Cycline-afhankelijke kinase (CDK)4/6-remmer Abemaciclib voor neurofibromatose type I (NF1)-gerelateerde atypische neurofibromen

• INSLUITINGSCRITERIA:
• Patiënten moeten een klinische diagnose van NF1 hebben, d.w.z. patiënten moeten ten minste twee van de onderstaande diagnostische criteria voor NF1 hebben (NIH Consensusconferentie) of een bevestigde

NF1-mutatie van een CLIA-gecertificeerd laboratorium:

-- Zes of meer cafe-au-lait macules (>= 0,5 cm bij prepuberale proefpersonen of >= 1,5 cm

bij postpuberale proefpersonen)

• Sproeten in oksel of lies
• Een neurofibroom of plexiform neurofibroom
• Optisch glioom
• Twee of meer Lisch knobbeltjes
• Een kenmerkende benige laesie (dysplasie van het wiggenbeen of dysplasie of dunner worden van de lange botcortex)

• Een eerstegraads familielid met NF1

  • Aanwezigheid van >= 1 ANF (biopsie bevestigd) bij wie chirurgische verwijdering significante klinische morbiditeit zou kunnen veroorzaken OF waarvoor de patiënt niet bereid is chirurgische resectie te ondergaan OF de aanwezigheid van meer dan één duidelijke nodulaire laesie (DNL) waaronder ten minste 1 door biopsie bewezen ANF

OPMERKINGEN: Definitie van DNL. Bovendien is er geen vereiste voor bevestigde CDKN2A/B-deletie om in aanmerking te komen voor onderzoek vanwege bekende biopsiebemonsteringsfouten en tumorheterogeniteit.

• Leeftijd >= 12 jaar (geen maximum leeftijd) met bijbehorende leeftijdseisen als volgt:
• Leeftijd >= 12 jaar oud met BSA >= 0,71 M^2 en in staat hele tabletten door te slikken
• Bereidheid van patiënten >= 12 jaar en
• Bereidheid van patiënten >=18 jaar om voor de behandeling en tijdens de behandeling een percutane biopsie van ANF te ondergaan, indien haalbaar geacht met minimale morbiditeit

OPMERKING: Voor patiënten van alle leeftijden met ANF die niet veilig kunnen worden gebiopteerd met minimale morbiditeit, wordt de biopsievereiste die moet worden uitgevoerd in het NIH Clinical Center vrijgesteld van geschiktheidscriteria. In dit geval zal beoordeling van beschikbaar archiefweefsel door NIH Pathology nodig zijn om de diagnose van ANF te bevestigen, wat verplicht is om in aanmerking te komen.

• Meetbare ziekte: patiënten moeten ten minste één meetbare ANF hebben, gedefinieerd als een laesie van ten minste 3 centimeter (cm), gemeten in één dimensie. Meetbaarheid en geschiktheid voor volumetrische MRI-analyse van de beoogde ANF moet worden bevestigd met de NCI POB voordat een patiënt wordt ingeschreven. De beoogde ANF wordt gedefinieerd als de klinisch meest relevante ANF, die geschikt moet zijn voor volumetrische MRI-analyse.

  - Eerdere therapieën:

• Aangezien er geen standaard effectieve chemotherapie is voor patiënten met NF1 en ANF, kunnen patiënten in deze studie worden behandeld zonder voorafgaande medische therapie gericht op hun ANF.
• Onderzoeksmiddelen/biologische therapieën (geen chemotherapie): Patiënten die eerder onderzoeksgeneesmiddelen of biologische therapieën hebben gekregen, komen in aanmerking voor inschrijving. Er moeten ten minste 30 dagen of 5 halfwaardetijden zijn verstreken sinds het ontvangen van medische therapie gericht op een NF1-gerelateerde tumor. Patiënten die eerder medische therapie kregen voor een NF1-gerelateerde tumormanifestatie, moeten hersteld zijn van de acute toxische effecten van alle eerdere therapieën tot graad 1 CTCAEv5, met uitzondering van residuele alopecia of graad 2 perifere neuropathie voordat ze aan dit onderzoek deelnamen.
• Chemotherapie: patiënten die chemotherapie hebben gekregen, moeten hersteld zijn (CTCAE-graad
• Patiënten die adjuvante radiotherapie kregen, moeten volledig hersteld zijn van de acute effecten van radiotherapie. Patiënten die eerder radiotherapie hebben ondergaan, komen in aanmerking voor inschrijving. Er moeten minimaal 6 weken zijn verstreken sinds de laatste bestraling en start van de behandeling. Het enige doel-ANF kan niet eerder straling hebben ontvangen.
• Er moeten ten minste 28 dagen zijn verstreken sinds grote operaties, met bewijs van goede wondgenezing. Minimaal invasieve biopsieën en plaatsingen in de centrale lijn worden niet als grote operaties beschouwd.

• Patiënten die eerder zijn behandeld met abemaciclib of een andere specifieke CDK4/6-remmer komen niet in aanmerking voor inschrijving

  • Voldoende prestatieschaal (Lansky/Karnofsky >=70%).
  • Adequate orgaanfunctie zoals hieronder gedefinieerd:
• Hematologische functie: patiënten moeten een absoluut aantal neutrofielen hebben >= 1500/mililiter, hemoglobine >= 9 g/dl (transfusie-onafhankelijk, gedefinieerd als geen bloedtransfusie ontvangen tenzij gerelateerd aan trauma of operaties), en bloedplaatjes van minder dan of gelijk aan 100.000/mililiter. milliliter (transfusie-onafhankelijk, gedefinieerd als het niet ontvangen van bloedplaatjestransfusies tenzij gerelateerd aan trauma of operaties)
• Leverfunctie: Patiënten moeten een bilirubine hebben van minder dan 1,5 x de bovengrens van normaal voor de leeftijd, met uitzondering van patiënten met het syndroom van Gilbert, en ASAT/ALAT binnen
• Nierfunctie: Patiënten moeten een creatinineklaring of radio-isotoop GFR >=60ml/min/1,73 hebben m ^ 2 of een normaal serumcreatinine op basis van leeftijd, zoals hieronder beschreven.
• Leeftijd (jaar) is >12 en
• Leeftijd (jaren) is >15, dan is maximale serumcreatinine (mg/dL) = 1,5

• Hartfunctie: Normale ejectiefractie (ECHO of cardiale MRI) >= 53% (of de institutionele norm; als een bereik wordt gegeven, wordt de bovenste waarde van het bereik gebruikt); QTC of QTcF

  • Bereidheid om grapefruit of grapefruitsap te vermijden tijdens de toediening van abemaciclib
  • Geïnformeerde toestemming: het vermogen van de proefpersoon of wettelijk geautoriseerde vertegenwoordiger (LAR) om een ​​schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument te begrijpen en de bereidheid om dit te ondertekenen. Alle patiënten of hun wettelijke voogden (als de patiënt < 18 jaar oud is) moeten een IRB-goedgekeurd document van geïnformeerde toestemming ondertekenen om aan te tonen dat zij het onderzoekskarakter en de risico's van dit onderzoek begrijpen voordat protocolgerelateerde onderzoeken worden uitgevoerd. Waar nodig zullen pediatrische onderwerpen bij alle besprekingen worden betrokken.
  • Op basis van dierstudies kunnen de effecten van abemaciclib schade aan de foetus veroorzaken. Om deze redenen moeten vrouwen in de vruchtbare leeftijd en mannen ermee instemmen een zeer effectieve anticonceptiemethode te gebruiken tijdens de behandeling en gedurende ten minste 3 maanden na de laatste dosis abemaciclib. Als een vrouw zwanger wordt of vermoedt dat ze zwanger is terwijl zij of haar partner aan dit onderzoek deelneemt, dient zij haar behandelend arts hiervan onmiddellijk op de hoogte te stellen. Mannen die volgens dit protocol worden behandeld of ingeschreven, moeten ook instemmen met het gebruik van adequate anticonceptie voorafgaand aan het onderzoek, voor de duur van deelname aan het onderzoek en 4 maanden na voltooiing van de toediening van abemaciclib.
• Vrouwelijke proefpersonen die zwanger kunnen worden (WOCBP) moeten binnen 7 dagen na de eerste dosis abemaciclib een negatieve serumzwangerschapstest hebben.
• Een vrouw wordt geacht zwanger te kunnen worden als zij postmenarchaal is, geen postmenopauzale toestand heeft bereikt (>= 12 ononderbroken maanden amenorroe zonder andere oorzaak dan de menopauze) en geen chirurgische sterilisatie heeft ondergaan (verwijdering van eierstokken en/of baarmoeder).
• Contraceptieve methoden kunnen intra-uteriene apparaten (IUD) of een barrièremethode zijn, een zaaddodend middel moet worden toegevoegd als dubbele barrièrebescherming; onthouding is ook acceptabel.
• Zwangerschapsgevallen die optreden tijdens blootstelling van de moeder aan abemaciclib moeten worden gemeld. Als wordt vastgesteld dat een patiënte of echtgeno(o)t(e)/partner zwanger is na het starten met abemaciclib, moet zij de behandeling onmiddellijk staken. Gegevens over foetale uitkomsten en borstvoeding moeten worden verzameld voor wettelijke rapportage en evaluatie van de veiligheid van geneesmiddelen.

UITSLUITINGSCRITERIA:

• Zwangere vrouwen, of vrouwen die tijdens het onderzoek zwanger willen worden, zijn uitgesloten van dit onderzoek vanwege de teratogene effecten van abemaciclib. Omdat er een onbekend maar potentieel risico is op bijwerkingen bij zuigelingen die secundair zijn aan de behandeling van de moeder met deze middelen, moet de borstvoeding worden gestaakt als de moeder tijdens het onderzoek wordt behandeld.
• Heeft mogelijk geen NF1-gerelateerde tumor, zoals glioom van de optische weg of kwaadaardige tumor van de perifere zenuwschede, waarvoor behandeling met chemotherapie of een operatie nodig is.
• Ernstige reeds bestaande medische aandoening(en) die deelname aan dit onderzoek zouden verhinderen (bijvoorbeeld interstitiële longziekte, ernstige kortademigheid in rust die zuurstoftherapie vereist, voorgeschiedenis van grote chirurgische resectie waarbij de maag of dunne darm betrokken is die adequate absorptie zou verhinderen, of reeds bestaande Crohn ziekte of colitis ulcerosa of een reeds bestaande chronische aandoening die leidt tot baseline Graad 2 of hoger diarree).
• Ongecontroleerde bijkomende ziekte, waaronder, maar niet beperkt tot, symptomatisch congestief hartfalen, onstabiele angina pectoris, hartritmestoornissen, actieve bloedingsdiathesen of niertransplantatie, of psychiatrische ziekte/sociale situaties die de naleving van de studievereisten zouden beperken.
• Persoonlijke geschiedenis van een van de volgende aandoeningen: syncope van cardiovasculaire etiologie, ventriculaire aritmie van pathologische oorsprong (inclusief, maar niet beperkt tot, ventriculaire tachycardie en ventrikelfibrillatie), of plotselinge hartstilstand.
• Actieve bacteriële infectie (waarvoor intraveneuze [IV] antibiotica nodig zijn op het moment dat de studiebehandeling wordt gestart), schimmelinfectie of detecteerbare virale infectie (zoals bekende positiviteit van het humaan immunodeficiëntievirus of met bekende actieve hepatitis B of C [bijvoorbeeld hepatitis B-oppervlakte-antigeenpositief). ]. Patiënten met HIV die voldoende CD4-tellingen hebben en die geen antivirale therapie nodig hebben, komen in aanmerking. OPMERKING: Screening is niet vereist voor inschrijving.
• Patiënten met interstitiële longziekte
• Vereist behandeling met sterke CYP3A-remmers of -inductoren
• Onvermogen om tabletten door te slikken, omdat tabletten niet fijngemaakt of gebroken kunnen worden.
• Onvermogen om MRI te ondergaan en/of contra-indicatie voor MRI-onderzoeken volgens het MRI-protocol (zie Handleiding Onderzoeksprocedure). Prothese of orthopedische of tandheelkundige beugels die de volumetrische analyse van doel-ANF op MRI zouden verstoren.
• Weerbarstige misselijkheid en braken die de toediening van geneesmiddelen naar de mening van de hoofdonderzoeker zouden beperken
• Bekende ernstige overgevoeligheid voor abemaciclib of een van de hulpstoffen van abemaciclib of voorgeschiedenis van allergische reacties toegeschreven aan verbindingen met een vergelijkbare chemische of biologische samenstelling als abemaciclib
• Klinisch oordeel van de onderzoeker dat de patiënt niet aan het onderzoek mag deelnemen