サイクリン依存性キナーゼ (CDK) 4/6 阻害剤 Abemaciclib による神経線維腫症 I 型 (NF1) 関連の非定型神経線維腫

• 包含基準:
• -患者はNF1の臨床診断を受けている必要があります。つまり、患者は以下にリストされているNF1の診断基準の少なくとも2つを持っている必要があります（NIHコンセンサス会議）または確認された

CLIA 認定研究所からの NF1 変異:

-- 6 つ以上のカフェオレ斑 (思春期前の被験者では >= 0.5cm または >= 1.5cm

思春期以降の被験者）

• 腋窩または鼠蹊部のそばかす
• 神経線維腫または叢状神経線維腫
• 視神経膠腫
• 2つ以上のLisch結節
• 特徴的な骨病変（蝶形骨の異形成または長骨皮質の異形成または菲薄化）

• NF1の第一度近親者

  • -1つ以上のANF（生検が確認された）の存在（生検が確認された） 外科的除去が重大な臨床的罹患率を引き起こす可能性がある、または患者が外科的切除を受けることを望まない、または少なくとも1つの生検で証明されたANFを含む複数の明確な結節性病変（DNL）の存在

注: DNL の定義。 さらに、既知の生検サンプリングエラーと腫瘍の不均一性のために、研究の適格性のためにCDKN2A / Bの欠失を確認する必要はありません。

• 年齢 >= 12 歳 (最大年齢なし) で、関連する年齢関連の要件は次のとおりです。
• 年齢 >= 12 歳で、BSA >= 0.71 M^2 で、錠剤全体を飲み込むことができる
• 患者の意欲 >= 12 歳および
• -18歳以上の患者が、治療前および治療中のANFの経皮生検を受ける意思がある場合、最小限の罹患率で実行可能であると判断された場合

注: 最小限の罹患率で安全に生検できないすべての年齢の ANF 患者の場合、NIH 臨床センターで実施する生検要件は適格基準から免除されます。 この場合、NIH病理学による利用可能なアーカイブ組織のレビューは、適格性に必須であるANFの診断を確認するために必要になります。

• 測定可能な疾患: 患者は、1 次元で測定された少なくとも 3 センチメートル (cm) の病変として定義される測定可能な ANF を少なくとも 1 つ持っている必要があります。 患者を登録する前に、ターゲット ANF のボリューム MRI 分析の測定可能性と適合性を NCI POB に確認する必要があります。 ターゲット ANF は、臨床的に最も関連性の高い ANF として定義されます。これは、ボリューム MRI 分析に適している必要があります。

  -以前の治療法：

• NF1 および ANF の患者には標準的な有効な化学療法がないため、患者は ANF に向けられた事前の医学療法を受けていなくても、この試験で治療を受けることができます。
• 治験薬/生物学的療法（化学療法ではない）：以前に治験薬または生物学的療法を受けた患者は登録の資格があります。 -NF1関連腫瘍に対する医学療法を受けてから少なくとも30日または5半減期が経過している必要があります。 NF1関連の腫瘍症状に対して以前に薬物療法を受けた患者は、この研究に参加する前に、登録前に残存脱毛症またはグレード2の末梢神経障害を除いて、すべての以前の治療の急性毒性効果からグレード1 CTCAEv5まで回復している必要があります。
• 化学療法剤：化学療法を受けた患者は回復している必要があります（CTCAE Grade
• 補助放射線療法を受けた患者は、放射線療法を完了し、放射線療法の急性影響から完全に回復している必要があります。 以前に放射線療法を受けたことがある患者は、登録の資格があります。 最後の放射線療法および治療開始から少なくとも6週間が経過している必要があります。 唯一のターゲット ANF は、以前に放射線を受けたことがあるはずがありません。
• 主要な手術から少なくとも 28 日が経過し、良好な創傷治癒の証拠が必要です。 低侵襲の生検と中心線配置は、主要な手術とは見なされません。

• -アベマシクリブまたは別の特定のCDK4 / 6阻害剤による以前の治療を受けた患者は、登録の資格がありません

  • 適切なパフォーマンス スケール (Lansky/Karnofsky >=70%)。
  • 以下に定義する適切な臓器機能：
• 血液学的機能: 患者は絶対好中球数 >= 1500/ミリリットル、ヘモグロビン >= 9 g/dL (輸血に依存せず、外傷または手術に関連しない限り輸血を受けていないと定義)、および血小板が 100,000 以下/ミリリットル（輸血に依存せず、外傷や手術に関連しない限り、血小板輸血を受けていないことと定義）
• 肝機能: 患者は、ギルバート症候群の患者を除いて、ビリルビンが年齢の正常上限の 1.5 倍以内である必要があり、AST/ALT は
• -腎機能：患者はクレアチニンクリアランスまたは放射性同位体GFR> = 60ml / min / 1.73を持っている必要があります m^2 または年齢に基づく正常な血清クレアチニン。
• 年齢 (年) は 12 歳以上であり、
• 年齢 (歳) が 15 歳以上の場合、最大血清クレアチニン (mg/dL) = 1.5

• 心機能：正常な駆出率（ECHOまたは心臓MRI）>= 53％（または施設の正常値。範囲が指定されている場合は、範囲の上限値が使用されます）; QTCまたはQTcF

  • -アベマシクリブ投与中にグレープフルーツまたはグレープフルーツジュースを避ける意思がある
  • インフォームド コンセント: 被験者または法定代理人 (LAR) の理解能力、および書面によるインフォームド コンセント文書に署名する意思。 すべての患者またはその法定後見人 (患者が 18 歳未満の場合) は、治験実施計画書に関連する研究を実施する前に、研究の性質とこの研究のリスクを理解していることを示すために、IRB が承認したインフォームド コンセントの文書に署名する必要があります。 必要に応じて、小児科のテーマがすべてのディスカッションに含まれます。
  • 動物研究に基づくと、アベマシクリブの影響は胎児に害を及ぼす可能性があります。 これらの理由から、出産の可能性のある女性と男性は、治療中およびアベマシクリブの最終投与後少なくとも 3 か月間、非常に効果的な避妊法を使用することに同意する必要があります。 女性またはパートナーがこの研究に参加している間に妊娠した場合、または妊娠していると思われる場合は、直ちに主治医に知らせてください。 このプロトコルで治療または登録された男性は、研究前、研究参加期間中、およびアベマシクリブ投与の完了後4か月間、適切な避妊を使用することに同意する必要があります。
• -出産の可能性のある女性被験者（WOCBP）は、アベマシクリブの初回投与から7日以内に血清妊娠検査で陰性でなければなりません。
• 女性は、初経後であり、閉経後の状態に達しておらず（閉経以外の原因が特定されていない無月経が 12 か月以上続いている）、外科的不妊手術（卵巣の除去および/または子宮）。
• 避妊方法には、子宮内避妊器具（IUD）またはバリア法が含まれる場合があり、二重バリア保護として殺精子剤を追加する必要があります。禁酒も認められています。
• アベマシクリブへの母親の曝露中に発生した妊娠の症例は報告されるべきです。 患者または配偶者/パートナーがアベマシクリブの開始後に妊娠していると判断された場合、彼女は直ちに治療を中止しなければなりません. 規制当局への報告と医薬品の安全性評価のために、胎児の転帰と母乳育児に関するデータを収集する必要があります。

除外基準:

• 妊娠中の女性、または研究中に妊娠する予定の女性は、アベマシクリブの催奇形作用のため、この研究から除外されます。 これらの薬剤による母親の治療に続いて授乳中の乳児に有害事象が発生する可能性は不明ですが、潜在的なリスクがあるため、母親が試験で治療を受けている場合は授乳を中止する必要があります。
• 化学療法や手術による治療が必要な、視神経経路神経膠腫や悪性末梢神経鞘腫瘍などの NF1 関連の腫瘍がない可能性があります。
• -この研究への参加を妨げる深刻な既存の病状（たとえば、間質性肺疾患、酸素療法を必要とする安静時の重度の呼吸困難、適切な吸収を妨げる胃または小腸を含む大規模な外科的切除の歴史、または既存のクローン病s 疾患または潰瘍性大腸炎、またはベースラインのグレード 2 以上の下痢をもたらす既存の慢性疾患)。
• -症候性うっ血性心不全、不安定狭心症、心不整脈、活動性出血素因または腎移植、または研究要件の遵守を制限する精神疾患/社会的状況を含むがこれらに限定されない、制御されていない併発疾患。
• 以下の状態のいずれかの個人歴：心血管病因の失神、病理学的起源の心室性不整脈（心室頻脈および心室細動を含むがこれらに限定されない）、または突然の心停止。
• -活動性の細菌感染症（研究治療の開始時に静脈内[IV]抗生物質が必要）、真菌感染症、または検出可能なウイルス感染症（既知のヒト免疫不全ウイルス陽性または既知の活動性B型またはC型肝炎など）[たとえば、B型肝炎表面抗原陽性]。 十分な CD4 数があり、抗ウイルス療法を必要としない HIV 患者が対象となります。 注: 入学にはスクリーニングは必要ありません。
• 間質性肺疾患の患者
• 強力な CYP3A 阻害剤または誘導剤による治療が必要
• 錠剤はつぶしたり壊したりできないため、錠剤を飲み込めない。
• -MRIプロトコルに従うMRI検査のMRIおよび/または禁忌を受けることができない（研究手順マニュアルを参照）。 -MRIでのターゲットANFの体積分析を妨げる人工装具または整形外科または歯科用装具。
• -治験責任医師の意見では、薬物投与を制限する難治性の吐き気と嘔吐
• -アベマシクリブまたはアベマシクリブの賦形剤に対する既知の重度の過敏症、またはアベマシクリブと同様の化学的または生物学的組成の化合物に起因するアレルギー反応の病歴
• -患者が研究に参加すべきではないという研究者による臨床的判断