Sykliinistä riippuvainen kinaasi (CDK) 4/6 estäjä Abemasiklib tyypin I neurofibromatoosiin (NF1) liittyviin epätyypillisiin neurofibroomoihin

• SISÄLLYTTÄMISKRITEERIT:
• Potilailla on oltava kliininen NF1-diagnoosi, eli potilailla on oltava vähintään kaksi alla luetelluista NF1:n diagnostisista kriteereistä (NIH Consensus Conference) tai vahvistettu

NF1-mutaatio CLIA-sertifioidusta laboratoriosta:

-- Kuusi tai useampi cafe-au-lait makulia (>= 0,5 cm esimurrosiässä tai >= 1,5 cm

post murrosikäisillä)

• Pisamia kainalossa tai nivusissa
• Neurofibrooma tai pleksiforminen neurofibrooma
• Optinen gliooma
• Kaksi tai useampi Lisch-kyhmyt
• Erityinen luuvaurio (sfenoidiluun dysplasia tai dysplasia tai pitkän luun aivokuoren oheneminen)

• Ensimmäisen asteen sukulainen, jolla on NF1

  • >= 1 ANF (biopsia vahvistettu), jolle kirurginen poisto voi aiheuttaa merkittävää kliinistä sairastuvuutta TAI jos potilas ei halua tehdä kirurgista resektiota TAI useamman kuin yhden erillisen nodulaarisen leesion (DNL) läsnäolo, mukaan lukien vähintään yksi biopsialla todistettu ANF

HUOM: DNL:n määritelmä. Lisäksi ei vaadita vahvistettua CDKN2A/B-deleetiota tutkimuskelpoisuuden vuoksi tunnetun biopsian näytteenottovirheen ja kasvaimen heterogeenisyyden vuoksi.

• Ikä >= 12 vuotta vanha (ei enimmäisikää) ja siihen liittyvät ikään liittyvät vaatimukset seuraavasti:
• Ikä >= 12 vuotta, BSA >= 0,71 M^2 ja pystyy nielemään kokonaisia ​​tabletteja
• Potilaiden halukkuus >= 12 vuotta vanha ja
• Yli 18-vuotiaiden potilaiden halukkuus perkutaaniseen ANF-biopsiaan ennen hoitoa ja hoidon aikana, jos se katsotaan mahdolliseksi minimaalisella sairastumisriskillä

HUOMAUTUS: Kaiken ikäisille potilaille, joilla on ANF, joilta ei voida ottaa biopsiaa turvallisesti minimaalisella sairastumisriskillä, NIH Clinical Centerissä suoritettava biopsia jätetään kelpoisuusehtojen ulkopuolelle. Tässä tapauksessa NIH Pathologyn on tarkasteltava käytettävissä olevaa arkistokudosta ANF-diagnoosin vahvistamiseksi, mikä on pakollista kelpoisuuden kannalta.

• Mitattavissa oleva sairaus: Potilailla on oltava vähintään yksi mitattava ANF, joka määritellään vähintään 3 senttimetrin (cm) leesioksi mitattuna yhdessä ulottuvuudessa. Mitattavuus ja soveltuvuus kohteena olevan ANF:n volumetriseen MRI-analyysiin on vahvistettava NCI POB:lla ennen potilaan rekisteröintiä. Kohde-ANF määritellään kliinisesti merkittävimmäksi ANF:ksi, jonka on oltava soveltuva volyymiin MRI-analyysiin.

  - Aiemmat hoidot:

• Koska NF1- ja ANF-potilaille ei ole olemassa tavanomaista tehokasta kemoterapiaa, potilaita voidaan hoitaa tässä tutkimuksessa ilman, että he ovat saaneet aiempaa lääketieteellistä hoitoa, joka on suunnattu ANF:ään.
• Tutkittavat aineet/biologiset hoidot (ei kemoterapia): Potilaat, jotka ovat saaneet aiemmin tutkittavia aineita tai biologisia hoitoja, ovat oikeutettuja mukaan. Vähintään 30 päivää tai 5 puoliintumisaikaa on oltava kulunut NF1:een liittyvään kasvaimeen kohdistetun lääketieteellisen hoidon saamisesta. Potilaiden, jotka ovat saaneet aiempaa lääketieteellistä hoitoa NF1:een liittyvään kasvaimen ilmenemismuotoon, on ennen tähän tutkimukseen osallistumista toipunut kaiken aikaisemman hoidon akuuteista toksisista vaikutuksista asteen 1 CTCAEv5:een, lukuun ottamatta jäännöskaljuutta tai asteen 2 perifeeristä neuropatiaa.
• Kemoterapia-aineet: Kemoterapiaa saaneiden potilaiden on oltava parantuneet (CTCAE-aste
• Potilaiden, jotka ovat saaneet adjuvanttisädehoitoa, on oltava päättyneet ja täysin toipuneet sädehoidon akuuteista vaikutuksista. Potilaat, jotka ovat saaneet aiemmin sädehoitoa, ovat oikeutettuja mukaan. Viimeisestä sädehoidosta ja hoidon aloittamisesta on oltava kulunut vähintään 6 viikkoa. Ainoa kohde-ANF ei ole voinut saada säteilyä aiemmin.
• Vähintään 28 päivää on kulunut kaikista suurista leikkauksista, ja todisteet haavan hyvästä paranemisesta. Vähäinvasiivisia biopsioita ja keskilinjan sijoituksia ei pidetä suurina leikkauksina.

• Potilaat, jotka ovat saaneet aiemmin hoitoa abemasiklibillä tai muulla spesifisellä CDK4/6-estäjillä, eivät ole oikeutettuja mukaan

  • Riittävä suoritusasteikko (Lansky/Karnofsky >=70%).
  • Riittävä elimen toiminta, kuten alla on määritelty:
• Hematologinen toiminta: Potilaiden absoluuttisen neutrofiilimäärän on oltava >= 1500/ml, hemoglobiinin >= 9 g/dl (verensiirrosta riippumaton, määritelty siten, että he eivät saa verensiirtoa, ellei se liity traumaan tai leikkauksiin) ja verihiutaleiden on oltava enintään 100 000/ millilitraa (transfuusiosta riippumaton, määritellään siten, että se ei saa verihiutaleiden siirtoa, ellei se liity traumaan tai leikkauksiin)
• Maksan toiminta: Potilaiden bilirubiinin on oltava 1,5 kertaa normaalin ylärajan sisällä, lukuun ottamatta Gilbertin oireyhtymää sairastavia potilaita, ja ASAT/ALAT-arvon sisällä
• Munuaisten toiminta: Potilaiden kreatiniinipuhdistuman tai radioisotoopin GFR:n on oltava >=60 ml/min/1,73 m^2 tai normaali seerumin kreatiniini iän perusteella, kuvattu alla.
• Ikä (vuotta) on >12 ja
• Ikä (vuotta) on >15, jolloin seerumin kreatiniinin enimmäisarvo (mg/dl) = 1,5

• Sydämen toiminta: Normaali ejektiofraktio (ECHO tai sydämen MRI) >= 53 % (tai laitoksen normaali; jos vaihteluväli annetaan, käytetään alueen ylempää arvoa); QTC tai QTcF

  • Halukkuus välttää greippiä tai greippimehua abemaciclib-antamisen aikana
  • Tietoinen suostumus: Kohteen tai laillisesti valtuutetun edustajan (LAR) kyky ymmärtää ja halukkuus allekirjoittaa kirjallinen tietoinen suostumusasiakirja. Kaikkien potilaiden tai heidän laillisten huoltajiensa (jos potilas on < 18-vuotias) on allekirjoitettava IRB-hyväksytty tietoisen suostumuksen asiakirja osoittaakseen ymmärtävänsä tutkimuksen luonteesta ja riskeistä ennen protokollaan liittyvien tutkimusten suorittamista. Tarvittaessa kaikkiin keskusteluihin sisällytetään lastenlääketieteen aiheita.
  • Eläinkokeiden perusteella abemasiklibin vaikutukset voivat aiheuttaa sikiövaurioita. Näistä syistä hedelmällisessä iässä olevien naisten ja miesten on suostuttava käyttämään erittäin tehokasta ehkäisymenetelmää hoidon aikana ja vähintään 3 kuukauden ajan viimeisen abemasiklib-annoksen jälkeen. Jos nainen tulee raskaaksi tai epäilee olevansa raskaana, kun hän tai hänen kumppaninsa osallistuu tähän tutkimukseen, hänen on ilmoitettava siitä välittömästi hoitavalle lääkärille. Miesten, joita hoidetaan tai jotka osallistuvat tähän protokollaan, on myös suostuttava käyttämään asianmukaista ehkäisyä ennen tutkimusta, tutkimukseen osallistumisen ajan ja 4 kuukautta abemasiclib-antamisen jälkeen
• Hedelmällisessä iässä olevilla naisilla (WOCBP) on oltava negatiivinen seerumin raskaustesti 7 päivän kuluessa ensimmäisestä abemasiklib-annoksesta.
• Naisen katsotaan olevan hedelmällisessä iässä, jos hän on kuukautisten jälkeinen, hän ei ole saavuttanut postmenopausaalista tilaa (>= 12 yhtäjaksoista kuukautisia kuukautisia ilman muuta tunnistettua syytä kuin vaihdevuodet) eikä hänelle ole tehty kirurgista sterilointia (munasarjojen ja/tai kohtu).
• Ehkäisymenetelmät voivat sisältää kohdunsisäisiä välineitä (IUD) tai estemenetelmää, spermisidistä ainetta tulee lisätä kaksoissuojana; pidättyminen on myös hyväksyttävää.
• Raskaustapaukset, jotka ilmenevät äidin abemasiklibille altistumisen aikana, on raportoitava. Jos potilaan tai puolison/kumppanin todetaan olevan raskaana abemasiklib-hoidon aloittamisen jälkeen, hänen on lopetettava hoito välittömästi. Sikiön tuloksista ja imetyksestä on kerättävä tietoja viranomaisraportointia ja lääketurvallisuusarviointia varten.

POISTAMISKRITEERIT:

• Raskaana olevat naiset tai naiset, jotka aikovat tulla raskaaksi tutkimuksen aikana, suljetaan pois tästä tutkimuksesta abemasiklibin teratogeenisten vaikutusten vuoksi. Koska imeväisillä on tuntematon mutta mahdollinen haittatapahtumien riski, joka on seurausta äidin hoidosta näillä aineilla, imetys on lopetettava, jos äitiä hoidetaan tutkimuksen aikana.
• Ei saa olla NF1:een liittyvää kasvainta, kuten optisen polun gliooma tai pahanlaatuinen ääreishermon tuppikasvain, joka vaatii hoitoa kemoterapialla tai leikkauksella.
• Vakavat olemassa olevat sairaudet, jotka estävät osallistumisen tähän tutkimukseen (esimerkiksi interstitiaalinen keuhkosairaus, vaikea hengenahdistus levossa, joka vaatii happihoitoa, aiemmin tehty laaja mahalaukun tai ohutsuolen kirurginen resektio, joka estäisi riittävän imeytymisen, tai aiempi Crohn-tauti s-sairaus tai haavainen paksusuolitulehdus tai olemassa oleva krooninen sairaus, joka johtaa lähtötilanteessa 2. asteen tai korkeampaan ripuliin).
• Hallitsematon väliaikainen sairaus, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, oireinen sydämen vajaatoiminta, epästabiili angina pectoris, sydämen rytmihäiriö, aktiivinen verenvuotodiateesi tai munuaisensiirto tai psykiatriset sairaudet/sosiaaliset tilanteet, jotka rajoittaisivat tutkimusvaatimusten noudattamista.
• Henkilöhistoriassa jokin seuraavista tiloista: sydän- ja verisuoniperäinen pyörtyminen, patologista alkuperää oleva kammiorytmi (mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, kammiotakykardia ja kammiovärinä) tai äkillinen sydämenpysähdys.
• Aktiivinen bakteeri-infektio (vaatii suonensisäisiä [IV]-antibiootteja tutkimushoidon aloittamisen yhteydessä), sieni-infektio tai havaittavissa oleva virusinfektio (kuten tunnettu ihmisen immuunikatoviruspositiivisuus tai tunnettu aktiivinen hepatiitti B tai C [esimerkiksi hepatiitti B -pinta-antigeenipositiivinen ]. HIV-potilaat, joilla on riittävä CD4-arvo ja jotka eivät tarvitse viruslääkitystä, ovat tukikelpoisia. HUOMAA: Ilmoittautuminen ei edellytä seulontaa.
• Potilaat, joilla on interstitiaalinen keuhkosairaus
• Vaatii hoitoa vahvoilla CYP3A:n estäjillä tai indusoreilla
• Kyvyttömyys niellä tabletteja, koska tabletteja ei voi murskata tai rikkoa.
• Kyvyttömyys suorittaa magneettikuvausta ja/tai vasta-aihe MRI-tutkimuksiin MRI-protokollan mukaisesti (katso Tutkimusmenettelykäsikirja). Proteesi tai ortopediset tai hammastuet, jotka häiritsevät kohde-ANF:n volumetristä analyysiä magneettikuvauksessa.
• Tulenkestävä pahoinvointi ja oksentelu, joka rajoittaisi lääkkeen antamista johtavan tutkijan mielestä
• Tunnettu vakava yliherkkyys abemasiklibille tai jollekin abemasiklibin apuaineelle tai aiempi allerginen reaktio, joka johtuu yhdisteistä, joilla on samanlainen kemiallinen tai biologinen koostumus kuin abemasiklibille
• Tutkijan kliininen arvio, jonka mukaan potilaan ei pitäisi osallistua tutkimukseen