseen. CEC:illä voi myös olla olennainen rooli aivojen verenvirtauksen säätelyssä sallimalla passiivisesti verisuonten sileän lihaksen rentoutua ja supistua. Mielenkiintoista on, että aktivoitujen leukosyyttien on osoitettu edistävän endoteelisoluista riippuvaa vasospastisuutta ja vähentävän valtimoiden rentoutumista in vitro ja in vivo. Lisäksi endoteelisoluista riippuvainen vasospastisuus lisääntyy proteiiniaggregaattien läsnä ollessa veressä, mikä vähentäisi tehokkaasti verisuonten laajenemisen dynaamista aluetta. Tämä on erityisen mielenkiintoista ottaen huomioon aikaisemmat havainnot, joiden mukaan perifeerinen tulehdus johtaa adheesiomolekyylin P-selektiinin lisääntyneeseen CEC-esitykseen, mikä puolestaan ​​edistää leukosyyttien ja verihiutaleiden adheesiota CEC:ihin. Yhdessä nämä havainnot viittaavat siihen, että lisääntyneet leukosyytti-CEC-vuorovaikutukset, jotka liittyvät perifeeriseen tulehdukseen, voivat merkittävästi myötävaikuttaa muuttuneeseen aivoverisuonien dynamiikkaan ja mahdolliseen neurovaskulaariseen irtoamiseen perifeerisen tulehdussairauden taustalla, mikä ilmenee aivojen muuttuneena hapetuksena.

Krooniseen perifeeriseen tulehdukseen liittyvän hermotulehduksen yhteydessä aivokuoren perfuusion ja hapetuksen muutokset voivat vaikuttaa ainakin osittain IBD:hen liittyviin käyttäytymisoireisiin ja sairauteen liittyviin terveyteen liittyvän elämänlaadun (QoL) heikkenemiseen.

IBD-klinikka testaa rutiininomaisesti uusia IBD-hoitoja. He ovat sopineet integroivansa NIRS:n pilottiprotokollaan sen määrittämiseksi, onko riittävästi todisteita oikeuttaakseen pidemmän NIRS-tutkimuksen IBD:n neurologisen osallisuuden biomarkkerina.

Tutkijat ehdottavat seuraavaa koesarjaa käyttäen NIRS:ää määrittääkseen (A), onko IBD-potilailla alentunut aivokuoren happisaturaatio ja muuttunut mikrovaskulaarinen aivoveren perfuusio; (B) korreloivatko NIRS-happisaturaation ja -perfuusion löydökset kliinisen sairauden aktiivisuusmarkkerien, sairausspesifisen suoliston mikrobiomin allekirjoituksen ja/tai IBD-potilaiden oireiden ja elämänlaatupisteiden kanssa; (C) anti-TNF-hoidon (annostettu kliinisen indikaation mukaisesti, tavanomaisen käytännön mukaisesti) vaikutus NIRS-muutoksiin, ulosteen mikrobiomiin, systeemisen tulehduksen markkereihin ja oireiden vakavuusasteeseen.